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总论

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1.掌握药物分析学的概念与学习要求；

2.熟悉药物分析学在药物研究与开发、生产和药品使用中的应用；

3.熟悉获取药物分析学文献资料和信息的途径；

4.了解药物分析学的进展。

第一章药物分析学导论

（IntroductiontoPharmaceuticalAnalysis）

药物（drug）是用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，可以分为化学药、中药与天然药、生物药，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。

药品质量的优劣直接影响到药品的安全性和有效性，关系到用药者的健康与生命安危。

虽然药品也属于商品，但由于其特殊性，它的质量控制远较其他商品严格。

药物分析学（pharmaceuticalanalysis）就是运用物理、化学、物理化学、生物学以及微生物学、信息学（informatics）等方法，通过研发（researchanddevelopment,R&D）、制造（manufacture）和临床使用（clinicaluse）等过程的各个环节，全面保证和控制药品质量。

传统的药物分析，大多是应用化学方法分析药物分子，控制药品质量。

然而，现代药物分析，无论是分析领域，还是分析技术，都已经大大拓展。

从静态分析发展到动态分析，从体外分析发展到体内分析，从品质分析发展到生物活性分析，从单一技术发展到联用技术，从小样本分析发展到高通量分析，从人工分析发展到计算机辅助分析，使得药物分析从20世纪初的一种专门技术，逐步发展完善成为一门日臻成熟的科学—药物分析学。

随着药物科学的迅猛发展，各相关学科对药物分析学科不断提出更高更新的要求。

面对我国已经加入世界贸易组织和改革开放的深入，国际、国内知识产权的保护正日益制约着专利品种的仿制。

再加上一些化学合成药的严重毒副反应和药源性疾病，致使从动物和植物中开发研制新药日益增多，因此中药现代化、国际化已成为刻不容缓的任务。

为了达到药物治疗的安全合理，有效和质量可控，在新药、新剂型的开发研制中，越来越多地要求了解和提供药物在体内处置（disposition）的更多信息，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄（absorption,distribution,metabolism,excretion;ADME）。

随着医药工业的发展，药物制型已不再局限于一般的片剂、胶囊剂、注射液等，缓控释制剂、微囊制剂、靶向制剂等新剂型、新型给药系统不断出现；生物技术药物的兴起；药物代谢动力学（pharmacokinetics）与生物利用度（bioavailability）研究，这些都对药物分析学提出了新问题和新挑战。

例如：

活性成分的高通量（highthroughputscreening,HTS）和高内涵（highcontentscreening,HCS）筛选技术、现代中药有关物质基础研究所涉及的关键分析技术和鉴定技术、药品中微量杂质的分离纯化与结构解析、体内药物及其代谢物的鉴定和超微量测定，等等。

药物分析学科，不再仅仅局限于对药物进行静态的质量控制，而是发展到对生产过程的质量监控、对生物体内和代谢过程进行综合评价和动态分析研究。

此外，药物分析学还大量应用于分析毒物学（analyticaltoxicology）、药物滥用（drugabuse）和运动员兴奋剂检测（dopingcontrol）、保健食品中的活性成分分析等。

总之，哪里有药物，哪里就有药物分析学。

药物分析学正是一门研究与开发药物的“方法学科”和“眼睛学科”，也是药学领域中的一个重要组成部分。

一、药物分析学在药物研究与开发中的应用

通常新药的R&D需要进行临床前研究、临床试验和上市后的评价。

临床前的工作包括：

化合物的活性筛选与构效关系、药物设计与合成、药物的结构确证、药物的转运（transport）、ADME、药物的药理学与毒理学、药剂学、药品质量与稳定性等研究。

而药物分析学不仅仅应用于药品质量与稳定性研究，更是深入到新药R&D的各个阶段。

21世纪，随着人类基因组计划的完成，基因组学及蛋白质组学在新药开发中日益受到重视，制药工业面临着新的挑战和机遇。

目前，随着高通量分析技术、药物组合化学、信息化和微量化技术的发展，新药发现正经历着翻天覆地的变化。

成功的新药发现和开发依赖于药学各学科之间的相互联系，相互渗透。

如今，药物分析学的技术被运用于整个新药发现（newdrugdiscovery）和开发过程（图1-1-1）。

Chemometrics

CombinationTechniques

Atomization

DrugDiscoveryandR&D

InstrumentalAnalysis

High-throughputAnalysis

Nanotechnology

Miniaturization

MicrodosingStudies

图1-1-1部分用于新药发现和研发的现代药物分析技术

Fig.1-1-1Modernpharmaceuticalanalyticaltechniquesusedinnewdrugdiscoveryanddevelopment

自动化（atomization）：

样品处理、分析方法和数据处理实现自动化和信息化操作。

联用技术（combinationtechniques）:

例如液相色谱-质谱联用（LC-MS）,气相色谱-质谱联用（GC-MS）,高效液相色谱-核磁共振联用（HPLC-NMR），毛细管电泳-质谱联用等。

高通量分析（high-throughputanalysis，HTA）:

用于迅速分析大量样本的方法，如结构、纯度和定量测定（表1-1-1）。

表1-1-1.部分高通量分析技术特点

Tab.1-1-1Sometechniquesusedforhigh-throughputanalysis

分析技术NMRHPLC-UVHPLC-ELSDHPLC-MSHPLC-NMRFIA/MS

相对通量+++++++++++

结构测定++++/-+/-++++++

纯度检查+++++++++++

定量分析+/-+++++++++

FIA（flowinjectionanalysis）:

流动注射分析;ELSD（evaporativelight-scatteringdetection）:

蒸发光散射检测

仪器分析方法（instrumentalanalysis）:

如色谱法和光谱法等。

化学计量学（chemometrics）:

根据多变量数学模型和集成分析所有数据包括化学和生物学数据的一种数据分析方法学，如主成分分析[principalcomponentanalysis（PCA）]和projectionstolatentstructures（PLS）。

已有一些模型用于药物研发中药物分析，如药物转运过程的结构-性质模型用于筛选和检测具有潜在药物转运问题的化合物；寡肽膜分配的结构-性质模型用于研究开发肽类药物；基于三维分子结构药物血脑屏障透过性定量模型用于预测药物候选物的血脑屏障透过性；等。

微量给药研究（microdosingstudies）:

就是采用从试验动物或者体外试验得到的推荐剂量的百分之一，或者最大剂量仅为100μg，来研究测定候选药物早期阶段的药动力学和药效学特性。

此时，生物体内的药物浓度常常低于LC–MS的检测限,必须采用超灵敏的分析技术，如加速质谱（acceleratorMS）和正电子发射断层扫描（positronemissiontomography，PET）等方能研究。

微型化技术（miniaturization）:

分析设备的微型化特别是芯片实验室技术（laboratory-on-a-chiptechnology）。

将一个完整的分析过程，包括样品的预处理、化学反应、分离、分析检测、产物分离以及数据分析，整合并集成，实现自动化的大样本分析。

纳米技术（nanotechnology）:

包括纳米仪器（nanodevices）,纳米探针（nanoprobes）,纳米生物传感器（nanobiosensors）and纳米管（nanotubes）等。

例如：

单细胞分析用于定性分析和鉴定新配体、在药物发现过程中分析微体积的物质；分析药物分子的微型仪器用于类药性测定中模拟生物传感器、抗体、酶或受体；检测DNA加成物的纳米级LC-MS；等。

药物分析学在药物研发中（DruginR&D）的应用主要有：

IdentityandPurityRequirements

Pharmacology,ToxicologyandPharmacodynamicsRequirements

Metabolism,Pharmacokinetics,BioavailabilityRequirements

FormulationDevelopment

RegulatoryConsiderationsandRegulatoryCompliance

二、药物分析学在药物生产过程中的应用

经典的工业药物分析包括原辅料、中间体和最终产品的质量控制。

然而，质量控制不能仅仅是检测最终产品的质量，更重要的应该是控制药品生产各个环节的质量。

美国食品及药物管理局（FDA）新推行的过程分析技术（ProcessAnalyticalTechnology，PAT），其目标就是理解并控制制药过程，提高生产效率和产品质量，使其与现行药物质量系统相一致，确保最终产品质量达到认可标准；同时营造一个良好的监管环境。

PAT中的analytical一词泛指以集成方式进行化学、物理、微生物、数学和风险分析。

采用PAT，可以在制药行业中引入新的生产技术,降低产品质量的风险。

为了设计生产均质产品的工艺，必须测定药物及其制剂中其他成分的化学、物理和生物药剂学特性。

测定诸如同一性和纯度等化学特性，在分析上是较成熟的，而一些物理特性如固体形式、颗粒大小与形状等是较难分析和控制的。

PAT制订了一整套的设计、分析和控制规则，通过测评原材料和生产过程中的材料质量，保证最终产品的质量。

过程反应分析（in-processreactionanalysis）有助于避免产物分解、控制催化选择性问题、水分毒化反应和时间拖长等问题。

一旦产品确定后，极其重要的问题是在生产过程中自始至终确保一致性。

过程颗粒分析（in-processparticleanalysis）可以帮助解决颗粒大小不均匀、制粒过大或过小、放大不一致性等问题。

利用在线近红外分析仪可监控反应过程、粉末干燥过程、发酵中的营养素贫化情况，还可实现对固体化及制药物料的在线非接触监测。

PAT的应用范围包括

PharmaceuticalsManufactureProcess

DrugProductManufactureProcess

1.RawMaterialTesting

2.ReactionMixture

3.ReactionMonitoring

4.CrystallizationMonitoring

5.DryerMonitoring

6.MonitoringtheMillingProcess

7.CleaningMonitoring

1.RawMaterialMonitoring

2.FormulationMonitoring

3.TabletCores

4.TabletCoating

5.Package

三、药物分析学在药品使用中的应用

药物的质量好坏，服用是否合理，即药品是否安全、有效，最终还应以临床征象和实际疗效来决定。

所以，人们为了达到药物使用的安全、合理和有效，对药物及其制剂的体内过程、作用机理及药物效应进行研究，通过药物分析的手段了解药物在体内（包括实验动物等机体）数量与质量的变化，获得药物代谢动力学的各种参数和代谢的机理等信息。

从而有助于对所研究的药物的质量、疗效和安全性做出评估，以及对药物的改进和发展提供依据。

近年相继兴起和发展了一些边缘交叉学科，如临床药理学、生物药剂学、临床药学、分析毒物学等。

这些学科的研究内容均涉及体内药物浓度与机体药理或毒理效应的相互关系，药物及代谢物在体内的命运。

可见，药学已从以物质为中心转移到与生命科学结合的基础上来，这将深刻地影响到从药物研发、制造、临床试验及药物使用等各个阶段的工作,显然开展这些研究已成为药物分析学的重要任务。

如生物样品中药物浓度测定的分析方法学、临床药物代谢动力学，代谢性药物相互作用，滥用药物和兴奋剂分析、药物制剂的人体生物利用度与生物等效性评价、生物体内中药有效成分的分析、人体基因表型分析等。

药物分析学在药物使用过程中（DrugsinUse）可以用于：

TherapeuticDrugMonitoring

ClinicalPharmacokinetics

Pharmacogenetics

DrugAbuse

Overdosage

AnalyticalToxicology

DrugsinSport（DopingControl）

纵上所述，在新药的发现、研发、生产和临床使用以及药物售后的市场监督等方面，药物分析学为系统地全面控制药品质量，提供了科学的技术和方法。

药物分析学涉及的主要研究内容列于表1-1-2。

表1-1-2.药物分析学主要的应用范围

Tab.1-1-2Applicationsofpharmaceuticalanalysis

药物研发

临床前药学研究：

药物分离或合成工艺的筛选与优化、药物中间体质量控制、药物结构确证、一些生物活性的高通量分析、临床前药物代谢及其动力学研究、药物制剂处方筛选与质量分析、药物质量及其质量标准研究、药物稳定性研究、药物杂质和降解产物的分离与结构鉴定等。

药物生产

制造过程质量控制：

应用PAT对生产全过程进行质量控制，如各种在线分析技术用于监控反应过程、浓度变化、粉末干燥过程、颗粒均匀性等；离线分析技术用于检测中间体和最终产品；计算机控制技术和统计分析技术用于集成制造和生产过程的调控。

药物应用

临床药学研究：

指导合理用药和个体化给药，如临床药物代谢动力学、药品生物利用度和生物等效性、治疗药物浓度监测（therapeuticdrugmonitoring,TDM）、临床药物相互作用研究、人体基因型分析。

另外，还有运动员兴奋剂检测、滥用药物和法医毒物分析等。

四、药物分析学的一些进展

1中药与天然药物质量控制

长期以来，由于研究技术手段的局限性，加上中药（尤其是中药复方）有效成分的复杂性和中医药理论的特殊性，目前在中药材生产、药效研究、安全评价、临床试验等方面，还未形成一个国际共同认可、使用的规范标准。

中药的质量问题已严重影响了中医临床用药的有效和安全。

而中药质量控制水平的提高已成为中药现代化的“瓶颈”。

随着科学技术的发展，新的分析方法在灵敏度、准确性和专一性上都有新的突破。

现代生物学、化学、物理学、信息科学等学科的发展和向中药研究领域的不断渗透，都为传统中药的研究提供了新的手段和途径，为中药质量控制提供了新的理论和方法，为建立国际间认可的中药质量控制标准提供了可能。

随着计算机科学的发展，大量信息处理技术应用到中药与天然药物研究中，使得人类对复杂体系中有效成分的测量有了新的认识，如复杂体系特征的提取方法、中药指纹图谱，可视化技术，计算机辅助药物分析等。

另外，大量先进的分析技术应用于中药与天然药物质量控制，大大提高了分析方法的专属性、准确性和灵敏度。

如近红外光谱法，液相色谱与质谱联用技术，高效液相色谱法、气相色谱与质谱联用技术等。

因此，中药与天然药物质量控制需要融入当代先进的分析与信息处理技术，紧密结合活性、药效学和药动学研究，深入多学科交叉综合，方能建立国际认可的质量控制标准。

2药物代谢及其动力学分析

药物进入体内其化学结构发生生物转化（biotransformation）的过程称为药物代谢（drugmetabolism）;药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律称为药物代谢动力学，简称药动学或药代动力学。

药物代谢一般可以分为两阶段：

即通常所说的“一相代谢”（官能团化反应）和“二相代谢”（结合反应）。

一相代谢常被认为是二相代谢的前奏，也就是说，一相代谢通常引入或暴露药物的化学极性基团，使之发生二相代谢。

催化药物代谢的酶称为药物代谢酶，如细胞色素P450（CytochromeP450,CYP）、尿苷二磷酸葡醛酸转移酶（uridine5'-diphosphateglucuronosyltransferase，UGT）等。

药物代谢生成具有活性包括毒性的代谢物或非活性代谢物从而改变药物的药理与毒理性质，引起药物代谢动力学行为的改变与潜在的代谢性药物相互作用。

因此，通过药物代谢及其动力学分析，理解药物体内代谢物的结构和代谢途径，分别对母体药物和代谢物进行药效学和毒理学比较，可以阐明药物在体内发挥药效的化学物质基础，为进一步改进活性药物的化学结构提供依据；阐明参与药物体内代谢的酶，将有助于理解药物代谢的机理与代谢性相互作用，改造或设计药物化学结构以开发出具备有利代谢特点的新药。

弄清药物代谢的影响因素，利用药物代谢知识还可以指导临床安全、有效、经济、适当地选用、使用药物，或筛选一些疾病的易感人群，并采取有效的干预措施。

目前，药物代谢及其动力学分析将更多地依赖于多学科的技术，包括现代药物分析技术。

生物性样本中药物及其代谢物分析，正朝着微量化、自动化、高通量、高灵敏度方法发展。

3现代药物分析新技术

随着科学技术的发展，现代药物分析新技术不断涌现，以满足药物科学发展的需要。

如手性色谱学、高效毛细管电泳、色谱与光谱联用、色谱与质谱联用、色谱与核磁共振谱联用技术、近红外光谱等以及计算机辅助药物分析，使药物分析方法向自动化、智能化和微量化发展。

特别是药物分析联用技术如液相色谱与串联质谱联用（LC/MSn），液相色谱与核磁共振联用（LC/NMR）等，将色谱的高分离性能与NMR、MSn强大的结构确证能力，具有快速、灵敏和高通量的特点。

LC/MSn已成为药物分析、药物体内外代谢研究、药物及其代谢物的高通量分析、药物杂质和降解物的鉴别、手性杂质分析等方面应用最广泛和最有价值的技术之一。

LC/NMR也已用于药物杂质、反应混合物、降解产物、天然产物、体内体外代谢物的分离与结构分析。

因此，在采用常规分析方法对药品进行质量控制的同时，还需研究一些药物分析的高新技术，以适应药物科学研究和医药工业发展的新形势，解决药物科学基础研究和创新药物研制过程中出现的新的和高难度的问题。

从药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面系统地全面地控制药品质量。

五、药物分析学的学习要求

药物分析学是在无机化学、有机化学、分析化学、药物化学、药剂学以及其他有关课程的基础上开设的，是一门实践性很强的方法学课程。

从事药物分析的专业人员不仅要掌握药物分析学的基本理论、基本知识，还要有扎实的操作技能和实事求是的科学态度，才能准确地分析被研究药物的质量，并对其做出合理、公正和客观的评价。

由于生命科学与药学的融合，已成为21世纪的发展方向。

药物分析学的课程也必须跟上时代的发展，打破传统的药物分析观念与研究范畴，拓宽药物分析学在药物研发、药物生产和药物使用过程的研究和应用领域。

本教科书的总论，以药物分析学的技术和方法原理及其在药物研发、药物生产过程和药物使用过程中的实际应用为重点，强调药物分析学的共性与特点，并与现行的国际和我国的各种规范接轨。

在各论中，重点叙述药物结构（官能团）、理化性质与分析方法的逻辑相关性。

将鉴别、检查和含量测定方法系统考虑，由药物结构（官能团）分析导出其理化性质，再由理化性质（反应原理）引出分析方法，强调对药物结构与分析方法的关系的理解。

以掌握原理为主，以引导学生思路为目的，强调分析问题和解决问题的能力，以其更好地培养学生的创新能力和实践能力。

PhysicalandChemicalProperties

ChemicalStructure（FunctionalGroup）

AnalyticalMethod

ReactionMechanism

学生通过本教材的学习，应掌握以下三部分内容：

1.基本理论

掌握药品质量控制过程中的分析方法所依据的有关理论、化学反应的原理及基本规律;化学变化中的质量关系;药物的化学结构、理化性质、存在状态与分析方法选择之间的相互关系;熟练药物及其分解物或代谢物的分离提取方法的原理;了解制药过程分析理论等。

2．基本知识

为了研究开发新药，需认真学习各类药物法定分析方法，掌握药物分析方法验证的实验方法、药物鉴别试验、杂质检查和含量测定的基本方法、制剂分析的特点与基本分析方法；熟悉各类药物的通性，典型药物的特性，一般鉴别试验；掌握杂质检查及其限量、定量计算方法；掌握制订药品质量标准的方法，熟悉中药和生物药的质量控制方法。

为了建立体内药物分析方法，需要熟悉生物性样品的前处理技术;为了了解制药过程质量控制，需要熟悉过程分析技术的方法。

3．基本操作

熟练掌握各类仪器的使用；掌握药物的鉴别分析技术，药物的杂质检查方法；掌握光谱法、色谱法、比色法、比浊法、旋光法、电位法和滴定法等分析技术的操作原理和测定方法等。

以上三方面是相辅相成的，光有理论知识而不会实际操作，只能是“纸上谈兵”；而只会按照本本操作，不懂理论知识，就会在出现异常情况时束手无策。

因此要完成药物分析学这门课程的学习，应该将理论课程的学习与实验操作课的实践并重。

学生不仅应研究探讨药物的化学结构、理化性质、存在状况与分析方法选择之间的关系，还应重视不同分析样本选取最佳分析方法的能力培养，最终要求学生在我国药物研究从仿制为主到创制为主的历史性转变中，能够具备为新药创制和全面提高药品质量所需的独立分析问题和解决问题的能力。

六、药物分析学主要参考文献

药物分析工作者需要不断更新知识，了解新的理论和技术，在学习和工作中有所发现、有所发明、有所创造。

因此，必须经常了解国内外的有关信息，其主要途径就是经常查阅有关药物分析学的各种文献。

一、主要参考书

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6．姚彤炜编著：

药物分析实验与药物分析习题集，浙江大学出版社．杭州：

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7．朱景深主编：

药物分析．中国医药科技出版社．北京：

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体内药物分析，浙江大学出版社．杭州：

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13．DavidG.Watson,PharmaceuticalAnalysis,2ndEdi