炔诺酮的合成研究.docx

炔诺酮的合成研究.docx

《炔诺酮的合成研究.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《炔诺酮的合成研究.docx（13页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

炔诺酮的合成研究

炔诺酮的合成研究

摘要：

炔诺酮是女性口服避孕药的一种,1954年首次开发合成成功,1963年在我国试制成功,并随后在临床中作为避孕药试用。

至今仍然作为短效口服避孕药,探亲避孕药在临床上广泛使用。

合成炔诺酮的关键,是合成关键中间体4-雄甾烯-19-去甲基-3,17-二酮（19-去甲基二酮）。

文献报道合成4-雄甾烯-19-去甲基-3,17-二酮（19-去甲基二酮）是以5,16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯（醋酸妊娠双烯醇酮）为起始原料,经过肟化,重排,水解,加成,环氧,水解,氧化,消除,还原,开环,氧化,消除等步骤得到4-雄甾烯-19-去甲基-3,17-二酮（19-去甲基二酮）,然后再乙炔化得到产物炔诺酮,总收率23.5%。

在工艺中,多次使用到溶剂苯,铬酐等溶剂或试剂,并且操作步骤较多,比较麻烦。

改进新路线后,实现了绿色合成,去除了一类溶剂苯,用其他氧化剂替代了琼斯试剂,改进了反应时间,反应温度,提高总收率达到28.3%。

关键词：

避孕药炔诺酮19-去甲基二酮一类溶剂络离子绿色化工

ABSTRACT:

Norethindroneisakindoffemaleoralcontraceptivesdevelopedin1954.Theproductproducedsuccessfullyinchinain1963andsubsequentlyinclinicaltrialsasacontraceptive.Uptotoday,Norethisteroneisstillwidelyusedinclinicalasashort-actingoralcontraceptivesandvisitingpills.

Keysynthesisofnorethindrone,malesteroidisasynthesisofthekeyintermediateof4-methyl-3,17-Ene-19-Dione（19-methyl-Dione）.Reportedmalesteroidsynthesisof4-methyl-3,17-Ene-19-Dione（19-methyl-Dione）isbasedon5,16-progesteronesteroiddiene-3β-OL-3--20-ketoneacetate（aceticacidpregnancyalcoholketoneofdiene）asstartingmaterial,Afteroximation,rearrangement,hydrolysis,bonus,epoxy,hydrolysis,oxidation,removed,restored,open-loop,oxidation,stepssuchaseliminatingmalesteroidEne4--19-methyl-3,17-Dione（19-methyl-Dione）andacetylene-benorethindrone,totalyieldof23.5%.Intheprocess,usedmorethanoncetothesolventbenzene,solventorreagentssuchaschromicanhydride,andactionstepsaremorecumbersome.Enhancementofthenewalignments,achievedgreensynthesiswithoutasolventbenzene,otheroxidizingagentsreplacetheJonesreagent,improvedresponsetime,reactiontemperature,increasetotalyieldof28.3%.

Keywords:

contraceptivesnorethindrone,19-methyl-Dioneclassofsolventcomplexionsgreenchemicalengineering

一、避孕药的研究意义【1】

1.1避孕药的基本简介

实际生活中，以女性采用口服避孕药的方法进行避孕的情况比较多，20多年的使用经验，对于不同的女性，有不同的感受，有些女性愿意采用这种方法进行避孕，而有些则不想使用。

避孕药自1960年开始使用，而世界上采用避孕药进行避孕的妇女约有约有7500万。

长期以来,在中国日本等亚洲国家对复合避孕药有误解和担忧。

原因可能因为早期的长效避孕药以及紧急避孕药造成的副作用较大，而很多民众不能区分不同类型的避孕药，1980年代起，中国大规模推广宫内节育器，让人们形成了“节育器最有效”的观念；中国和日本为了防止大肆蔓延的性病宣传避孕套是最安全的手段，却混淆了防性传播疾病和防止意外怀孕的安全性。

1.2避孕药的发展史

避孕药的历史分两个主要趋势，一方面使雌激素剂量降低，另一方面开发选择性更高的孕激素制剂以使孕激素剂量降低，同时保持其高效性，良好的周期调控，而副反应发生率低。

雌激素剂量减低。

为了降低副反应，口服避孕药中雌激素的剂量从最初的每片150μg逐渐减至20-35μg，称为低剂量避孕药，最新的甚至只有15μg。

原因如下：

有提示雌激素剂量与血栓发生有关，已显示雌激素剂量与凝血机制的改变程度相关，许多不严重但却给使用者带来不方便的副反应，如恶心、乳房胀痛、呕吐，主要由雌激素引起。

开发选择性更高的孕激素。

雌激素剂量减少的同时，孕激素的剂量也在减少，高效孕激素的产生使之成为可能。

研究发现孕激素剂量与动脉疾病发生率相关，即使是低剂量，这些老一代的孕激素仍对胆固醇LDL、HDL的平衡产生不良影响。

以上原因导致更多的研究去开发新的孕激素，从而改善OC对脂代谢的影响。

已证实孕激素的雄激素作用越强，对脂代谢的不良影响越大。

1.3、避孕药的作用机理

作用机理是多环节和多方面的，且因其所含成分、制剂、剂量和用法的不同而各异。

如雌激素和孕激素的复方制剂以抑制排卵为主，小剂量孕激素以阻碍受精为主，大剂量孕激素以抗着床为主。

1.4、炔诺酮的简介【2】

炔诺酮

本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微苦。

本品在氯仿中溶解，在乙醇中微溶，在丙酮中略溶，在水中不溶。

1.5、炔诺酮的作用机制【3】

炔诺酮为19一去甲基肇丸酮类强效孕激素,其孕激素作用为炔孕酮的5倍,具有轻度雄激素和雌激素活性"并能抑制下丘脑促黄体释放激素（LHRH）的分泌,并作用于垂体前叶,能降低其对LHRH的敏感性,从而阻断促性腺激素的释放"在排卵前用药可抑制排卵,因此主要与炔雌醇合用作为短效口服避孕药"如排卵后用药,可在雌激素作用的基础上使子宫内膜转化成分泌期,剂量较大时能影响子宫内膜腺体的发育和分泌,不利于孕卵着床"单独应用较大剂量,可使宫颈粘液稠度增加,能防止精子穿透受精,同时抑制子宫内膜腺体发育生长,影响孕卵着床,因此可作为速效探亲避孕药。

炔诺酮口服后在胃肠道内吸收迅速,首过效应（口服药物经过肠腔!

肠壁或肝脏代谢后进人大循环的药量减少）约36%,Tmax为0.5-4小时,平均1.17小时"药物作用时间在24小时以上,血浆半衰期为5-14小时,血浆蛋白结合率为80%。

二、炔诺酮的合成路线研究

炔诺酮:

化学名为17a一乙炔基一17p一轻基一19一去甲基一4一雄苗烯一3一酮。

炔诺酮的化学结构

（分子式:

CZoH26OZ；分子量:

298.42；CAS号:

68-22-4）

炔诺酮的化学结构可以从3个方面看:

一是可被看作是19一去甲基雄幽烷（将17a-乙炔基作为取代基）,二是可被看做9一去甲基孕昌烷（将17a一乙炔基作为母核的一部分）,三是也可以看成雌昌烷（19位本来就没有甲基）。

2.1、炔诺酮的文献合成路线【4】

关于炔诺酮的完整合成路线文献报道很少,仅在1985年,中国药品管理部门组

织相关技术人员编写了。

当时炔诺酮合成工艺,该工艺以醋酸妊娠双烯醇酮（I

为原料,通过肟化,重排,水解,加成,环氧,水解,氧化,消除,还原,开环,

氧化,消除,乙炔化等步骤得到产物炔诺酮（XIH）。

路线如图

2.2、合成路线的机理

2.2.1、肟化，由I制备

（醋酸妊娠双烯醇酮肟）的机理

由I制备H的过程,为碳基的肟化反应。

肟化反应是有机化学的基本反应:

RZC一O+NHZOH一>RZC=NOH十HZO醛酮分子中的拨基和轻胺分子中的氨基经过加成!

失水过程生成肠的反应"月亏是指RZC=NOH化合物。

2.2.2、重排,水解,由

制备Iv（去氢表雄酮醋酸醋）的

2.2.2.1、由

到

的机理

到

该反应为肪的贝克曼重排反应（Beckmannrearrangement）。

贝克曼重排反应（Beekmannrearrangement）是一个由酸催化的重排反应,反应物肝在酸的催化作用下重排为酞胺，若起始反应物为环肟,产物则为内酞胺，此反应是由德国化学家恩斯特#奥托#贝克曼发现并由此得名。

环已酮反应

此反应的反应物为环己酮并生成己内酞胺，因己内酞胺是制造尼龙的重要原料,所以此反应也是贝克曼重排的一个很重要应用。

2.2.2.2、由

到

的机理

由III到IV为酞胺水解,然后再接着烯胺水解。

在酸或碱性条件下加热,酞胺才发生水解,可生成梭酸（盐）和氨（或胺）。

酰胺在酸碱条件下的反应

2.2.3、加成,由Iv制备v（氯醇化物）的机理

亲电加成反应（EA）,简称亲电加成,是由亲电试剂（带正电的基团）进攻不饱

和键引起的加成反应在反应过程中,不饱和键（双键或二键）打开,并与另一个底物生成两个新的键。

2.2.4、环氧,水解,由V制备

的机理

2.2.4.1、

到

的反应机理

合成环氧化合物的方法一般烯烃环氧化反应：

烯烃与过氧酸反应，可生成环氧化合物。

常用的过酸有过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸和过氧苯甲酸。

烯烃环氧化反应

2.2.4.2、

制备

（水解物）的反应机理

制备

为醋在碱性条件下的水解反应。

酷在酸性和碱性的不同环境下水解产物不同，酸性下可生成醇（或酚）和酸碱性环境中可生成醇（或酚）和梭酸盐。

2.2.5、氧化,由

制备

（氧化物）的机理

VH制备V川,为将3位轻基氧化成拨基"使用铬酸为氧化剂,氧化仲醇为酮基,为琼斯氧化反应。

琼斯氧化反应（Jones氧化）是铬酸在丙酮中将一级和二级醇分别氧化为梭酸和酮的反应，反应放热迅速,产率也较高，该反应中的氧化剂也称Jones试剂,即二氧化铬在浓硫酸中的溶液。

2.2.6、消除,还原,开环,由

制备x（19一经甲基二酮）的机理

2.2.6.1、由

制备

的机理

所谓消除反应,就是在反应中反应物失去两个基团或原子并形成不饱和键,而不被其它原了或基团所转换的反应"所以消除反应增加了物质的不饱和程度"这类反应中,大多数原子或基团是在相邻的碳原子上失去的,一般一个为质子,另一个为亲核体（x）,导致生成一个双键,即为1,2-消除反应。

2.2.6.2、由

制备

的机理

由IX制备X是开环反应。

环氧化合物在酸性条件或碱性条件下均可开环,如下图所示:

其中在酸性条件下,亲核试剂进攻取代基较多的环碳原子;在碱性条件下,亲核试剂进攻取代基较少的环碳原子"如果受进攻的是手性碳原子,则反应后构型翻转。

2.2.7、氧化,消除,由

制备

（19一去甲基二酮）的机理

2.2.7.1、由

制备

得机理

X制备Xl为氧化反应,轻基氧化成梭基铬酸氧化伯醇同Vll制备V川一样，同样是琼斯氧化反应（JoneS氧化）。

2.2.7.2、由

到

的机理

XI到

是梭基的消除反应。

2.2.8、乙炔化，由

制备

（炔诺酮）的机理

具有炔氢的炔烃在碱的催化下,可以形成炔基负碳离子活性中间体,作为亲核试剂可与醛,酮进行亲核加成,而生成炔醇。

炔烃与醛,酮进行亲核加成

乙炔与17位拨基发生亲核加成,而不与3位碳基发生亲核加成。

因为4位双键的存在,和3位锁基发生电子的离域作用,导致3位拨基碳的电正性减弱,对亲核加成反应不利"所以只与17位发生乙炔的亲核加成。

三、新的合成路线【5】

3.1.1、新的合成路线

（一）

针对原文献路线过长,反应步骤很多的特点,在设计新的合成路线时候,在文献报道的基础上,设计了如下路线:

炔诺酮的新合成路线一

该路线以3-H-6-甲氧基-卜二甲基硅氧基蔡,2-氢吠喃-对甲基苯-亚矾,1,1-二甲基-3-澳代丙烯,锌汞齐为起始原料,合成得到V`,然后经过3步合成反应,得到炔诺酮产品。

但是为了要合成V`,其实是一个很复杂的过程,实际上要经过7步合成,而最终V`的收率是6.3%。

3.1.2、新合成路线

（二）

炔诺酮的新合成路线设计

（二）

根据文献报道的工艺,结合其他文献,在此对文献工艺路线进行重新设计与改进，在维持原化学合成路线基本不变的情况下,对工艺中使用到的毒性较大的溶剂,试剂进行研究改进,并对反应时间,反应温度,操作步骤等进行研究在此重点对制备11,111,vl,

以及

的工艺进行改进。

四、结论与展望

4.1、结论【6】

针对新的合成路线，通过实验研究，改进了反应温度,反应时间,去除了很多高毒性的物料和溶剂,实现了工艺的绿色化,收率也得到了可观的提高。

（1）、制备H的工艺中,用醋酸钠溶液对原物料吡啶进行了替代,并改进了反应温度,反应时间,取得了收率的增加"从!

到H的收率从94%提高为95.6%。

在制备

的工艺中,文献采用了应避免使用的一类溶剂苯,并使用了受限制物料三氯氧磷，通过实验,改进的工艺分别使用甲苯和丙酮,盐酸来代替了苯和三氯氧磷,实现了工艺的绿色化"从H到IV的收率从86%提高为90%。

在制备

的工艺中,文献工艺采用了应避免使用的一类溶剂苯"通过实验,改

进的工艺使用了要求相对较宽的二类溶剂二氯甲烷来代替苯做溶剂，从V到

的收率由80%提高为81.2%。

2）在制备VIH的工艺中,文献工艺使用了琼斯氧化剂,包含了致癌性的铬离子,

并且增加了三废处理的成本，通过实验改进的工艺采用过氧化氢,磷酸二氢钠和亚氯酸钠的组合氧化剂来代替了琼斯氧化剂"原料便宜易得,而且三废处理简单从

到

的收率从78%提高为81.6%。

在制备Xl的工艺中,文献工艺同样采用了包含铬离了的琼斯试剂，通过实验研究,改进的工艺采用过氧化氢,磷酸二氢钠和亚氯酸钠的组合氧化剂来代替了琼斯氧化剂，原料便宜易得,而且三废处理简单，从X到

的收率,从62%提高到65.4%。

3）在制备

的工艺中,通过实验,改进了工艺中使用的溶剂,并缩短了反应时间,用叔丁醇钾替代氢氧化钾,用二氧六环和乙酸乙酷的混合溶剂替代四氢吠喃,从

到

的收率,从94%提高为95%。

通过对各步反应进行大量的实验,得出了比较容易的操作步骤,同时也得到了较好的原料配比,工艺条件,反应时间和反应温度"总收率也从23.5%提高为28.3%。

4.2、展望【7】

针对新合成路线和其他合成研究路线看，还留下许多工作需要在日后进一步的完善。

（1）、首先是在制备

的工艺中,虽然对溶剂苯进行了替代,但改进后的二氯甲烷仍然是限制较高的一种溶剂,在原料药中的限度是不超过6oppm，如果有可能,可研究使用限度更宽的三类或四类溶剂替代。

（2）、其次,没有对炔诺酮的化学合成路线进行显著的缩短,合成步骤仍然较多。

（3）、没有对工艺路线中,进行酶或特定菌种生物转化反应的研究，对于路线中某些中间体的制备,有用酶来参与反应制备的报道,但局限于时间和实验条件,没有进行相关的研究。

（4）虽然对于炔诺酮的工艺路线进行了详细研究,但是由于时间关系,没有对炔诺酮的众多的衍生物进行工艺研究,如甲炔诺酮（norgestrel或称18-甲基炔诺酮）,异炔诺酮（norethynodrel,与炔诺酮化学结构相似,区别在于炔诺酮双链在第4-5位,而异炔诺酮在第5-10位）,左炔诺孕酮（Levonorgestrel,化学结构特点除了c-13是乙基取代外,其他均与炔诺酮的化学结构完全相同）,醋酸炔诺酮,庚酸炔诺酮,从而对这些衍生物的类似工艺进行研究改进,对这些产品的降低成本,工艺优化,实现绿色合成,减少环境污染和避免使用对人体有害的试剂溶剂产生积极的影响与借鉴作用。

五、参考文献

【1】避孕药XX百科

【2】炔诺酮XX百科

【3】炔诺酮XX百科

【4】国家医药管理局,全国原料药工艺汇编,1985

【5】石诚浙大硕士毕业论文2010

【5】石诚浙大硕士毕业论文2010

【7】石诚浙大硕士毕业论文2010