中药天然药物药理毒理研究综述资料.docx

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中药天然药物药理毒理研究综述资料

中药、天然药物药理毒理研究综述资料

数据化申报的格式与内容

一.概述

简要介绍申报品种的基本情况，包括：

药品名称和注册分类。

如有附加申请，需进行说明。

处方（组成，剂量）、剂型、辅料组成、制成总量及规格。

处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。

毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。

以新的有效部位或有效成分制成的制剂，应说明有效部位或有效成分及其临床拟用剂量确定的依据。

折合日用生药量。

原药材、辅料的质量标准出处。

处方来源，拟申报的功能主治及适应病症。

用法用量（临床人拟用量，按60kg体重计算的g或mg/kg或g或mg生药/kg）、用药特点，拟定疗程。

如为改变给药途径、改变剂型的品种，则需简要说明拟选择新的剂型、给药途径的合理性依据，说明原标准出处，比较新标准与原标准的功能主治、日用生药量是否一致。

是否有临床应用史，有无不良反应报道，相关的研究进展情况。

说明有关文献综述检索工具、查询范围（包括时间）。

简述研发背景和研发过程。

注册申请人、全部实验单位（分别描述药学、药理毒理及临床试验单位）。

二、主要研究结果的总结与评价

1、主要药效学试验

简要说明所选择的实验模型及其适用于受试物功能主治的依据，重点描述各主要药效学试验结果。

试验结果可按照先主要、后次要，先体内、后体外试验的顺序，主要包括：

动物、剂量组别（给药途径、时间、频次、剂量，相当于临床人用量的倍数关系等）、阳性组设立及主要试验结果等。

另外，建议将各试验结果以表格的方式列出，参见表1。

表1药效学研究总结

试验项目

模型

选择

给药情况

剂量/浓度途径时间

与临床拟

用量的关系

主要研究结果

1

2

3

……

2、作用机制的研究：

若为未在国内上市销售的有效成分，需明确是否进行了有关作用机制的研究，简述其主要研究结果。

若有相应的国内、外文献报道，简要描述主要文献结果。

3、一般药理学研究：

简要描述动物、剂量组别（给药时间、途径、剂量，相当于药效学剂量的关系）及主要试验结果等。

建议将试验结果以表格的方式列出，参见表2。

表2一般药理学研究总结

试验项目

动物

选择

给药情况

剂量途径时间/频次

与药效学起效剂量/临床拟用量的关系

主要研究结果

精神神经系统

一般行为

自主活动

机能协调

催眠协同

其他

……

心血管呼吸系统

心血管

呼吸

其他

4、毒理学研究

4.1急性毒性试验

分别简要描述不同种属动物或不同给药途径下所进行的急性毒性试验，包括动物、给药剂量（与临床拟用剂量的倍数关系）和给药途径。

对试验结果的描述应包括：

毒性表现（何种毒性反应及程度、是否有毒效关系、出现毒性的最低剂量或毒性出现时间、持续时间及恢复时间）、死亡情况（死亡出现时间，死亡前动物表现，死亡后解剖及病理检查情况）、肉眼及病理检查情况，半数致死量（LD50）或最大耐受量（MTD）。

尽量描述性别差异及毒性靶器官。

4.2长期毒性试验

分别描述不同种属动物（如啮齿类及非啮齿类）的长期毒性试验，包括动物种属、剂量组别（相当于临床拟用量的倍数）、给药途径、给药周期、主要观察指标及主要试验结果（如一般表现，体重、进食量，心电图变化，血液学，尿常规，血生化，骨髓象，脏器重量或系数，组织病理学检查；动物死亡情况，包括死亡前表现、死亡动物的检测结果；以及其他需要特殊观察指标的结果）等。

明确无毒剂量、中毒剂量及毒性靶器官，量效及时效关系。

4.3过敏性、溶血性和局部刺激性、依赖性试验

溶血性试验：

简要描述体外和/或体内试验方法、受试物（是否为拟临床用制剂、批次）、溶剂对照的设立、试验结果（溶血发生的时间及试管号）。

若出现红细胞凝聚现象，是否做了进一步观察。

简要描述静脉给药的长期毒性试验中是否观察了相关指标的改变，如红细胞、网织红细胞、胆红素、尿蛋白、骨髓象等。

血管及肌肉刺激性试验：

简要描述试验动物、剂量组别、给药方式（肌肉注射、静脉注射或滴注，给药速度，浓度，给药次数）、观察时间及试验结果（如给药局部的肉眼观察、评分情况及组织病理学检查结果等）。

皮肤刺激性试验：

简要描述完整及破损皮肤的制备方法、给药方式（部位、面积、固定方法、剂量或浓度、时间及频次）及试验结果（肉眼观察、评分、组织病理学检查结果，全身毒性表现，毒性发生时间及消退时间等）。

过敏性试验（全身主动/被动皮肤过敏试验）：

简要描述试验方法，包括动物、剂量组别（含阴性及阳性对照）、致敏方式（途径、剂量、次数、抗血清制备等）、激发方式（途径、剂量）。

简要描述试验结果，包括全身过敏反应的发生率和严重程度、持续及恢复时间、死亡率等，以及被动皮肤过敏反应的抗体滴度或蓝斑直径等。

依赖性试验：

简要描述身体依赖性试验方法及试验结果，包括自然戒断试验、替代试验、催促试验、诱导试验等。

简要描述精神依赖性试验方法及试验结果，包括自身给药试验等。

4.4致突变试验

微生物回复突变试验：

简要描述菌株、剂量组别（包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组）、试验方法及试验结果等。

染色体畸变试验：

简要描述细胞、剂量组别（包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组）、试验方法及试验结果等。

微核试验：

简要描述动物、剂量组别（包括空白对照、溶媒对照、阳性对照）、给药途径、试验方法（如骨髓采样等）及试验结果等。

4.5生殖毒性试验

一般生殖毒性试验：

简要描述动物、剂量组别（与临床拟用量的倍数关系）、给药途径、给药时间（如雌雄交配前连续给药时间及交配后继续给药时间）、观察指标及试验结果等。

致畸敏感期毒性试验：

简要描述动物、剂量组别（与临床拟用量的倍数关系）、给药途径及时期、观察时间及主要试验结果等。

围产期毒性试验：

简要描述动物、剂量组别（与临床拟用量的倍数关系）、给药途径及时期、主要试验结果等。

4.6致癌试验

短期致癌试验：

简要描述不同的试验项目（如哺乳动物培养细胞恶性转化试验及小鼠肺肿瘤诱发短期试验）的细胞或动物、剂量组别（包括空白对照、溶媒对照、阳性对照）、给药方式（与细胞接触时间及培养时间，给药途径及时间）及试验结果等。

长期致癌试验：

简要描述动物、剂量组别（包括溶媒或赋形剂对照，空白对照）、给药途径、给药时间及试验结果等。

对上述毒理学研究结果，建议以表格的形式列出，参见表3。

表3毒理学研究总结

试验项目

动物选择

给药情况

剂量途径时间/频次

与药效学起效剂量/临床拟用量的关系

主要研究结果

急性毒性

长期毒性

制剂安全性

刺激性

血管刺激性

肌肉刺激性

皮肤刺激性

…….

溶血性

过敏性

全身主动

皮肤被动

依赖性

特殊毒性

致突变

回复突变

染色体畸变

微核试验

致畸

一般生殖毒

致畸敏感期

围产期

致癌

短期致癌

长期致癌

注：

根据所进行的试验项目对表中内容进行填写。

5、药代动力学试验：

简要描述在不同种属动物（如啮齿类及非啮齿类）所进行的药代动力学试验，包括动物、剂量组别、给药途径、动物受试状态（麻醉或清醒）、生物样本测定方法、方法学确证（特异性、灵敏度、精密度、准确度、稳定性等，标准曲线，方法学质控情况）。

简要描述受试物或活性代谢产物的药代动力学主要结果：

吸收（生物利用度）、分布（血浆蛋白结合率、主要分布的组织或脏器）、代谢（主要代谢产物，原形药排泄<50%的受试物的代谢研究情况）、排泄（主要途径、排泄率、排泄量及各排泄途径的总排泄量）及是否为线性动力学过程，并提供以下主要药代动力学参数：

如消除半衰期（T1/2）、表观分布容积（Vd）、血药峰浓度（Cmax）、血药达峰时间（Tmax）、血药浓度曲线下面积（AUC）、清除率（CL）等。

简要描述缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性。

如果进行了毒代动力学研究，则应描述相应的试验方法和结果。

6、分析及评价

6.1有效性分析及评价：

重点分析各项药效学试验的量效关系（如起效剂量，有效剂量范围等）及时效关系（如起效时间，药效持续时间或最佳作用时间等），并对药理作用特点进行综合评价。

6.2安全性分析及评价：

结合一般药理学试验结果，重点分析急性毒性和长期毒性试验中的毒性剂量反应关系（中毒及/或致死剂量、安全剂量或安全范围）、时间反应关系（毒性出现的时间、持续时间、恢复时间）、中毒靶器官及毒性反应的可逆程度。

受试物在试验浓度和/或剂量下是否具有溶血性、过敏性、局部刺激性及依赖性。

重点分析致突变、生殖毒性及致癌试验中出现的阳性结果的剂量反应关系，明确其毒性作用特点。

综合分析及评价各项安全性试验结果之间的相关性及种属差异性。

如急性毒性和长期毒性试验所观察到的毒性反应、毒性靶器官的相关性；静脉注射的长期毒性试验结果与过敏性、溶血性及局部刺激性试验结果的相关性；体外试验和体内试验结果的相关性；啮齿类和非啮齿类动物毒性反应的差异性等。

6.3机理分析：

重点分析受试物和/或活性代谢产物的药代动力学特征，如体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，特别是吸收速率和程度，药物分布的主要脏器，消除的主要途径，与血浆蛋白的结合程度等。

评价受试物剂量与药代动力学参数的关系（是否为线性动力学过程）。

分析与评价缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性。

6.4药理、毒理及药代之间相关性分析

计算药效学起效剂量与毒理学安全剂量的倍数关系，及与临床拟用剂量的倍数关系，初步判断其安全范围。

分析药效学、毒理学与药代动力学结果之间的相关性。

如药效学作用部位、毒理学毒性靶器官及受试物分布和/或消除途径之间的关系，吸收速率与起效时间的关系，作用维持时间与药物消除速率的关系。

若不同试验或文献研究结果存在不一致性，则应阐明其主要差异，分析其可能原因。

6.5药理毒理与其他专业间的相关性分析

与药学研究间的相关性分析：

综合分析有效性和安全性与处方、工艺及质量标准之间的关系。

当毒理学研究出现了与处方中药材特点不相符合，而又难以解释的毒性反应时，应结合制备工艺，分析其毒性产生的可能原因，并阐明工艺的合理性。

总之，应结合药效学和毒理学研究结果，对所有可能影响有效性或引起安全性方面担忧的药学方面的因素加以考虑和分析。

与临床研究间的相关性分析：

分析药效学试验结果与拟定的功能主治的关系，药效学有效剂量或起效剂量与拟定的临床试验剂量的关系。

分析毒理学安全剂量与I期临床初始剂量的关系，提示给临床的毒性反应、毒性靶器官、中毒剂量和临床研究期间需监测的指标等。

分析动物药代动力学研究结果对临床人体药代研究的参考意义。