肿瘤标志物概述详细.docx

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肿瘤标志物概述详细

概述

一、肿瘤标志物分类及临床应用

用于临床诊断的肿瘤标志物有许多种，可分为癌胚抗原类、酶类、激素类、糖蛋白类、癌基因类和细胞表面肿瘤抗原类等6大类。

前4类为体液肿瘤标志物，后两类为细胞肿瘤标志物。

类别

名称

用途

癌胚抗原类

甲种胎儿蛋白（AFP）

原发性肝细胞癌

癌胚抗原（CEA）

结直肠癌等消化道肿瘤

糖蛋白抗原类

CA-50

结直肠癌、胃癌、肝癌

CA-125

卵巢癌等

CA-153

乳腺癌

CA19-9

胰腺癌等消化道肿瘤

CA549

乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌

CA72-4

各种消化道肿瘤、卵巢癌

SCC

宫颈癌,肺鳞癌,食道鳞状上皮癌

CA242

胰腺癌,结肠癌

NMP22

膀胱癌

蛋白质抗原类

CYFRA21-1）

小细胞肺癌

β2-m

白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤

Ferritin：

多种癌症

PSA

前列腺癌

f-PSA

前列腺癌

酶类

NSE

神经母细胞瘤,小细胞肺癌

PAP

前列腺癌

激素类

β-HCG

非精原细胞瘤,妇科恶性肿瘤

组织肿瘤标志物

（一）癌胚抗原类

1、甲胎蛋白（AFP）

甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）在胚胎期是功能蛋白，合成于卵黄囊、肝和小肠，脐带血含量为1000－5000μg/L，出生后1年内降为成人水平＜40μg/L，终生不变。

主要用于原发性肝细胞癌的普查、诊断、疗效观察和预后判断。

肝细胞癌约70％以上AFP在400μg/L以上，并逐渐升高，但亦有不高于400μg/L，甚至在正常水平的患者。

产前诊断胎儿宫内死亡、神经管畸形、无脑儿和脊柱裂。

急慢性肝炎AFP可以增高，个别病人维持1000μg/L以上可达6周，以后逐步下降。

2、癌胚抗原（CEA）

癌胚抗原（carcino-embryonicantigen,CEA）,是一种酸性糖蛋白。

CEA是一个广谱肿瘤标志物，一般见于消化道肿瘤，后发现3～4个月胎儿的肠、胰腺及肝组织均有CEA存在。

，成人血清含量极低（<5μg/L，如吸烟者为15-20μg/L，6．5％可达20-40μg/L）。

CEA，l965年发现时，认为是结肠癌的标志物（60%-90％患者升高），但以后发现胰腺癌（80%）、胃癌（60％）、肺癌（75％）和乳腺癌（60％）亦有较高表达。

（二）糖蛋白抗原类

细胞恶变时，基因表达出现异常。

其表面的糖蛋白和糖脂产出变化，伴随糖类抗原异常。

肿瘤细胞株免疫BALB/C纯种小鼠，与骨髓瘤细胞杂交得到的单克隆抗体（McAb）能与某种特定的CA起反应。

肿瘤细胞株不同，得到的McAb和识别CA亦不同，用相应的序号来表示。

比如CA50，CA19-9，CA125等等。

1、糖蛋白抗原CA50：

这是一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常组织中一般不存在。

当细胞恶变时，糖基化酶被激活，造成细胞表面糖基结构改变而成为CA50。

正常血＜20μg/L，许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，如66．6％的肺癌、88．2％的肝癌、68．9％的胃癌、88．5％的卵巢或子宫颈癌、94．4％胰或胆管癌，70％以上的直肠癌、膀脏癌等皆有升高。

这类能检测多种肿瘤的TM称为广谱的标志物。

2、CA125：

CA125是1981年发现的一种大分子量糖蛋白，由鼠抗人乳头状囊性卵巢上皮细胞系OC125制备而成。

是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，通常用于诊断骨盆腔肿瘤，其在85%卵巢癌患者血清中升高，而其中1期患者仅占50%[21]。

一般来说绝经后的妇女如果触及盆腔肿物且CA125水平高于65U/L，则阳性预测值可达98%，但是对于绝经前妇女进行筛查一般无太大意义，因为一些炎症性疾病可以导致假阳性[22]。

术后检测CA125对于卵巢癌的转移复发非常有意义。

在化疗期间，CA125会出现假性降低。

CA125常和CEA联合测定，可以提高卵巢癌检出的敏感性和特异性。

除卵巢癌、子宫内膜癌外，在输卵管癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、直肠癌患者血清中也均可见升高。

其对于大肠癌的检测少有报道，有研究[41]认为其与大肠癌其他标志物联合检测可以提高检出率。

3、CAl5-3：

CA15-3是主要存在于正常乳腺上皮管腔面细胞，恶变时含量明显升高，是一种特异性较强的乳腺癌标志物。

它对于乳腺癌的转移、复发，特别是肝、骨转移特别有意义，明显高于CEA[23]。

因而成为转移性乳腺癌的首选指标，当CA15-3比正常水平升高25%时，预示病情进展或恶化，无变化意味病情稳定，ASCO认为CA15-3等可用于分期。

其在乳腺癌的Ⅰ期和Ⅱ期，仅有5%-20%的病人CA15-3水平升高，但是在61%-91%的晚期乳腺癌患者血清中升高，因此临床上通常用CA15-3进行预后的判定和疗效观察，如治疗有效，则CA15-3浓度可以降到正常水平，但是如果转移或复发则其浓度会再次升高。

在另外一些恶性肿瘤患者的血清中也能见到CA15-3升高，包括80%的胰腺癌，71%的肺癌，63%的直肠癌，28%的肝癌，并且在一些良性疾病和良性乳腺病也可看到CA15-3升高。

4、CA19-9：

CAl9-9为唾液酸化的乳-N-岩藻戊糖II，是一种类粘蛋白的糖蛋白成分，最早在胎儿的胃、肠、胰等上皮细胞发现。

血清内正常值＜37kU／L（＞95％）。

异常升高也是在多种肿瘤出现，如79%胰腺癌、58%结肠癌、49％肝癌、67％胃癌、67如胆囊癌、肺癌、乳腺癌皆有10％左右是升高的。

5、CA72-4：

CA72-4是一种高分子量糖蛋白，正常人血清中含量＜6kU／L。

异常升高在各种消化道肿瘤、卵巢癌均可产生。

对于胃癌的检测特异性较高，以＞6kU／L为临界值。

良性胃病仅＜1％者升高，而胃癌升高者比例可达42．6％，如与CAl9-9同时检测，阳性率可达56％。

6、鳞状细胞相关抗原（SCC）

鳞状细胞相关抗原（SquamousCellCacinomaAssociatedAntigenSCC）是由宫颈癌细胞中提纯的，是宫颈癌较好的肿瘤标志物。

SCC在正常鳞状上皮细胞内也存在，随着鳞状上皮细胞的增殖（恶性）而释放入血。

正常人血清水平＜2μg/L。

异常升高可见于宫颈鳞癌，21％宫颈腺癌也有升高。

肺鳞癌有较高的阳性率，各家报告从40％-100％不等，而小细胞肺癌阳性率则较低（3．7％）。

食道鳞状上皮癌、口腔鳞状上皮癌皆有较高的阳性率，且随肿瘤的分期呈现不同变化（20％-80％）。

可见SCC是鳞状上皮癌的重要标志物。

7、CA242：

是一种唾液化粘糖蛋白，是一种鞘糖脂抗原。

可作为胰腺癌和结肠癌校好的肿瘤标志物，其灵敏度与CA19-9相仿，但特异性、诊断效率则优于CA19-9。

（三）蛋白质抗原

1、细胞角蛋白19

细胞角蛋白19又称肺癌抗原（Cytokeretin19Fragment,CYFRA21-1，有BM19-21,KS19-1两种单克隆抗体）是细胞体的中间丝，根据其分子量和等电点不同可分为20种不同类型，其中细胞角蛋白19在肺癌诊断中有很大价值，是非小细胞肺癌的重要标志物。

在肺癌的血清浓度阈值为2．2μg/L，其敏感性、特异性及准确性分别为57．7％、91．9％和64．9％。

从组织学角度看，鳞癌的敏感性（76．5％）较腺癌（47．8％）为高。

细胞角蛋白19与CEA联合应用，诊断非小细胞肺癌符合率已可达到78％。

2、β2微球蛋白

β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-m）：

表达在大多数有核细胞表面，正常人血清水平2.25±0.44mg/L。

临床上多用于证实淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。

其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。

3、铁蛋白：

铁蛋白（Ferritin，SF或Fer）是一种铁结合蛋白，存在于各种组织，病理状态下，释放到血液增加，它不是肿瘤特异的标志，但在种癌症患者血中均有不同程度的阳性率，正常人血清水平：

成人男性：

12～245μg/L,女性：

5～130μg/L。

肝癌患者的阳性率在70％以上，所以可辅助肝癌诊断。

此外，在进展性乳腺癌，Fer水平也有显著升高，且与病程有关。

4、前列腺特异性抗原（PSA）

PSA是前列腺癌的特异性标志物。

由前列腺上皮产生，前列腺癌患者PSA升高，在其他肿瘤患者中未见有升高，但约有2%正常人和41%～47%前列腺增生患者PSA也可增高。

其水平高于4ug/L时，对前列腺癌的阳性预测值为20%-30%，当水平高于10ug/L时，阳性预测值为50%。

然而约20-30%的前列腺癌患者PSA水平在正常范围[30]。

研究发现，PSA水平在4-10ug/L时，其速率和游离PSA的百分比对于临床决策是有意义的，当其增长速率大于0.75ug/L时预示可能癌变，当游离PSA所占比例为10%时，对前列腺的阳性预测值为55%，而当游离PSA所占比例大于25%时，对前列腺的阳性预测值为8%[31]。

治疗后应定期监测PSA水平，在5年内应每6个月检测一次，之后可改为一年一次，这对于术后患者是非常有意义的。

5、游离PSA（f-PSA）：

游离PSA（f-PSA），不与蛋白酶抑制物结合。

由于未知的原因，前列腺癌患者血清f-PSA百分比比正常人和前列腺良性疾患为低。

正常人游离PSA（f-PSA）：

血清，男性0.05～0.25μg/L,f-PSA/tPSA，即F／T：

1/10～1/5。

测定这项指标，有利于鉴定前列腺良性和恶性疾患，f-PSA百分比较低可能是前列腺癌恶性度较高。

而f-PSA百分比受年龄、前列腺大小和总PSA（tPSA）水平影响，据报告，50-55岁F／T临界值应＜20％，60-69岁应＜20％，70-75岁＜28％。

如以t-PSA＞4．2μg/L为诊断标准，其敏感性为l00%，特异性仅68%，符合率为74％；如以F／T值＜O．11为诊断标准，其敏感性为85%，特异性98％，符合率96％；如以tPSA＞4．2μg/L，同时F／T＜0．11为诊断标准，其敏感性为86%，特异性为99％，符合率97%。

可见，最后一个指标为最佳。

（四）酶类

1、神经原特异性烯醇化酶（NSE）：

血清神经原特异性烯醇化酶（NeuronSpecificEnolase,NSE）NSE又称磷酸烯醇转化酶，存在于神经组织和神经内分泌系统。

当这些部位发生肿瘤时会升高，如小细胞肺癌、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、骨髓癌和胰腺癌等。

正常人血清NSE水平＜12．5kU／L。

目前，已作为小细胞肺癌重要标志物之一。

2、前列腺酸性磷酸酶（PAP）：

　　前列腺酸性磷酸酶（ProstaticAcidPhosphatasePAP，）正常人血清PAP水平＜2.3μg/L。

主要用于诊断前列腺癌，但诊断价值不及PSA。

（五）激素类

　　绒毛膜促性腺激素β亚单位：

绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-humanchorionicgonadotrophin,β-HCG）是一存在于胎盘中的糖蛋白激素，分于量为45000，当怀孕时血与尿中水平上升，正常血中只含微量，＜3.1μg／L。

以特殊的免疫试验可测定HCG的β亚单位。

由于60％以上的非精原细胞瘤患者体内HCG上升，所以β-HCG的测定可监视非精原细胞瘤的治疗反应及复发状况，甚至有些肿瘤复发可在临床体征出现前几周或几个月通过测定HCG查出。

此外，激素类还有:

人胎盘催乳素（HPL）,促肾上腺皮质激素（ACTH）,生长激素（GH）甲状旁腺激素（PTH）.

（六）组织肿瘤标志物

检测细胞与组织内的肿瘤标志对于认识肿瘤的类型及形成治疗的生物靶位均有帮助。

组织肿瘤标志可粗略分为以下4类：

（1）分化标志：

激素受体，如：

唯二醇受体（ER）、孕酮受体（PR）等。

（2）增殖标志：

细胞周期相关抗原（Ki67）、PCNA、生长因子及其受体，周期素（cyclin），周期素依赖的蛋白激酶（CDKs）及CDKs的抑制蛋白（CKIs）等。

（3）转移潜在性标志：

蛋白酶-脲激酶－血纤维蛋白溶酶原激活剂与组织蛋白酶D，nm23基因产物--一种核苷酸二磷酸激酶，以及细胞粘附因子等。

（4）癌基因及抗癌基因：

癌基因如：

myc、H-ras、erbB2等，抗癌基因如：

p53、bcl-2、视网膜母细胞瘤克隆出的基因（Rb）及结肠癌抑癌基因（DCC）等。

二、理想的肿瘤标志物的特点

1.敏感性高，能早期检测出肿瘤患者；

2、特异性好，能准确鉴别肿瘤/非肿瘤患者；

3、有器官特异性，方便对肿瘤的定位；

4、血清中水平与肿瘤体积大小、临床分期相关，用以判断预后；

5、半衰期短，可反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移

6、测定方法精密度、准确性高，操作方便。

三、肿瘤标志物的临床应用价值

1、肿瘤普查、筛选项目的应用

如果一种TM能满足上述"理想TM"标准的第1、2点，则该标志物可用于普查，但实际上没有一种TM的特异性和灵敏度均能达到lOO％，从而使TM用于普查受到限制。

以癌胚抗原（CEA）普查一组结肠癌为例，发病率为37／10万，假阳性数高达4998人，而检出的结肠癌患者只有26人。

因此，这一类TM一般不适宜对无症状的人群进行普查。

但某些TM用于高危人群普查。

如在乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者和肝硬化患者中检测甲胎蛋白。

2、定位

TM基本上不能对肿瘤定位，因为绝大多数TM无器官特异性，只有极少数的TM如前列腺特异抗原（PSA），前列腺酸性磷酸酶（PAP），具有器官特异性，只可惜这些指标虽能进行器官定位，但不具肿瘤特异性。

3、肿瘤诊断与鉴别诊断

由于TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果，同时还有假阳性的可能，因此，通常不能单凭TM进行确诊。

但AFP、β-HCG和降钙素等有助于确诊。

4、生物特点和疾病阶段的判定；

大多数TM与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小（如结肠癌CEA浓度与肿瘤大小有关）或分期（如几乎所有的TM在肿瘤晚期时呈现较高的浓度）之间通常存在着关联，但这只是总体而言。

由于各期TM的浓度范围极广，且互相重叠，因此，并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以TM的浓度来精确地指示各期肿瘤。

5、手术、化疗、放疗的疗效监测

TM最重要的价值，是能明确手术、放疗或药物治疗是否有效。

有的TM可反映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要，如用β-HCG监测绒毛膜癌的疗效、检测抗药性和推断"零肿瘤细胞"（检测极限以下），以决定何时停止治疗的报道就是最好的例子。

   任何标志物半寿期显著超过"正常"半寿期，均与残留肿瘤不断产生TM有关，表示手术切除得不完全，或肿瘤抗药，或肿瘤复发。

虽然目前尚无一种能被普遍认可的、用TM浓度来评价治疗有效性的标准，但Beastall提出的方案是值得重视的，即：

无效：

则浓度与治疗前相比下降＜50％；改善：

TM浓度与治疗前相比下降＞50％；有效：

TM浓度与治疗前相比下降＞90％；显效：

TM浓度下降至非恶性肿瘤的参考值内。

6、预后

术前TM浓度增高，术后浓度降低，表示这些TM对此肿瘤具有预后价值。

特别在病程监测中，TM的浓度增高或降低与疾病的预后密切相关。

如睾丸癌时以HCG和AFP作为预后指标，HCG＜50kU／L或AFP＜500μg/L的4年生存率为96％，HCG＞50kU／L或AFP＞500μg/L的4年生存率为56％。

另外，结肠癌时CEA浓度、非何杰金淋巴瘤（特别是多发性骨髓瘤）时β微球蛋白、卵巢癌时CA125等都有预后的价值。

四、肿瘤标志物的合理应用及注意事项

1.动态记录IM的浓度变化：

  TM测定的临床价值在于动态观察，有时即使在参考值范围内的浓度变化，可能也是有价值的。

某些肿瘤如术后CEA浓度快速增高（每6个月＞4μg/L）表示骨和肝转移，而术后CEA浓度缓慢增加（每6个月2-4μg/L）表示脑、软组织和皮肤转移。

因此，每个患者总是最佳的自身对照。

但为了保证结果的可靠性，当测得的TM浓度增加时，应在短期内（14-30d）进行重复测定。

2.定期测定TM浓度：

应根据不同的患者，不同的肿瘤制定不同的测定时间表。

一般而言，治疗前应测定每个患者TM的原始值，治疗后第1-2年，应每月测定（测定时间应根据TM的半衰期，通常在2-14d完成），至则浓度明显下降后，每3个月测定1次。

第3-5年，应每年测定1-2次。

第6年起，每年1次。

但每次改变治疗之前、TM浓度增加或怀疑复发和转移时，均应及时测定TM浓度。

3.TM的合理选用与组合测定：

同一肿瘤可含有一种或多种TM，而不同或同种肿瘤的不同组织类型既可有共同的TM，也可有不同的TM。

因此，选择一些特异性较高的TM联合测定某一肿瘤，有利于提高检出的阳性率，而且，合理选用TM，常可在临床症状出现之前数月鉴别出复发和转移。

但TM组合测定可提高检测的灵敏度，但常导致特异性下降。

因此，TM的组合测定应同时考虑灵敏度、特异性。

几种常见肿瘤的常用联合检测"谱"如下：

⑴结肠癌：

CEA、CA19-9是首选，其特异性达到80%以上。

如CEA、CAl9-9加α1酸性糖蛋白（AGG）、C反应蛋白、肌型肌酸激酶同功酶，其敏感性、特异性皆较为理想。

⑵胰腺癌：

CAl9-9对胰腺癌的诊断已较好，如加上CAl25、CA50及DU-PAN-2（一种胰腺癌标志物）则可把诊断率提到90％以上。

⑶肺癌：

单用CEA对肺癌诊断已有较高的特异性，但如加上NSE、唾液酸、CEA、SCC则特异性更高。

细胞角蛋白19加CEA对小细胞腺癌诊断率达78％，可与AFP诊断肝癌媲美。

⑷乳腺癌：

以粘蛋白型糖蛋白分子CAM26+CAM29+脑型肌酸激酶同功酶（CK-BB）和CAM26+CAM29+CAl5-3两个组合最好，敏感度可达94％和96％。

⑸卵巢癌：

CA125加CA19-9和铁蛋白等皆是较好的联合，其他许多检查尚不成熟。

⑹胃癌：

由于尚无更特异的标志物，以CA19-9加CEA仍是目前较好的联合，有条件时可加CA724，则阳性率更高。

4.TM的阳性率

可以看出对任何一种肿瘤，没有一种肿瘤标志物是100%阳性但要有一种肿瘤标志物阳性，对其早期诊断，疗效判断，检出复预后估计都有非常重要的意义。

肿瘤标志物的特异性，亦不是100%，良性肿瘤、炎症类均使某些指标增高。

因此不能检查一次阳性就确诊为癌肿，一般讲，良性病的增高是一过性的，数值多数为偏高。

甲胎蛋白阳性诊断原发性肝癌，有人提出AFP>200μg/L持续8周，SGPT正常排除妊娠，生殖胚胎恶性肿瘤，则倾向于原发性肝癌的诊断，阳率80以上。

总之，检测肿瘤标志物诊断肿瘤，必须非常慎重，连续复查次数值来越高，也只能讲确诊肿瘤的可能性越大。

不能凭一二次测结果草率肯定或否定诊断肿瘤结论。