年产500万支冻干灭活疫苗生产车间工艺设计计划书.docx
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年产500万支冻干灭活疫苗生产车间工艺设计计划书
年产500万支冻干灭活疫苗生产车间工艺设计计划书
1工艺概述
1.1工艺特性
《药品生产质量管理规范》（GMP）明确指出，药品的质量不是通过检查或检验出来的，药品作为特殊性质的产品，其质量、安全性和疗效是通过设计并在生产过程中赋予的。
要获得优质的药品，必须控制药品生产的全过程，以确保成平符合预定质量标准。
冻干药品的无菌特性，要求对产品可能导致的各种污染进行严格而且有效的控制。
冻干粉针剂是将药物的灭菌水溶液无菌灌装后，进行冷冻干燥而制成的注射用粉末。
产品的形态决定了生产工艺条件，工艺设备的选择和主要公用工程设施设计方式。
同样，冻干疫苗产品的包装类型，包括西林瓶或预填装注射器等，其中任一种产品的最后包装形式对厂房、设备、设施的设计都有不同的特殊要求
一个优秀的药品生产工艺流程，总是围绕如何确保药品质量和较高的设计标准，同时又能够最大限度的节约制品成本。
通用的生产线实施流程如下图
生产线实施流程
设计的基本方法是，在设计中考虑原辅料、人员以及药品的无菌制造过程之间的有机联系。
在设计过程中，应对产品的品种、规模、药品的性质等加以完整考虑，不仅要考虑设备\设施的初始成本，还应该确定设备\设施的最经济寿命周期成本。
一个完整的冻干制药工程设计包括的内容很大，尤其是整个设计涉及到药品制造过程的各个支持系统，且专业性很强，如下图，主要介绍与工艺密切相关，直接影响产品质量的部分内容[2]：
1.2工艺布局及洁净区域划分说明
1.2.1工艺布局
厂房是药品生产的根本条件，在GMP认证检查中占据重要的位置。
WHO的GMP对厂房要求的原则是：
厂房选址、设计、施工、改造和保养适合生产操作。
其布局及设计必须以降低差错的危险性和能有效地清洁和保养为目标，为的是避免交又污染。
避免对产品质量有任何不良影响。
《药品生产质量管理规范（1998年修订）》（以下简称GMP）第九条明确指出：
“厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局”。
这就要求厂房工艺布局按生产过程和操作程序，做到物顺其流，人行其畅。
既物料按生产流程顺序，以最短的路线传递，避免往返交叉。
工作人员上岗路线尽量短，不穿岗，避免迂回曲折。
最大限度地减少差错和交叉污染。
工艺布局不当不仅会导致操作不便，人流物流混乱，造成差错、污染，也不利于设备的安装、清洗、维护、检修，而巨影响净化空调的气流组织，增加能源消耗和建设成本。
1.2.2洁净级别的设置
冻干粉针剂属于非最终灭菌的无菌制剂，GMP附录规定：
非最终灭菌无菌制剂的灌封、压塞和直接接触药品的包装材料最终清洗后的暴露环境应设置为100级或10000级背景下局部100级。
轧盖、直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求为100000级。
这里把灌封间设计为100级，洗瓶和洗胶塞间设计为100000级，配制、轧盖及其他辅助房间设计为10000级。
把轧盖间放在10000级洁净区内，主要是基于以下考虑：
①所用铝盖经过专用清洗、烘干、灭菌设备清洗灭菌后进入轧盖间，不会引入外来污染；②在净化通风设计中，保证轧盖间与洁净廊和灌封间之间维持相对负压，减少对洁净区的污染；③可以节省一套更衣系统，更利于合理利用车间有效面积
2工艺流程
冻干灭活疫苗的主要生产工序包括：
培养基配制分装及灭菌、接种培养、菌体收集、高压灭活、瓶胶塞清洗及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、配液、分装并加半塞、冻干、轧盖、贴签、包装等
工艺流程图如下[3]：
3物料衡算
（1）设计课题
年产500万支冻干灭活甲肝疫苗生产线
（2）冻干周期的估算
西林瓶容量为5ml，装液量为0.5ml，西林瓶底部直径为18mm，装液高度L=2mm。
物料初始含水率w0为75%，初始密度ρ0=1200Kg/m3，冻结后厚度L为2mm。
干燥腔内的冻结相的温度为-25℃，干燥室气体温度Tch=27℃，干燥层的热导率kd=0.0892w/（m.k），估算干燥至含水率we为4%所需时间t1。
干燥室气体与干燥层外表面的换热热阻，近似按3mm厚水蒸气层的导热热阻来估算，水蒸气层热导率0.0235w/（m.k），则干燥室气体与干燥层外表面的换热系数α为
物料的初始含水量w0=75%，干基含水率
升华干燥到时刻t，含水量w=0.04，干基含水率
，到某一时刻t，物料中剩余的水分占原有水分的比例Y=m/m0=0.0417/3.0=0.0139干燥层的密度ρd=ρo/（1+m0）=1200/（1+3）=300Kg/m3，-25℃时冰的升华热为2838.41KJ/Kg
由于此干燥时间是按照双侧加热、双侧扩散的情况进行计算的，而我们选用的冻干机是双侧加热、单侧扩散的，所以近似认为这里的一次干燥时间是t1等于双侧扩散的两倍即26h。
预冻时间估算为8h；二次干燥时间估算为14h，所以冻干周期近似为48h[2]。
冻干曲线图如下[4]
（3）设计条件年工作日：
250天
生产班制：
二班
包装形式：
5ml西林瓶，分装量0.5ml
（4）批产量计算因冻干周期为48h，加上辅助生产时间，批生产周期应为三天，即每三天生产一批产品[5]。
批产量=500*3/250=6万/批
（5）批物料的计算待分装液量=0.5*60000=30000ml/批
西林瓶数量=63000支/批（按损失5%计算）
胶塞数量=63000支/批（按损失5%计算）
铝盖数量=63000支/批（按损失5%计算）
（6）冻干机隔板面积的确定[6]（瓶装法）
A（面积，m2）=a（每瓶占用面积，m2）*N（总瓶数）
由于圆瓶之间互相错开排列整齐，因此实际占用面积可减小，大致上可乘上一个系数0.9。
即A=a*N*0.9。
然后在看一下真空冷凝器的捕水量是否符合要求。
本次生产工艺设计中使用直径为18mm、容量为5ml的西林瓶作为冻干药品的容器。
每批制品大约为60000瓶。
经计算，大约需要导热搁板面积为13.7m2。
导热搁板正反面都要相当平整，板温应均匀，一般板与板之间、板的每个点温度应控制在±1℃内，这样才能保证整批产品质量均一。
（7）发酵罐及搅拌功率的计算
每支甲肝疫苗分装25μg/0.5ml，约25μg，每批500万支疫苗，则需125g疫苗。
设计的发酵能力为50kg/m3，装填系数为0.60，则发酵罐总容积VTS=2.5L。
经过一个发酵周期的发酵，其产量便可满足一年使用，剩余的可以用冷冻保存的方法备用，不影响后续生产。
若取H/D为1.2，则有：
VTS=（π/4）D2H2+0.131D3=2.5L
推出D=0.141mH=0.169m
若NP（功率系数）取2,转数N取得120r/min，发酵液密度ρ取1100Kg/m3，则不通气功率:
P0=N3D5ρNP=23×0.1415×1100×2=0.98KW
设通气比为1:
0.8m3/min，那么Q=2L/min=2000ml/min，
则通气搅拌功率为：
Pg=2.25×10-3×（P02ND3/Q0.08）0.39
=2.25×10-3×[（0.982×120×1.413）/1.836]0.39=0.0167KW
在选择电机时考虑到能量损失，假设电机的效率为50%，则电机功率P>16.7W×2=33.4W,我们选择40W的电机。
4工艺设备
4.1工艺设备流程图
4.2工艺设备选型与布置[2]
超声波洗瓶机配液罐配料罐结构：
立式，上椭圆封头。
下凹底封头CDDA-20胶塞清洗机铝盖清洗、烘干设备
生产能力
干燥度
蒸汽灭菌温度（℃）
标准灭菌值
注射用水压力（MPa）
洁净蒸汽压力（MPa）
纯化水压力（MPa）
外型尺寸（mm）
6.5万只
≤0.1％
122±1
F0值＝15
≥0.250.9×103
Kg/次
≥0.2560×103
Kg/次
≥0.251.1×103
Kg/次
3200×1490×2000
洗瓶机
理瓶机
隧道烘箱
铝盖清洗、烘干机
灌装机
胶塞清洗机
冻干机
轧盖机
贴签机
包装机
GMP第四章对设备的设计、选型、安装作出了原则性规定，为了保证药品质量，更好地执行GMP，在设备选型方面应注意以下几点：
（1）所选设备要符合药品生产和工艺要求。
结构简单、表面光洁，便于操作和维护保养。
（2）与药品直接接触的设备内表面应选用不与药品反应、不释出微粒、不吸附物料的材质。
内表面应光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和灭菌。
生产无菌药品的设备、容器具等宜采用优质低碳不锈钢，材质选择应严格控制。
（3）设备的传动部件要密封良好，尽可能与工作室隔离，防止润滑油、冷却剂等泄漏，造成原料、半成品、成品和包装材料的污染。
（4）优先选择配有在线清洗（GIP）、在线灭菌（SIP）系统的设备。
一般清洗灭菌的设备应易拆装。
（5）注射剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内，还应按GMP的要求局部采用100级层流洁净空气保护装置。
无菌洁净室内的设备应满足消毒或灭菌的要求。
（6）应能满足验证的要求，合理设置有关参数测试点。
（7）设备上的仪表、计量装置应计数准确，调节控制稳定可靠。
需要重点控制计数部位出现不合格或性能故障时，应有调整或显示功能。
（8）设备上的药液、注射用水及净化压缩空气管道应避免死角、盲管，内表面应抛光，易清洗和灭菌，管路的连接采用快卸式连接，终端设过滤器。
（9）设备布置时应做到便于操作管理，利于安全，不碍清洗和检修。
设备与墙壁之间的距离，设备与设备之间的距离，尤其是机械运行设备应符合安全距离。
室内顶棚高度也应满足操作和检修要求。
同时应考虑设备运入或搬出车间的方法及所经通道。
另外，无菌设备的清洗，尤其是直接接触的部件必须灭菌，除采用一般方法外，最好配置就地清洗（GIP）,就地灭菌（SIP）的洁净灭菌系统等。
同时设备设计还应满足GMP对制剂设备在安装、维修、保养、管理和验证等方面的一系列要求。
4.3制剂设备设计应实现机械化、自动化、程序化和智能化
由于制剂工业GMP达标是个复杂的系统工程，因此我国制剂设备的设计与制造应该沿着标准化、通用化、系列化和机电一体化方向发展，以实现生产过程的连续密闭、自动检测。
4.4设备选型概述
无菌冻干粉针剂的关键生产设备为液体罐装机和冻干机，除此之外，还有其他辅助设备，如胶塞洗瓶机、灭菌柜、轧盖机、贴标签机等。
国外的一些大型公司都可提供成套生产线。
目前国内已仿制开发了符合国情的成套生产线及单元设备，已能为制药厂提供符合GMP规范的冻干装备。
4.4.1发酵罐
2MSF系列高溶氧机械搅拌发酵罐特别适用于对溶氧要求高的高密度、高生物量、对剪切不敏感的培养体系.其中2MSF-L工业罐系列，规格有1~200m3，其特点是下部安装自吸式气液混合强化器，能将自动吸入或外供的空气均匀地与发酵液混合该发酵罐同时在上部安装机械搅拌桨，桨型与桨数根据发酵对混合传质要求而定具备强大的供氧与混合传质能力，特别适用于一些极端微生物和高密度培养。
其参数如下：
型号
罐体
灭菌方式
温度控制
转速控制
2MSF-L
1~100
外源蒸汽实罐原位消毒
T~50℃，控制精度：
±0.5℃
50~600rpm控制精度：
±5rpm
混合强化器转速控制
自动消泡
PH控制
DO控制
罐体材质
1450rpm
灵敏度100~100000Ω
2~12pH，控制精度：
±0.05pH
5%~100%，控制精度：
±1%
不锈钢304或316L
4.4.2配液罐
每瓶装液量0.5ml，单批配制量60000×0.5ml=30L.由于市售的固定型号的配液罐最小容积为50L，较投料量器容积过大，可以联系厂家定做容积约为35L的配液罐两台。
一台浓配用，一台稀配用。
选用JBJ型的。
配料罐结构：
立式，上椭圆封头。
下凹底封头（优点：
外形美观。
耐压、底部排放干净、无残留）带夹套、保温层，推进式搅拌的密封容器。
工作压力：
罐内0.2MPa;夹套内0.3MPa
材质：
凡接触药液部位均选用优质材料SUS316L型钢材，夹套及保温筒体选用进口优质材料SUS304型钢，可调支脚也采用SUS304型钢。
（设备内表面抛光Ra≤0.2um，外表面上下椭圆封头采用机械抛光Ra≤0.5um,直筒体喷砂亚光处理）。
4.4.3胶塞清洗机
CDDA-20胶塞清洗机是电脑程序控制，自动进料、高强烈喷淋、真空脱泡加气流冲击混合、清洗、漂洗、硅化、灭菌、冷却、自动卸料、等功能。
电脑程序可进行优化、操作过程可选择、操作时间可设定，设备具有自清洗选择、直接卸料选择。
每批胶塞用量：
60000×1.05=63000（设有5%损耗）
主要技术参数如下:
生产能力
干燥度
蒸汽灭菌温度（℃）
标准灭菌值
注射用水压力（MPa）
洁净蒸汽压力（MPa）
纯化水压力（MPa）
外型尺寸（mm）
6.5万只
≤0.1％
122±1
F0值＝15
≥0.250.9×103
Kg/次
≥0.2560×103
Kg/次
≥0.251.1×103
Kg/次
3200×1490×2000
4.4.4铝盖清洗、烘干设备
每批耗用铝盖量：
60000×1.05=63000（设有5%损耗）
可以选用集清洗、干燥和灭菌于一身的铝盖清洗烘干机。
其主要参数如下：
规格型号
台数
电机功率（kw）
外形尺寸（mm）
生产能力
重量（kg）
BNG-40
1
电加热17KW，蒸汽加热13KW
2300×1650×1900
60000只/批
1200
4.4.5洗瓶机
超声波洗瓶机产品，自动化程度高，适合于1-20ml规格的安瓿、2-100ml西林瓶、模子瓶、口服液瓶等。
SY-I系列西林瓶清洗机，是根据冻干灌装机生产线的配套产品。
西林瓶洗瓶机主要零部件采用优质不锈钢材料制造，具有操作方便，结构简单、性能稳定、维修费用低等优点。
主要技术参数如下：
生产能力
适用范围
电源
配用功率
参考外形尺寸
台数
175瓶/min
2-100ml西林瓶
380V 50HZ 三相四线
主电机 0.55KW超声波 2KW（220V）
2800×900×1850mm
1
4.4.6理瓶机
每批处理60000个西林瓶，考虑理瓶机的处理能力，选定理瓶时间约为6小时。
则每分钟处理60000/360=167瓶，考虑其效率为90%，则每分钟应大于186瓶，故选ZD-200自动理瓶机，其生产能力为200瓶/分钟，满足生产要求。
主要参数如下：
型号
生产能力
电源
功率
重量
外形尺寸（mm）
台数
ZD-200
200瓶/分钟
三相四线380V/50Hz
1.1kW
350kg
2200×700×1420mm3
1
4.4.7隧道烘箱
隧道烘箱采用长箱体热风循环以及远红外干燥方式干进行干燥，主要是为了针对产量高效率要求高的烘干干燥需求。
隧道烘箱的基本工作原理是在计算机系统的监控下，瓶子随输送带的输送依次进入隧道灭菌烘箱的预热区、高温灭菌区（温度≥5min）和低温冷却区。
输送带速度无级可调，温度监控系统设置无纸或有纸记录。
整个过程始终处于百级层流保护之下。
主要技术参数如下
型号
加热功率（KW）
恒温范围（℃）
电机功率
（KW）
工作室尺寸（mm）
外形尺寸（mm）
传动速度（m/min）
SMH-3
10-20
室温到250
0.75
480×200×3000
980×1200×3940
0.2
4.4.8灌装机
BKYG200/300系列无菌液体灌装机采用连续进出瓶机构，并有直线式灌装，真空吸塞，变频调速，同步带传动，三件套陶瓷计量泵罐装，故障报警，过载保护等特点与优点。
工作电压
功率（KW）
生产能力
灌装精度
加塞成功率
破损率
外型尺寸（mm）
380V
3.3
200瓶/min
≤±0.6％
99.8％
±0.1％
1760×1270×1450
4.4.9冻干机
冻干机是整个生产设备体系的核心，冻干机的选型将直接影响产品冻干的质量，决定了工厂效益。
因此在冻干机的选型上，必须将冻干的能耗，产品质量等关键问题放在首位。
此次设计选用DT2系列冷冻干燥机，DT2系列冻干机采用先进的制冷、真空和计算机控制技术，集冷冻、真空、加热、液压加塞、灭菌和自动控制等功能于一体,一次投料完成干燥；先进的双工质制冷技术可使物料冻结温度达-50℃、冷阱捕水温度达-65℃、最低达-75℃；可编程智能程序自动控制技术；工作参数调整范围宽，可干燥要求冻结温度较低的各种形态的物料；物料干燥室设有透明视窗，可观察物料的变化；工作部位全部采用304不锈钢材料制做，转角部位采用圆弧过渡，表面粗糙度Ra<1.0μ；该机制造精良，性能稳定可靠，使用操作和维护方便，符合GMP规范，主要动力设备和部件为进口配套。
主要技术参数：
设备型号
有效面积（m2）
搁板数量（层）
搁板尺寸（mm）
装瓶数量（Φ16）
搁板间距（mm）
升降温方式
温度范围（℃）
DT2-150
15.6
13+1
1200×1000
60000
100
硅油循环
-50-100
升降方式
最大容量（Kg）
最低温度（℃）
降温方式
除霜方式
装机功率（KW）
冷却水量（M3/h）
外型尺寸（mm）
液压
300
-72
直接蒸发
温水喷淋
72
25
5800×2200×3600
4.4.10轧盖机
SC2-7轧盖机有7组旋压头组成，原理是三刀回旋压盖，机械摩擦选盖，变频调速。
而且其优点是无瓶不下盖，无塞不挂瓶，避免了轧空的产生。
型号
生产能力
设备功率
外型尺寸（mm）
台数
SC2-7
11000瓶/h
1.5KW
700×600×2200
1
4.4.11贴签机
SML-750不干胶贴标机是采用微电脑伺服贴标系统，卷标自动扫描和记忆，并且是原装进口触摸式人体界面。
系统具有多项检查功能：
在机器出现缺标签、标签段带、标签漏张、紧急停止、变频异常、印字机缺色带等情况时，皆可随时停机，检测及报警。
此外，还具有贴标计数功能和贴标速率显示功能，I/O自我检查功能，无极变速控制。
标签采用两段式输送，保证贴标稳定平缓不断标。
电压
功率（KW）
贴标速度
贴标精度
耗气量
外型尺寸（mm）
台数
AC220V单相50/60Hz
1.5（KW）含转盘
200瓶/min
±1.0mm
3m³/h
4220×1440×1300
1
4.4.12西林瓶包装自动生产线
该生产线集制托，加瓶，装盒于一体，结构紧凑，操作简单PLC可编程控制，触摸式人机界面可按客户要求设计模具。
以每盒装6瓶考虑，则每分钟装180瓶，需耗时60000/（180×60）=5.6小时。
主要参数如下：
型号
冲裁频率
装盒速度
纸盒规格
主机频率
总功率
重量
台数
PBL-250A
10-30次／分
30盒／分
170mm×90mm×60mm
三相四线380V/50Hz
7kW
2000kg
1
4.4.13纯蒸汽发生器
使用纯蒸汽发生器的一个重要的目的是要得到已去除细菌内毒素的蒸汽。
这种蒸汽除物理状态不同以外，具有与注射用水相同的内在本质。
纯蒸汽发生器的设计水平是：
从带有气液分离装置的纯蒸汽发生器中取出的纯蒸汽的冷凝水，其热源水平应比加入加入纯蒸汽发生器的源水的热原水平减少3~4个对数单位。
纯蒸汽发生器的工作原理是源水通过泵送入蒸馏器（柱）和热交换器的管道。
通过液面控制器使蒸馏器内液面达到稳定水平。
锅炉蒸汽或过热水进入热交换器，使蒸馏器内的水达到蒸发温度，蒸汽及未完全蒸发的微小水珠的混合物，在旋风分离器中高速旋转，使含有不挥发性的热源物质和杂质微小水珠产生一大的离心力，并被抛向外侧并靠重力下落，进入底部，而已蒸发的水则以蒸汽的形式向上，进入分配系统。
4.5冻干疫苗生产线主要设备一览表
序号
设备名称
设备型号
单机生产能力
尺寸（mm）
台数
备注
1
洗瓶机
SYXP-K
175瓶/min
2800×900×1850
1
2
理瓶机
ZD200
200瓶/min
2200×700×1420
1
3
隧道烘箱
SMH-3
220瓶/min
980×1310×3940
1
4
铝盖清洗、烘干机
BNG-40
60000只/罐
2300×1650×1900
1
5
灌装机
BKYG200
200瓶/min
1760×1270×1450
1
6
胶塞清洗机
CDDA-20
65000只/罐
3200×1490×2000
1
7
冻干机
DT2-150
60000瓶/批
5800×2200×3600
1
8
轧盖机
SC2-7
11000瓶/h
700×600×2200
1
9
贴签机
SML-750
200瓶/min
4220×1440×1300
1
10
包装机
PBL-250A
180瓶/min
1700×900×600
1
5车间工艺平面布置说明
5.1总布局
本车间利用二层建筑进行建设，假设生产管线布局，建筑周围通道、建筑采光、通风、日照等能满足要求，消防设施齐全。
厂区总体规划严格按照企业对厂区的有关要求，对厂区人流、物流大门分开设置，总体上避免了人、物流交叉；各功能区域相对独立并满足有关规范要求；各建筑之间有一定的间距，能够满足防火、防爆、自然采光和通风等的要求；厂区内道路畅通，并设置足够的消防通道；消防设施齐全；道路全部采用混凝土路面，不起尘；剩余空地全部采用满足净化生产要求的植被覆盖，绿化系数可达35.44%。
辅助用房的布置要合理，清洗工具间、容器具清洗间宜设在无菌作业区外，非无菌工艺作业的岗位不能布置在无菌作业区内。
物料或其他物品进入无菌作业区时，应设置供物料、物品消毒或灭菌用的灭菌室或灭菌设备。
洗涤后的容器具应经过消毒或灭菌处理方能进入无菌作业区。
车间设置净化空调和舒适性空调系统可有效控制温度、湿度；并能确保培养室的温、湿度要求；控制区域温度为18～26℃，相对湿度为45%-65%。
各工序需安装紫外灯。
另外，还应按照GMP的规则布置好纯化水和注射用水的管道。
5.2车间的布局
5.2.1概述
车间为两层建筑。
一层为生产车间，生产车间包括菌体发酵、提取、高压灭菌，二层为浓液配置、洗瓶、烘瓶、灌装、轧盖、包装等生产区域。
在不同位置在合理设置辅助车间，包括化验室、洁具间、容器清洗、存放间、更衣间、洗衣间、空调间等辅助房间。
冻干灭活疫苗的车间设计最大的特点是从活疫苗培养到死疫苗操作两个不同的区域，为了使灭活疫苗生产车间使得疫苗生产区和
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