附录1无菌药品附.docx
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附录1无菌药品附
附录1：
无菌药品
第一章范围
第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全进程和无菌原料药的灭菌和无菌生产进程。
第三条悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方式应依照相关标准执行。
第二章原则
第四条无菌药品的生产须知足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各类微粒和热原的污染。
生产人员的技术、所同意的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必需严格依照精心设计并经验证的方式及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处置或成品查验。
第五条无菌药品按生产工艺可分为两类：
采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部份或全数工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第六条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入干净区，如采用机械持续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差。
物料预备、产品配制和灌装或分装等操作必需在干净区内分区（室）进行。
第七条应按所需环境的特点肯定无菌药品干净生产区的级别。
每一步生产操作的环境都应达到适当的动态干净度标准，以尽可能降低产品或所处置的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章干净度级别及监测
第八条干净区的设计必需符合相应的干净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的干净区可分为以下4个级别：
A级
高风险操作区，如：
灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。
通常常利用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。
层流系统在其工作区域必需均匀送风，风速为-0.54ms（指导值）。
应有数据证明层流的状态并须验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可利用单向流或较低的风速。
B级
指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
C级和D级
指生产无菌药品进程中重要程度较低的干净操作区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：
洁净度级别
悬浮粒子最大允许数/立方米
静态
动态（3）
≥μm
≥5μm
（2）
≥μm
≥5μm
A级
（1）
3520
20
3520
20
B级
3520
29
352000
2900
C级
352000
2900
3520000
29000
D级
3520000
29000
不作规定
不作规定
注：
（1）为了肯定A级区的级别，每一个采样点的采样量不得少于1m3。
A级区空气尘埃粒子的级别为ISO，以≥μm的尘粒为限度标准。
B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的尘粒。
对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别别离为ISO7和ISO8。
对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO8。
测试方式可参照ISO14644-1。
（2）在确认级别时，应利用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长的采样管中≥μm尘粒的沉降。
在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。
（3）可在常规操作、培育基模拟灌装进程中进行测试，证明达到了动态的级别，但培育基模拟实验要求在“最差状况”下进行动态测试。
第十条应对干净区的悬浮粒子进行动态监测。
1.按照干净度级别和空调净化系统验证中取得的结果及风险评估，肯定取样点的位置并进行日常动态监控。
2.在关键操作的全进程，包括设备组装、应对A级区进行微粒监测。
工艺的污染（如活生物、放射危害）如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。
A级区监测的频率及取样量，应能及时发觉所有人为干与、偶发事件及任何系统的损坏。
灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，灌装点≥5μm粒子或许不能始终如一地符合标准，这种状况是能够同意的。
3.在B级区可采用相似于A级区的监测系统。
按照B级区对相邻A级区的影响程度，采样频率和采样量可予以调整。
4.悬浮粒子的监测系统应考虑到采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。
5.日常监测的采样量可与干净度级别和空调净化系统验证时的空气采样量不同。
6.在A级区和B级区，持续或有规律地出现少量≥µm粒子计数时，可能是污染事件的征兆，应进行调查。
7.生产操作全数结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，干净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。
8.对C级区和D级区应依照质量风险管理的原则进行动态监测。
监控要求和警戒/纠偏限度可按照所从事操作的性质来肯定，但自净时刻应达到规定要求。
9.温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不该对规定的干净度造成不良影响。
第十一条为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方式有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：
棉签擦拭法和接触碟法）等。
动态取样应避免对干净区造成不良影响。
成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果。
对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。
在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。
干净区微生物监测的动态标准（a）如下：
级别
浮游菌
cfu/m3
沉降菌（90mm）
cfu/4小时
（2）
表面微生物
接触碟（55mm）
cfu/碟
5指手套
cfu/手套
A级
1
1
1
1
B级
10
5
5
5
C级
100
50
25
－
D级
200
100
50
－
注：
（1）表中各数值均为平均值。
（2）单个沉降碟的暴露时刻能够少于4小时，同一名置可利用多个沉降碟持续进行监测并积累计数。
第十二条应制定适当的悬浮粒子和微生物监控警戒和纠偏限度。
操作规程中应详细说明结果超标时需采取的纠偏办法。
第十三条无菌药品的生产操作应在符合下表中规定的相应级别的干净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的干净区内进行：
洁净度级别
最终灭菌产品生产操作示例
C级背景下的局部A级
高污染风险
（1）的产品灌装（或灌封）
C级
产品灌装（或灌封）
高污染风险
（2）产品的配制和过滤
眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）
直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理
D级
轧盖
灌装前物料的准备
产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）
直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗
注：
（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；
（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时刻方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。
洁净度级别
非最终灭菌产品的无菌生产示例
B级背景下的A级
处于未完全密封
（1）状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖
（2）等
灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制
直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放
无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装
B级
处于未完全密封
（1）状态下的产品置于完全密封容器内的转运
直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运和存放
C级
灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制
产品的过滤
D级
直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌
注：
（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
（2）轧盖也可在C级背景下的A级送风环境中操作。
A级送风环境应至少符合A级区的静态要求。
第四章隔离操作技术
第十四条采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。
高污染风险的操作宜在隔离器中完成。
隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。
传输装置可设计成单门或双门、乃至能够是同灭菌设备相连的全密封系统。
物品进出隔离操作器应特别注意避免污染。
隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。
无菌生产的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。
第十五条隔离操作器只有通过适当的验证后方可投入利用。
验证时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作和隔离系统的完整性。
第十六条隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测，包括常常进行必要的检漏实验。
第五章吹灌封技术
第十七条吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）设备是一台可持续操作，将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机械。
第十八条用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置，人员着装应符合A/B级区的式样，该设备可安装在干净度至少为C级的环境中。
在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。
用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在D级环境中。
第十九条因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的干净区环境、操作人员的培训和着装，和设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。
第六章人员
第二十条干净区内的人数应严加控制，检查和监督应尽可能在无菌生产的干净区外进行。
第二十一条凡在干净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）都必需按期培训，以使无菌药品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的基础知识。
未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入干净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。
第二十二条从事动物组织加工处置的人员或从事与当前生产无关的微生物培育的工作人员通常不该进入无菌药品生产区，不可避免时，应严格遵循相关的人员净化规程。
第二十三条高标准的个人卫生要求极为重要。
应指导从事无菌药品生产的员工随时报告任何可能致使污染的异样情形，包括污染的类型和程度。
当员工由于健康状况可能致使微生物污染风险增大时，应由指定的人员采取适当的办法。
第二十四条更衣和洗手必需遵循相应的书面规程，以尽可能减少对干净区的污染或将污染物带入干净区。
第二十五条干净区内不得佩带腕表和首饰，不得涂抹化妆品。
第二十六条工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的干净度级别相适应，其式样和穿着方式应能知足保护产品和人员的要求。
各干净区的着装要求规定如下：
D级区：
应将头发、胡须等相关部位遮盖。
应穿适合的工作服和鞋子或鞋套。
应采取适当办法，以避免带入干净区外的污染物。
C级区：
应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。
应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。
工作服应不脱落纤维或微粒。
A/B级区：
应用头罩将所有头发和胡须等相关部位全数遮盖，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。
应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。
工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。
第二十七条个人外衣不得带入通向B、C级区的更衣室。
每位员工每次进入A/B级区，都应改换无菌工作服；或至少每班改换一次，但须用监测结果证明这种方式的可行性。
操作期间应常常消毒手套，并在必要时改换口罩和手套。
第二十八条干净区所用工作服的清洗和处置方式应确保其不携带有污染物，不会污染干净区。
工作服的清洗、灭菌应遵循相关规程，并最好在单独设置的洗衣间内进行操作。
第七章厂房
第二十九条干净厂房设计时，应尽可能考虑避免管理或监控人员没必要要的进入。
B级区的设计应能从外部观察到内部的操作。
第三十条为了减少尘埃积聚并便于清洁，干净区内货架、柜子、设备等不该有难清洁的部位。
门的设计
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