第十章药物制剂的稳定性doc.docx
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第十章药物制剂的稳定性doc
第十章2分 药物制剂的稳定性
考点摘要
注意：
老师为方便大家理解，对本章内容进行了重新整理，对部分知识点进行了扩充讲解，希望大家认真学习
第一节 概述
一、药物制剂稳定：
药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。
二、研究内容：
考察不稳定的影响因素——寻找避免或延缓不稳定因素的方法——增加药物稳定性——预测有效期。
三、药物制剂的基本要求：
安全、有效、质量可控
四、药物制剂稳定性研究的意义在于：
1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定
2.用于指导新药及其剂型的研制开发
3.减少损失，创造经济效益
五、稳定性的两个方面
药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面
1.化学稳定性：
药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量、色泽产生变化，产生毒副作用。
2.物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。
六、药物稳定性以化学动力学为基础
用化学动力学的方法可以：
1.药物降解机理的研究
2.药物降解速度的影响因素的研究
3.药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价
4.防止（或延缓）药物降解的措施与方法的研究
七、化学动力学中反应级数的概念：
-dC/dt=kCn
K：
反应速度常数
C：
反应物的浓度
大多数药物的降解反应可用零级、一级（或伪一级）反应进行处理。
研究药物的降解速度：
n：
反应级数，n＝0，为零级反应；n＝1，为一级反应；n＝2为二级反应，以此类推。
1.零级反应
速率方程：
-dC/dt=k0
积分得：
C=C0-K0t
零级反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。
2.一级反应
速率方程：
-dC/dt=kC
积分得：
lgC=-kt/2.303+lgC0
一级反应速度与反应物浓度有关
半衰期（t1/2）：
是药物分解一半所需时间
t1/2＝0.693/k
恒温时，一级反应的半衰期与反应物浓度无关
有效期（t0.9）：
药物降解10%所需的时间，恒温时：
t0.9＝0.1054/k
例：
预测发生一级反应的药物，其半衰期（ ）
A.与初始浓度C0无关
B.与t时反应物浓度有关
C.与反应常数k无关-----与反应常数k乘反比
D.与初始浓度C0有关-------与初始浓度C0无关
E.与反应时间有关
t1/2＝0.693/k
例：
某药物降解服从一级反应，其消除速度常数K＝0.0096（天－），其半衰期为（ ）
A.5天
B.72.2天
C.11天
D.33天
E.95天
t1/2＝0.693/k
例：
某药物以一级反应速度分解，其分解速度常数K＝2﹡10-3（天-1），那么此药物的有效期是（ ）
A.10天
B.27天
C.40天
D.53天
E.60天
t0.9＝0.1054/k
十的负3次方=1/10³=1/1000等于0.001
0.1054÷2×0.001=52.7天
八、制剂中药物的化学降解途径（降解途径有哪些；每一类降解中的适用对象是什么，以及典型药物）
药物降解的途径：
水解，氧化，.异构化，，聚合，脱羧
每一类降解中的适用对象是什么
水解适用对象是：
（1）酯类药物：
（2）酰胺类药物：
氧化适用对象是
（1）酚类药物：
（2）烯醇类药物（3）芳胺类（4）吡唑酮类（5）噻嗪类：
异构化适用对象是，
聚合适用对象是
脱羧适用对象是
每一类降解中的典型药物
水解降解中的典型药物：
酯类药物：
盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸的水解是此类药物水解反应的代表
内酯：
毛果芸香碱、华法林钠
氧化降解中的典型药物
（1）酚类药物：
肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠
（2）烯醇类药物：
维生素C（抗坏血酸）
（3）芳胺类：
如磺胺嘧啶钠
（4）吡唑酮类：
如氨基比林、安乃近
（5）噻嗪类：
如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪
异构化降解中的典型药物，光学异构化：
左旋肾上腺素（易氧化）、毛果云香碱（内酯类药物，可以发生水解）；麦角新碱
几何异构化：
维生素A，肾上腺素
聚合降解中的典型药物：
氨苄青霉素
脱羧降解中的典型药物：
对氨基水杨酸钠，对氨基苯甲酸
1.水解是药物降解的主要途径之一，易水解的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）等。
酯类药物的水解常用伪一级反应处理，降解速度与药物的浓度成正比，而与H+和OH-的浓度无关。
（1）酯类药物：
（记忆典型药物）
含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后很易发生水解，生成相应的醇和酸。
盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸的水解是此类药物水解反应的代表，除此之外，盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品等
内酯：
毛果芸香碱、华法林钠
（2）酰胺类药物：
（记忆典型药物）
酰胺类药物易水解生成相应的胺与酸，有内酰胺结构的药物，水解后易开环、失效。
氯霉素（流通蒸汽灭菌法）、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚
葡萄糖注射液，静脉注射用脂肪乳剂，右旋糖酐，氯化钠输液，橡胶塞等用热压灭菌法；
维生素C注射液，盐酸普鲁卡因注射液，醋酸可的松注射液，氯霉素滴眼剂采用流通蒸汽灭菌法；
2.氧化：
（记忆典型药物）
药物在催化剂（微量金属离子）、热或光等因素的影响下，与氧形成游离基，然后产生游离基的链反应，如：
维生素A或维生素D。
所以对于易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对它们的影响。
氧化作用与药物化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。
（1）酚类药物：
肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等药物分子中都具有酚羟基，极易被氧化。
如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。
左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物为黑色素。
（2）烯醇类药物：
维生素C（抗坏血酸）
（3）芳胺类：
如磺胺嘧啶钠
（4）吡唑酮类：
如氨基比林、安乃近
（5）噻嗪类：
如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪
3.其他反应
（1）异构化：
异构化一般分为光学异构化和几何异构化。
①光学异构化又可分为外消旋化和差向异构化
左旋肾上腺素（易氧化）、毛果云香碱（内酯类药物，可以发生水解）；麦角新碱
易发生氧化又易发生异构化的是：
肾上腺素
易发生氧化又易发生光学异构化的是：
肾上腺素
易发生氧化又易外消旋异构化的是：
肾上腺素
易发生光学异构化又易发生水解的是毛果云香碱
易发生水解又易发生差向异构化的是毛果云香碱
如左旋肾上腺素具有生理活性，水溶溶解在pH<4时的外消旋化速度较快。
毛果云香碱在碱性条件下发生差向异构化生成活性较低的异毛果云香碱；麦角新碱差向异构化后生成活性较低的麦角炔春宁。
②几何异构化
维生素A（氧化）（维生素C——氧化、维生素D——氧化）
易发生氧化又易发生异构化的是：
维生素A，肾上腺素
易发生氧化又易发生几何异构化：
维生素A
（2）聚合：
聚合是指两个或多个药物分子结合在一起形成复杂分子的反应。
氨苄青霉素
氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中可发生聚合反应，形成二聚物或高聚物。
（3）脱羧
对氨基水杨酸钠
在光、热、水分存在的条件下，对氨基水杨酸钠很易发生脱羧现象生成间硝基酚，并可进一步氧化变色。
对氨基苯甲酸——普鲁卡因水解产物
氧化+异构化：
肾上腺素
氧化+光学异构化：
肾上腺素
氧化+外消旋异构化：
肾上腺素
水解+异构化：
毛果芸香碱
水解+光学异构化：
毛果芸香碱
水解+差向异构化：
毛果芸香碱
氧化反应：
维生素A、C、D
氧化+异构化：
维生素A、肾上腺素
氧化+几何异构化：
维生素A
第二节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
一、影响药物制剂降解处方因素：
pH值、广义酸碱催化、溶剂、④离子强度、⑤表面活性剂、⑥辅料
1.pH值的影响：
药液的pH值不仅影响药物的水解反应,而且影响药物的氧化反应。
（1）当pH值很低时，主要是酸催化；
（2）当pH值较高时，主要是碱催化。
反应速度常数与pH关系的图形，称为pH-速度图，曲线最低点对应的pH值即为pHm，该pH值条件下液体制剂中的药物最稳定。
故应通过试验确定最稳定pHm。
2.广义酸碱催化：
给出质子的物质称为广义酸，接受质子的物质称为广义碱。
受广义酸碱催化的反应称为广义酸碱催化或一般酸碱催化。
常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广义酸碱。
缓冲体系中磷酸盐、醋酸盐对青霉素G钾盐、苯氧乙基青霉素的水解有催化作用。
3.溶剂的影响：
溶剂的介电常数ε与水解反应速度常数K有关
k’为反应速度常数；ε为溶剂介电常数；k∞为ε趋向∞时的反应速度常数；ZAZB为溶液中离子或药物所带电荷
当ZAZB＞0（荷电相同）时，ε↘，K↘
（进攻离子与药物离子荷电相同，采用介电常数低的溶剂，如甘油、乙醇，可以降低水解速度。
）
巴比妥钠注射液用丙二醇做溶剂，溶剂极性低，药物水解延缓。
当ZAZB＜0（荷电相反）时，ε↘，k↗
（进攻离子与药物离子荷电不相同）
采用介电常数低的溶剂，不能达到提高稳定性的目的
4.离子强度的影响：
k为降解反应速度常数；k0为溶液无限稀释（μ=0）时的速度常数；μ为离子强度；ZAZB是溶液中药物和离子所带的电荷。
离子强度对药物降解速度的影响：
相同电荷离子之间的反应（如药物离子带负电，受OH-催化降解），加入盐（离子强度μ增大）会使药物降解反应速度增大。
相反电荷离子之间的反应（如药物离子带负电，受H+催化降解），则离子强度增加，会使药物降解反应速度降低。
药物是中性分子，ZAZB=0，则u↗对k无影响。
5.表面活性剂的影响：
溶液中加入表面活性剂可能影响药物稳定性。
一些易水解的药物加入表面活性剂可使稳定性提高，药物被增溶在胶束内部，形成了所谓的“屏障”，如月桂醇硫酸钠使苯佐卡因溶液稳定性上升。
例如吐温80可使维生素D的稳定系性下降。
6.处方中辅料的影响：
硬脂酸镁会加速乙酰水杨酸的水解；聚乙二醇做基质会促进氢化可的松软膏中药物的降解。
影响药物制剂稳定性的处方因素不包括（ ）
A.pH值
B.广义酸碱催化
C.光线----------------环境因素外界因素
D.溶剂
E.离子强度
2、环境因素
外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。
1.温度的影响：
温度升高，反应速度加快。
根据Van’tHoff规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2～4倍。
粗略估计温度对反应速度的影响。
Arrhenius公式定量地描述温度与反应速度之间的指数关系，是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。
T↗，k↗
解决方法：
注意控制生产、贮存环境的温度。
2.光线的影响：
解决方法：
生产、包装、贮存避光。
3.空气（氧）的影响：
解决方法：
一般在溶液中和容器窨内通入惰性气体（如二氧化碳或氮气）；另一重要抗氧化措施是加入抗氧剂。
常用的水溶性抗氧剂：
焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠常用于偏酸性药液，亚硫酸钠适用于偏碱性，硫代硫酸钠适用于碱性；
硫代硫酸钠在偏酸性溶液中可析出硫的沉淀，故只能用于碱性药液中。
常用的油溶性抗氧剂：
叔丁基对羟基茴香醚、生育酚等。
4.金属离子的影响：
微量金属离子对氧化反应有显著的催化作用。
解决方法：
原辅料的纯度、操作中避免使用金属器具，加入金属络合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸等。
5.湿度和水分的影响：
湿度和水分对于固体药物制剂稳定性的影响很大
减少其影响的措施主要有：
控制生产环境的相对湿度及物料的干燥程度，采用密封性能好的包装材料及控制贮存环境的相对湿度。
6.包装材料的影响药品：
包装材料的选用应考虑药物的稳定性，应以排除光、湿度、空气等因素为目的，同时也要注意包装材料与药物制剂的相互作用。
塑料的主要问题是：
有透气性，可导致容器中的药物变质；有透湿性，导致药物吸湿降解；有吸着性，药液中物质可被塑料吸着。
例：
已知维生素C注射液最稳定pH值为6.0～6.2,应选用的抗氧剂是（ ）
A.亚硫酸钠----------适用于偏碱性药液
B.EDTA
C.硫代硫酸钠-------------只能用于碱性药液中（（在偏酸性药液中会析出硫的沉淀
D.BHA
E.亚硫酸氢钠
常用的水溶性抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠常适用于偏酸性药液
制剂中药物的化学降解途径不包括（ ）
A.水解
B.氧化
C.异构化
D.结晶
E.脱羧
药物降解的途径：
水解，氧化，.异构化，，聚合，脱羧
三、药物制剂稳定化的其它方法
1.改进剂型与生产工艺
①制成固体剂型②制成微囊或包合物③采用直接压片或包衣工艺
2.制成稳定的衍生物
如易水解药物制成难溶性盐或难溶性酯，可以提高其稳定性。
3.加入干燥剂及改善包装
例：
提高药物制剂稳定性的方法有（ABCDE ）
A.制备稳定衍生物
B.制备难溶性盐类
C.制备固体剂型
D.制备微囊
E.制备包合物
第三节 药物稳定性的试验方法
一、目的
①为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据；
②通过试验确定药品的有效期。
二、基本要求
1.稳定性试验包括：
影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察，用一批原料药进行。
加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；
2-4，都是在说一致性的问题。
生产工艺、质量标准、包装与工业生产所用一致
2.供试品应是一定规模生产的，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂的供试品应是一定规模生产的，其处方与生产工艺应与大生产一致；
3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；
4.加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；
5.研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。
三、影响因素试验（强光、高温、高湿）（供试品一批）
1.高温试验
60℃温度下放置10天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目检测，若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40℃条件下同法进行试验。
2.高湿度试验
供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度（90±5）%条件下放置10天，于第五、十天取样检测；如增重5%以上，在（75±1）%条件下，同法检测。
3.强光照射试验
供试品开口放置在光照仪器内，于照度为（4500±
500）1x的条件下放置10天，于第五、十天取样检测。
四、加速试验（一般为40℃、RH为75%、放置6个月）
预测药物稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。
原料药和制剂需进行此项试验。
供试品要求3批，按市售包装，在温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）%的条件下放置6个月，1、2、3、6月末时检测。
五、长期试验
长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的，原料药与制剂均需进行长期试验。
取供试品3批，按市售包装，在温度（25±2）℃、相对湿度（60±10）%的条件下放置12个月，于0、3、6、9、12月时取样，12个月以后，如仍需继续考察，18、24、36月时取样，以确定药品的有效期。
总结：
制剂必需进行：
长期试验、加速试验
原料药必需进行：
影响因素试验、长期试验、加速试验
制剂处方研究：
影响因素试验
影响因素试验——为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据
长期试验——为制订药物的有效期提供依据
加速试验——探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料
六、经典恒温法：
原理：
化学动力学理论
经典恒温法的理论依据是Arrhenius公式：
其对数形式为：
K为药物降解的速度常数，E为药物降解的活化能
K越小，越稳定；E越小，越不稳定
（1）选择4个试验温度，各实验温度按4个间隔时间进行取样测定药物浓度。
例：
预测某维生素C注射液在室温（25℃）的有效期。
解：
作图法：
做实验：
A.实验设计：
选定4个实验温度、4个间隔时间
温度 取样时间
65℃ 20h40h60h80h
75℃ 10h20h30h40h
85℃ 5h10h15h20h
95℃ 3h6h9h12h
65°C
75°C
85°C
95°C
T（h）
C（%）
T（h）
C（%）
T（h）
C（%）
T（h）
C（%）
0
98.44
0
98.65
0
98.44
0
98.65
20
97.08
10
95.79
5
95.23
3
94.30
40
95.41
20
94.88
10
93.00
6
92.33
60
93.93
30
93.12
15
91.37
9
89.68
80
92.56
40
91.87
20
88.55
12
87.53
（2）以浓度对数logC对时间T作图得一直线，进行线性回归，求各温度下的反应速度常K.
K=-2.303x斜率
65°C
75°C
85°C
95°C
T（h）
C（%）
logC
T（h）
C（%）
logC
T（h）
C（%）
logC
T（h）
C（%）
logC
20
98.62
1.9940
10
97.10
1.9872
5
96.74
1.9856
3
95.59
1.9804
40
96.92
1.9864
20
96.18
1.9831
10
94.47
1.9753
6
93.59
1.9712
60
95.42
1.9796
30
94.39
1.9749
15
92.82
1.9676
9
90.91
1.9586
80
94.03
1.9732
40
93.13
1.9690
20
89.95
1.9540
12
88.73
1.9480
（3）以logK对1/T作图得一直线，外推求室温时的K值，求各实验温度下的K值：
由回归所得直线方程，可得斜率m
K=-m×2.303
得K65℃=0.7968×10-3/h
K75℃=1.4463×10-3/h
K85℃=4.7212×10-3/h
K95℃=8.4290×10-3/h
T
1/T
K
lgK
65+273
2.9586×10-3
0.7968×10-3
-3.0986
75+273
2.8736×10-3
1.4463×10-3
-2.8397
85+273
2.7933×10-3
4.7212×10-3
-2.3259
95+273
2.7174×10-3
8.4290×10-3
-2.0742
（4）求室温时的有效期t0.9
求室温25℃时的K值：
由图读出lgK25℃=-4.9
则K25℃=1.26×10-5h-1
求室温时的有效期：
t0.9=0.1054/K25℃=8365h=0.95年
在制剂稳定性研究中，药物含量降低10%所需的时间（即t0.9）为有效期，药物含量降低50%所需的时间（即t1/2）为半衰期。
t0.9=0.1054/K
t1/2=0.693/K
一级反应的有效期和半衰期与制剂中药物的初浓度无关，而与速度常数K值成反比。
药物稳定性加速试验法是（ABD ）
A.温度加速试验法
B.湿度加速试验法
C.空气干热试验法
D.光加速试验法
E.隔绝空气试验法
关于药品稳定性的正确叙述是（ ）
A.盐酸普鲁卡因溶液的稳定性受湿度影响，与pH值无关
B.药物的降解速度与离子强度无关-------离子强度影响药物的降解速度
C.固体制剂的赋形剂不影响药物稳定性----可以影响药物稳定性
D.药物的降解速度与溶剂无关
E.零级反应的反应速度与反应物浓度无关
下列有关药物稳定性正确的叙述是（ ）
A.亚稳定型晶型属于热力学不稳定晶型，制剂中应避免使用----亚稳定型晶型溶解度大，较适合于溶液型溶液
B.乳剂的分层是不可逆现象------乳剂的分层，絮凝是可逆，破裂和合并是不可逆现象
C.为增加混悬液稳定性，加入能降低zeta电位，使粒子絮凝程度增加的电解质
D.乳剂破裂后，加以振摇，能重新分散，恢复成原来状态的乳剂---破裂和合并是不可逆现象
E.凡是给出质子或接受质子的物质的催化反应称特殊酸碱催化反应----一般或广义酸碱催化反应
七、药品的有效期及贮存条件
1.有效期表达方式：
年月；年是4位数字；月：
1-9月前加0；表达方式：
2010.11；201011；2010-11
2.贮存条件
阴凉处：
不超过20℃
凉暗处：
避光并不超过20℃
冷处：
2-10℃
库房湿度：
45%-75%
特殊：
重组人生长激素密闭，2-8℃
重组人胰岛素密闭、遮光，-15℃
重组人胰岛素注射液冷处保存
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