PI3KAkt信号通路与肿瘤关系的研究进展吴日平.docx

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PI3KAkt信号通路与肿瘤关系的研究进展吴日平

酶活性明显升高,阳性率为54.12%,端粒酶活性的表达与大肠癌的病理类型,分化程度无明显相关性,但与淋巴结的转移明显相关,即淋巴结阳性组端粒酶活性表达强.提示外周血循环癌细胞端粒酶活性水平与大肠癌的转移密切相关。

综上所述,端粒酶作为一种核糖核蛋白酶,由端粒酶RNA和蛋白质组成,维持端粒长度的恒定,使细胞无限增殖。

其活性在大肠癌组织中的表达率明显高于癌旁组织、正常大肠组织及腺瘤性息肉组织,在大肠癌的发生、发展中可能起到某些重要作用,其阳性可作为大肠癌诊断指标之一。

也可以说端粒酶生物学活性改变,可被看成是大肠恶性肿瘤发生及发展的一个重要信号。

检测其活性在大肠癌的早期诊断方面显示出诱人的前景。

参考文献

[1]　董志伟,乔友林,李连弟,等.中国癌症控制策略研究报告[J].

中国肿瘤,2002,11（5:

250-260.[2]　WeitzJ,KochM,DebusJ,etal.Colorectalcancer[J].Lancet,

2005,365（9454:

153-165.[3]　KitajimaK,FujimorIT,FujiS,etal.Correlationsbetweenlymph

nodemetastasisanddepthofsubmucosalinvasioninsubmu2cosalinvasivecolorectalcarcinoma:

aJapanesecollaborativestudy[J].JGastroenterol,2004,39（6:

534-543.[4]　刘剑仑,葛莲英,张贵年,等.p53、cmyc、PCNA在大肠癌过度表

达的临床意义[J].大肠肛门病外科杂志,2004,10（1:

1-4.[5]　KimNW,PiatyszekMA,ProwseKR,etal.Specificassociationof

humantelomeraseactivitywithimmortalcellsandcancer[J].Sci-ence,1994,266（5193:

2011-2015.[6]　HiyamaE,HiyamaK,TasumotoN,etal.Telomeraseactivityinhu-manintestine[J].IntJOncol,1996,9（3:

453-458.

[7]　CounterCM,HirteHW,BacchettiS,etal.Telomeraseactivityin-humanovariancarcinoma[J].ProcNatlAcadSciUSA,1994,91

（8:

2900-2904.[8]　HiyamaK,HiyamaE,IshiokaS.Telomereasactivityinsmallcell

andnon-smallcelllungcancers[J].JNCI,1995,87（12:

895-902.[9]　LinY,UemuraH,FujinamiK,etal.Telomeraseactivityinprimary

prostatecancer[J].JUrol,1997,15（3:

1161-1165.

[10]　TaharaH,KuniyasuH,YokozakiW,etal.Telomeraseactivityin

preneoplasticandneoplasticgastricandcolorectallesions[J].ClinCancerRes,1995,1（6:

1245-1251.

[11]　KimHR,KimYJ,KimHJ,etal.Telomerelengthchangesincolor-ectalcancersandpolyps[J].JKoreanMedSci,2002,17（3:

360-365.

[12]　张秀华,杨海申,王朝晖,等.端粒酶活性检测在大肠癌早期诊

断中的应用[J].医师进修杂志,2000,23（7:

40-41.

[13]　张登学,牟永善,顾华丽,等.大肠癌及癌旁组织中端粒酶活性

的检测及临床意义[J].中国肿瘤临床,1999,26（10:

756-757.

[14]　何奇.大肠癌标本端粒酶活性检测的应用价值[J].华西医学,

2007,22（1:

12-13.

[15]　付强,朱理玮,王鹏志.大肠癌细胞端粒酶活性及端粒动力学

研究[J].中华普通外科杂志,2000,15（7:

389-392.

[16]　孙保存,刘易欣,赵秀兰,等.应用端粒酶原位杂交技术检测大

肠癌端粒酶活性[J].临床与实验病理学杂志,2002,18（1:

109-110.

[17]　SaitoY,KosugiS,SudaT,etal.Telomeraseactivityandmetasta-sis:

expansionofcellshavinghighertelomeraseactivitywithincul-turelinesandtumortissues[J].JpnJCancerRes,1997,88（8:

732-737.

[18]　YoshidaK,SuginoT,GoodisonS,etal.Detectionoftelomeraseactivity

inexfoliatedcancercellsincolonicluminalwashingsanditsrelatedclinicalimplications[J].BrJCancer,1997,75（4:

548-553.

[19]　骆成玉,赵丹宁,曲军,等.大肠癌患者粪便标本的端粒酶活性

研究[J].中华外科杂志,2001,39（8:

580-582.

[20]　何晓松,周晓明,戴美红,等.大肠癌患者外周血循环癌细胞端

粒酶活性的表达及其临床意义[J].临床和实验医学杂志,2006,5（9:

1263-1264.

收稿日期:

2008-12-02　修回日期:

2009-03-27

PI3K/Akt信号通路与肿瘤关系的研究进展

吴日平

1■

（综述,黄昌明

2*

（审校

（1.福建医科大学肿瘤学专业,福州350001;2.福建医科大学附属协和医院肿瘤科,福州350001中图分类号:

R730　　　　　文献标识码:

A　　　　　文章编号:

1006-2084（200910-1501-04

、细胞因子、激素等刺,激活细胞内。

随着研究入,其中PI3K/Akt、结直肠癌、前列、卵巢癌、肝癌、肺癌及用,并为肿提供了新的靶点,。

现就成

·

1501·医学综述2009年5月第15卷第10期　MedicalRecapitulate,May2009,Vol.15,No.10

及其与肿瘤发生、发展的关系综述如下。

1　PI3K/Akt信号通路的组成与功能

磷酯酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase,PI3K家族成员属于原癌基因,是肌醇与磷酯酰肌醇（phosphatidylinositol,PI的重要激酶。

正常情况下,由其活化而产生的类脂产物有3,4-二磷酸磷酯酰肌

醇[PI（3,4P2]、3,5-二磷酸磷酯酰肌醇[PI（3,5P2]和3,4,5-三磷酸磷酯酰肌醇[PI（3,4,5P3]。

PI（3,4,5P3作为细胞内的第二信使,是Akt（又名蛋白激酶B,PKB转位于胞膜并被活化所必需的。

PI3K与Akt组成的PI3K/Akt信号通路在细胞的增

殖和存活中起着重要的作用[1]

。

PI3K是一种可使肌醇环第3位羟基磷酸化的磷酯酰肌醇激酶。

已发现3种PI3K同工酶,其中研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的Ⅰ型PI3K,是由一个催化亚基和一个调节亚基组成的异源二聚体。

哺乳动物细胞中Ⅰ型PI3K的催化亚基又分为ⅠA和ⅠB两个亚型,分别从酪氨酸激酶连接受体和G蛋白连接受体传递信号。

ⅠA型PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的异二聚体蛋白,具有磷脂酰肌醇激酶和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶

的双重活性。

PI3K通过2种方式激活,一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用,引起二聚体构象改变而被激活;另一种是通

过Ras和p110直接结合导致PI3K的活化[1]

。

PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3,PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和PDK1（phosphoinositidedependentkinase-1结合,Akt转位于细胞膜并获得催化活性,催化自身的Ser124和Thr450磷酸化,PDK1能催化Akt蛋白的Thr308磷酸化,Akt还可能通过PDK2（如整合素连接激酶ILK

对其Ser473的磷酸化导致Akt的完全活化[2,3]

。

Akt是相对分子质量约为57的丝/苏氨酸蛋白激酶,哺乳动物Akt是病毒原癌基因v-Akt的同源物。

Akt家族的成员有Akt1、Akt2、Akt3,又分别称为

PKBα、PKBβ、PKBγ。

Sale等[4]

利用亚型特异的反义寡核苷酸探针策略对Akt及其3个亚型的功能进行研究,发现3个Akt亚型均参与下游底物的活化,其中以Akt2的作用为主。

Akt的3个亚型在氨基酸序列上有80%以上的同源性,而且它们在结构方面很相似,均有3个不同的功能区域的共同结构特征:

①氨基末端的PH区域,包括约100个氨基酸序列和类似于其他信号分子的三磷酸肌醇结合区域,能调节蛋白质-蛋白质和蛋白质-脂质的相互作用;②重要

的激酶区位于Akt分子的中央区,与PKA、PKC有高,化所必需的苏氨酸;③羧基末端的调节区,约有40

个氨基酸系列,其中包含有疏水基序F-X-X-F/Y-S/T-Y/F（X是任意氨基酸,是蛋白激酶的一个特征,该区域中丝/苏氨酸残基的磷酸化是Akt完全活化所必需的。

PI3K激活的Akt可以通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad、caspase9、NF-κB、forkhead、mTOR、Par-4、p21等,而介导胰岛素、多种生长因子等诱发的细胞生长,经多种途径促进细胞存活,是重

要的抗凋亡调节因子[4]

。

2　PI3K/Akt信号通路与肿瘤的关系

Akt是PI3K/Akt信号通路的关键分子,活化的Akt通过影响下游多种效应分子的活化状态而发挥作用。

近年来,关于活化的Akt与肿瘤的发生、发展的研究取得了重大进展。

2.1　抑制细胞凋亡2.1.1　Bad　Bad是第一个被发现的由Akt靶向作用,并与凋亡有关的蛋白。

Bad是Bcl-2家族成员之一,分布于线粒体外膜在细胞凋亡的调控上发挥重要作用。

当Act未活化时,Bad可与Bcl-2或Bcl-xL形成复合体而表现促凋亡活性。

活化的Akt磷酸化Bcl-2家族中的BadSer136位点,引起Bad与伴侣蛋白（Chaperone14-3-3结合,从而阻断Bad与Bcl-2/或Bcl-xL形成二聚体,使Bad不能发挥促细胞凋亡

作用[5]

。

Akt也能磷酸化Bcl-2家族成员Bax的Ser184位点,使Bax停留在细胞质中,促进它和Mcl-1、Bcl-xL形成异源二聚体,因此抑制凋亡[6]。

2.1.2　caspase-9　在细胞凋亡中,caspase-9前体能与Apaf-1等蛋白结合而自我激活,从而启动胱天蛋白酶级联反应。

Akt磷酸化caspase-9前体的Ser196位点,抑制其蛋白酶活性,阻止它的促凋亡作用,若细胞中caspase-9前体的Ser196位点突变,则发生

凋亡[7]

。

2.1.3　FKHR1　Akt磷酸化Forkhead家族转录因子如forkhead受体、FKHR等降低死亡基因转录。

研究证实,不同的生长因子刺激后,Akt磷酸化forkhead家族转录因子,改变其胞内定位。

在没有Akt作用下,forkhead家族主要定位于核内,通过结合到特异顺式作用元件促进Fas-L、IGFBP1和Bim等凋亡相关基因的转录,在Akt作用后,FKHRL1从核内移出,

被14-3-3蛋白隔离在胞质区并在此堆积[8]

从而阻

止其发挥调节凋亡相关基因转录功能[9]

。

2.1.4　NF-κB　NF-κB是一种具有多向调节功能的转录因子,参与许多基因的转录调控。

在肿瘤细胞中,NF-κB的典型功能是抗凋亡,从而赋予肿瘤细胞存活的优势。

通常NF-κB与其抑制蛋白（IκB结合,。

κB的

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活性依赖于IκB激酶（IKK复合体的磷酸化和IκB的失调。

Vandermoere等[10]研究证明Akt能够直接或间接调节IKK的活性,使IkB发生磷酸化和泛素化,迅速降解,释放,导致NF-κB的核转位、活化和NF-κB依赖的促进存活基因的转录。

Akt使NF-κB磷酸化后,激活它的转录功能,使促进细胞存活的Bc1-2家族成员Bcl-xL表达增强,从而促进细胞存活。

另外,Akt同时还能使NF-κB的抑制酶IκBa磷酸化,使NF-κB进入核内,调节抗凋亡基因的转录[11]。

2.2　细胞周期的调节　最早明确由Akt直接作用影响细胞周期的是抑癌基因c-myc。

Akt通过增加c-myc的转录,上调该基因的表达[12]。

c-myc（当过度活化或过度表达时是一种较强的细胞周期促进因子,使细胞逃离G0期,引起细胞增殖。

CyclinD1调节细胞周期与也与Akt作用有关。

视网膜母细胞瘤抑制蛋白（retinoblastomatumorsup-pressorprotein,pRb定位于细胞核,其含量不随细胞周期而变化。

pRb在G1期处于低磷酸化状态,结合并抑制一组被命名为E2Fs的转录因子,从而抑制S期相关基因的转录,使细胞停滞于G1期。

CyclinD1蛋白与细胞周期素依赖激酶4和6（cyclindependentkinase4and6,cdk4和cdk6在G1期形成复合物,随着cdk活化激酶（cdkactivekinase,CAK的活化而被激活,这些复合物与细胞周期素E（CyclinE/cdk2复合体一起,起着磷酸化pRb的作用。

pRb的Ser和Tyr残基磷酸化,释放出E2F,启动S期相关基因的转录,引起细胞分裂或转化。

随后在cdk4/6的作用下,CyclinD1与pRb的功能相互依赖,当CyclinD1蛋白在G1期过表达时,pRb磷酸化提前,G1期缩短。

缺乏功能性（低磷酸化pRb的细胞,CyclinD1和CyclinD1-cdk复合物的含量显著降低,说明低磷酸化pRb能刺激CyclinD1转录。

由此可见,CyclinD1蛋白的合成并活化引起pRb磷酸化失活,后者反过来又抑制了CyclinD1表达,构成G1晚期负反馈环[13]。

在生长因子刺激和CyclinD1水平之间,Akt起着重要的桥梁作用。

因Akt作用于GSK-3,引起由GSK-3介导的CyclinD1降解,致使其半衰期很短,除非存在生长因子的刺激[14]。

此外,Akt也间接调节cdk抑制物（CKI———p27。

p27与p53下游效应分子p21共同抑制cdk-cy-clin形成的异二聚体结构[15]。

研究表明,利用PTEN肿瘤抑制因子下调Akt活性,则导致p27水平增加,从而引起细胞G1期阻滞[16,17]。

通过Akt减少p27的表达导致前列腺癌的进一步发展等研究,均证实[18],节p21胞内定位。

正常情况下,p21在细胞核内抑制周期蛋白依赖性激酶（Cdks,当p21被Akt磷酸化后可移位到胞质,丧失抑制作用,从而促进细胞周期进展[19]。

在细胞周期调节过程中,Mdm2也是Akt的直接作用底物。

p53是一个重要的介导DNA损伤引起的细胞凋亡的蛋白,其水平和功能能够被Mdm2泛素连接酶抑制。

Mdm2是p53的一种负性调节蛋白,能够结合p53蛋白,使p53的转录调节功能失活。

Akt能结合Mdm2并磷酸化其Ser166、186位点,诱导核输入或上调泛素连接酶的活性,进而促进p53的失活或降解,阻断p53介导的促凋亡转录反应[20,21]。

近年来研究发现[22],Akt可直接磷酸化mTOR（mammaliantargetofrapamycin的Ser2448位点,激活mT