第十六章抗癫痫药和抗惊厥药.docx
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第十六章抗癫痫药和抗惊厥药
山西医科大学
汾阳学院
教案
（理论教学用）
单位
：
基础医学部
教研室
：
药理学教研室
任课教师姓名
：
白海星
课程名称
：
药理学
授课时间
：
2011.
授课章节
第十六章抗癫痫药和抗惊厥药
授课对象
授课时数
授课时间
授课地点
教学目的
1.掌握苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠、乙琥胺的作用机
制、用途和不良反应与预防措施；
2.掌握各类癫痫的合理选药；
3.熟悉硫酸镁的抗惊厥作用及其应用；
4.了解其他抗癫痫药的作用特点；
重点难点
【重点】代表药物的药理作用及应用。
【难点】药物的作用机制。
教学方法
讲授法·演示法·比较法·提问法·多媒体辅助教学法
教学仪器
计算机多媒体设备
授课提纲
第一节抗癫痫药
一、概述
二、抗癫痫药的作用机理
三、历史
第二节常用抗癫痫药物
苯妥英钠、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠等
第三节抗惊厥药
一、概述
二、常用药物
选用教材
《药理学》教材第七版，人民卫生出版社出版，杨宝峰主编
参考教材
《药理学》全国高等医药教材建设研究会规划教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。
（理论教学用）
讲授内容
注解
第十六章抗癫痫药和抗惊厥药
第一节抗癫痫药
（AntiepilepticAgents）
一、概述
（1）癫痫（epilepsy）定义
一类慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调，其特征为脑神
经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。
由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表现为不同的运动、感觉、意识、行为和植物神经功能紊乱的症状。
（2）病因
可能与脑内占位性病变，寄生虫感染，脑结核病，脑内神经递
质代谢异常，脑内微量元素异常等有关。
1.局限性发作占60%
①遗传因素；
②大脑皮层病灶：
损伤如发育异常、肿瘤、外伤或中风；
2.全身发作占40%往往与遗传因素有关；
（3）发作诱因：
1.遗传因素、肿瘤、外伤的斑痕、寄生虫病；
2.炎症：
脑部的炎症、中毒性脑病；
3.焦虑、激动、失眠或劳累等；
（4）癫痫的主要类型：
表癫痫发作分类
发作分类
临床特征
治疗药物
局限性发作
1.单纯性局限性
发作
局部肢体运动或感觉异常，
持续20~60s
苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥
2.复合性局限性
发作
（神经运动性发作）
冲动性神经异常，无意识运动，如唇抽动、摇头等。
病灶在额叶和颞叶，持续30s~2min
扑米酮
丙戊酸钠
全身发作
1.失神性发作
（小发作）
多见于儿童，短暂的意识突然丧失，
EEG呈现3Hz/s高幅左右对称的同步化棘波，持续30s内
乙琥胺、丙戊酸钠
氯硝西泮
拉莫三嗪
2.肌阵挛性发作
依年龄可分为婴儿、儿童和青春期肌阵挛，部分肌群发生短暂的（约1s）休克样抽动，
EEG表现为特有的短暂暴发性多棘波
首选糖皮质激素、
氯硝西泮、
丙戊酸钠
3.强直-阵挛性发作
（大发作）
意识突然丧失，全身强直-阵挛性抽搐，继之较长时间的中枢神经系统功能全面抑制，持续数分钟，EEG表现为高幅棘慢波或棘波
苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、
扑米酮
丙戊酸钠
4.癫痫持续状态
指大发作持续状态，反复抽搐，持续昏迷，可危及生命
地西泮、劳拉西泮苯妥英钠、
苯巴比妥
（5）癫痫形成的机制
1.局部神经元细胞膜上的兴奋性递质谷氨酸与抑制性递质
GABA的失衡
①谷氨酸受体激活→Na+和Ca2+内流→神经元去极化
GABAA受体激活→Cl-内流→超极化
②失衡→神经元复极不完全
→膜电位处于较高水平，距离其点燃的阈值较近
→不稳定状态→易于发生神经元动作电位的突然释放
③实验：
脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电
脑内注射GABAA受体的拮抗剂可诱发异常高频放电
2.全身性癫痫发作：
有赖于大量神经网络异常同步化，特别是皮层和皮层下如下丘脑。
二、抗癫痫药的作用机理
（1）作用方式
1.抑制病灶神经元过度放电；
2.作用于病灶周围正常神经组织，遏制异常放电的扩散而减弱或控
制发作。
（2）作用机制：
1.加强脑内GABA介导的中枢抑制作用；
2.干扰Na+、Ca2+、K+等阳离子通道；
图注：
1.抗癫痫药的作用位点：
癫痫起始点的神经元高频放电促使兴奋性氨基酸谷氨酸释放，导致突触后神经元去极化，兴奋扩散。
2.主要抗癫痫药物（用其英文名称标注）药物的作用位点。
3.felbamate：
非氨酯,非班酯；
NMDA：
N-甲基-D-天（门）冬氨酸；
AMPAα-氨基羟甲基恶唑丙酸；Tiagabine硫加宾[抗癫痫药]；
succinicsemialdehyde琥珀酸半醛
钠通道阻断剂：
苯妥英钠、卡马西平、？
丙戊酸钠、拉莫三嗪
vigabatrin:
（氨乙烯酸）,是GABA类似物，用于用其它抗惊厥药癫痫发作不能控制的病人。
氨乙烯酸不可逆地抑制GABA转氨酸（后者引起GABA分解），结果是增加GABA的水平。
氨乙烯酸在美国和日本用于治疗癫痫。
Vigabatrin主要用于部份发作型癫痫症之辅助治疗。
本药通常每日服用一至二次.本药可能导致嗜睡、晕眩及视野缺损，应避免从事开车或操作机械等需要视力及警觉力的工作。
严重副作用：
发生视野缺损、视力模糊、嗜睡、幻觉、情绪失衡、忧郁、意识不清或发作次数遽增等症状时，请立即就医。
其它副作用：
嗜睡、疲倦、头痛、晕眩、体重增加、肠胃不适等。
表1抗癫痫药的作用机理
作用机理药物
阻断动作电位的生成和传播
阻断电压依赖性钠通道卡马西平苯妥英钠丙戊酸钠拉莫三嗪
T型钙通道阻断剂乙琥胺丙戊酸钠?
增强GABA能传导
GABA受体苯二氮zaozi002位点激动剂地西泮、硝西泮、氯硝西泮
GABA受体巴比妥位点药物苯巴比妥
GABA摄取或代谢抑制剂丙戊酸钠、氨己烯酸（vigatratrin）、
噻加宾（tiagabine）
降低谷氨酸能传导
NMDA受体拮抗剂，谷氨酸位点托吡酯（topiramate）？
NMDA受体拮抗剂，甘酸位点非尔氨酯（felbamate）
AMPA受体拮抗剂托吡酯（topiramate）？
谷氨酸释放抑制剂拉莫三嗪
三、历史
1912苯巴比妥
1938苯妥英钠
1964丙戊酸钠
70年代卡马西平
近20年，合成了许多新药，但仍然停留在对症治疗，用药目的在于减少或阻止发作。
第二节常用抗癫痫药物
苯妥英钠
（phenytoinsodium，大仑丁）
二苯乙内酰脲的钠盐。
【药理作用】
1.抑制PTP形成，阻抑病灶放电的扩散
机制：
与抑制突触传递的强直后增强（PTP）有关。
注：
PTP是指反复高频电刺激（强直刺激）突触前神经纤维，引起突触传递的
易化，再以单个刺激作用于突触前神经元，使突触后纤维的反应较未经强直刺激前为强。
2.膜稳定作用：
阻滞Na+通道，减少Na+内流，降低其兴奋性。
①阻断电压依赖性钠通道：
使钠依赖性动作电位不能形成
-----抗惊厥
②阻断电压依赖性钙通道：
选择性阻断L（longlasting）型和N（neuronal）型Ca2+通道
对哺乳动物丘脑神经元的T（transient）型Ca2+通道无阻断作用
------治疗失神性发作无效
③影响钙调素激酶系统
◆抑制钙调素激酶活性，影响突触传递功能；
◆抑制突触前膜的磷酸化过程，使Ca2+依赖性释放过程减弱，减少兴奋性神经递质（谷氨酸）的释放；
◆抑制突触后膜的磷酸化，减弱递质与受体结合后引起的去极化反应
【临床应用】
1.癫痫
治疗大发作和局限性发作首选；对小发作（失神发作）无效，甚至恶化。
2.抗外周神经痛
中枢疼痛综合征如：
三叉神经痛和舌咽神经痛等与癫痫有相似发作机制。
3.抗心律失常
室性快速型心律失常，强心甙中毒引起的室性心律失常，专节讨论。
【体内过程】
1.呈强碱性（pH=10.4），刺激性大，不宜肌注；
2.口服吸收慢而不规则，生物利用度有明显的个体差异，用药需个
体化，达峰浓度时间可早于3小时，也可迟于12小时；
3.血浆蛋白结合率85%~90%；
4.其消除速率与血浆浓度关系密切
①＜10μg/ml，按一级动力学消除，
②＞10μg/ml时，按零级动力学消除
--------“饱和代谢动力学”（>10μg/ml）
t1/2延长，血药浓度与剂量不成比例地迅速升高，易出现毒性反应，监控给药；
5.主要被肝药酶代谢为羟基苯基衍生物而失活，由肾脏排出；
注：
苯妥英---弱酸，难溶于水。
【不良反应】
1.胃肠道刺激；
2.与剂量有关的毒性反应
①影响小脑-前庭功能
血药浓度↑→眩晕、共济失调、头痛和眼球震颤；
②＞40μg/ml时精神错乱；
＞50μg/ml时严重昏睡以至昏迷；
③iv过快→心律失常，血压↓
3.慢性毒性反应
◆牙龈增生：
20%，青少年，药物从唾液排出刺激胶原组织
增生---按摩，停3~6月；
◆30%外周神经炎；
◆巨幼细胞性贫血：
抑制二氢叶酸还原酶
-----补充甲酰四氢叶酸；
◆低钙、软骨症、佝偻病：
加速维生素D代谢；
◆偶见内分泌异常：
多毛、男性乳房增大、淋巴结肿大等；
4.过敏反应：
粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血等，定期检查血常规和肝功能；
5.致畸反应
“胎儿妥英综合症”---小头症、智障、斜视、腭裂、眼距过宽；
6.反跳现象：
久用骤停；
【药物相互作用】
1.苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物的代谢而降低药效
例如：
皮质激素、奎尼丁、左旋多巴、口服抗凝药、避孕药等；
2.促进苯妥英钠灭活：
磺胺异恶唑、水杨酸类、甲苯磺丁脲
3.增加血中游离浓度：
保泰松，减少灭活，与血浆蛋白竞争性结合；
4.提高苯巴比妥的血药浓度；
卡马西平
（carbamazepine，酰胺咪嗪）
【药理作用及临床应用】
1.广谱抗癫痫药，精神运动性发作首选
⏹大发作和单纯局限性发作首选药之一；
⏹复合性局限性发作、小发作有效；
⏹伴有精神症状的癫痫
2.抗外周神经痛：
三叉神经痛和舌咽神经痛，优于苯妥英钠。
3.抗抑郁躁狂作用：
对锂盐无效的躁狂、抑郁症。
机制：
①与苯妥英钠相似，治疗浓度阻滞Na+通道，抑制病灶及周围神经
元过度放电；抑制放电的扩散，对病灶高频放电抑制作用较弱；
②增强GABA在突触后的作用；
【体内过程】
1.口服吸收缓慢不规则，2~4h达峰；
2.血浆蛋白结合率75%~80%；
3.肝代谢生成的10,11-环氧卡马西平仍具有抗癫痫作用
4.单次给药t1/2可缩短至15~20h
因本品为药酶诱导剂，连续用药3~4周后，t1/2可缩短50％。
5.脑脊液浓度可达血药浓度的50%。
【不良反应】
1.常见：
视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、手指震颤、共济失调和水
钠潴留等，亦可有皮疹和心血管反应；1周可渐消退。
2.少见：
骨髓抑制、肝损害。
苯巴比妥
（Phenobarbital,鲁米那luminal）
【药理作用】
抑制病灶异常放电和异常放电扩散。
1.与突触后膜上的GABA-苯二氮卓大分子的一个变构调节单位结合，增加GABA介导的Cl-内流---膜超级化，降低膜的兴奋性；
2.阻断突触前膜Ca2+摄取，减少Ca2+依赖性的神经递质（谷氨酸、
NE、Ach）释放；
3.高浓度阻断Na+和Ca2+（L和N）通道；
【临床应用】
1.主要癫痫大发作和癫痫持续状态，单纯的局限性发作及精神运动
性发作有效，因中枢抑制作用不作为首选．
2.治疗癫痫持续状态的备选药物--------倾向戊巴比妥iv
3.小发作和婴儿痉挛效果差
【不良反应】
1.iv时需防止过快引起呼吸抑制；
2.肝药酶诱导剂；
扑米酮
（primidone，扑痫酮）
【药理作用】
1.体内代谢成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，是其抗癫痫作用的基础。
2.中枢抑制作用明显，临床少用。
【临床应用】
1.其药物不能控制的癫痫；
2.对部分性发作和大发作疗效优于苯妥英钠，但对复杂部分发作的
疗效不及卡马西平和苯妥英钠（协同作用）。
【不良反应】
1.中枢神经系统：
镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。
2.血液系统毒性反应：
贫血、白细胞减少和血小板减少等----监测血象；
3.肝、肾功能不全禁用。
乙琥胺（ethosuximide）
【药理作用】
抑制T型钙通道。
【临床应用】
1.小发作首选，其他类型无效；
2.合并大发作时，先服苯巴比妥2~3周。
【不良反应】
1.胃肠道反应；
2.中枢神经系统：
短暂性意识丧失、焦虑、抑郁、幻听等；
3.精神异常，诱发精神病；
4.偶见噬酸性粒细胞缺乏或粒细胞缺乏，致再障；
丙戊酸钠（sodiumvalproate）
【药理作用】
1.GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶抑制剂，减少GABA代谢，增加在脑内的含量；
2.提高谷氨酸脱羧酶的活性，GABA生成增多，提高突触后膜对其
反应性，增强GABA能神经突触后抑制作用。
3.抑制钠通道，减弱T型钙电流，抑制起源于丘脑的3Hz异常放电。
【临床应用】
1.广谱抗癫痫药，是大发作合并小发作的首选药，对其它药物未能控制的顽固性癫痫有时候可能奏效。
2.对失神小发作疗效优于乙琥胺，因肝毒性严重仍选用乙琥胺；
【不良反应】
1.肝损害：
无症状性肝功能异常，天门冬氨酸氨基转移酶升高，12岁以下儿童多药合用易出现，偶见肝坏死（万分之一），个别可因肝功衰竭而死亡；
2.一过性消化系统症状；
【药物相互作用】
1.显著提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮、乙琥胺的血药浓度；
2.降低其血药浓度和抗癫痫作用：
苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮；
苯二氮卓类
1.地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一。
静脉注射见效快，安全性较大。
但偶可引起呼吸抑制，宜缓慢注射。
2.硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。
3.氯硝西泮对各型癫痫都有效，尤以对失神小发作、肌阵挛发作和
不典型小发作为佳。
氟桂利嗪（flunarizine）
适用于各型癫痫.局限性发作及大发作效果较好。
抗痫灵（antiepilepsirine）
对大发作有效，对其他类型效果差。
拉莫三嗪（lamotrigine）
【药理作用】
苯三嗪类衍生物，阻滞电压依赖性钠通道。
【临床应用】
用于成人局限性发作的辅助治疗；也可单用于全身性发作、失神发作。
托吡酯（topiramate）
【药理作用】
磺酸基取代的单糖衍生物，
1.抑制电压依赖性钠通道；
2.提高GABA激活GABAA受体的频率，增加其诱导的Cl-内流；
3.兴奋氨基酸的AMPA亚型受体抑制谷氨酸介导的兴奋作用。
【临床应用】
用于局限性发作和大发作，辅助用于难治性癫痫。
【不良反应】中枢神经系统症状。
动物实验致畸。
注：
拉莫三嗪、托吡酯主要用于部分性发作（尤其是难治性癫痫）的辅助治疗药物。
五、抗癫痫药物临床应用
1.部分性癫痫发作：
卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、氯硝西泮、拉莫三嗪
注：
加巴喷丁（gabapentin）、拉莫三嗪（lamotrigine）、托吡酯（topiramate）主要
用于部分性发作（尤其是难治性癫痫）的辅助治疗药物
2.强直阵挛性大发作：
卡马西平，丙戊酸钠、苯妥英钠、拉莫三嗪、托吡酯；
3.失神性发作：
乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸钠、拉莫三嗪
4.癫痫持续状态：
地西泮（iv）、苯妥英钠
六、不良反应
1.中枢神经系统：
眩晕，共济失调等。
2.血液系统：
粒细胞减少、血小板减少，甚至再生障碍性贫血，丙戊酸钠除外。
3.肝功能衰竭：
丙戊酸钠，罕见。
七、用药原则
1.对症选药：
单纯型癫痫常选用一种有效药物即可。
如大发作首选
苯妥英钠或卡马西平，小发作首选乙琥胺，复杂部分性发作首选卡马
西平。
2.剂量渐增：
因个体差异大，需从小剂量开始，以控制症状制止发
作又不产生明显副作用为度，然后维持治疗。
3.先加后撤：
不宜随意更换药物，必须换用它药时，应在原药的基础上先加用新药，待发挥疗效后，逐渐减量再撤去原药。
4.久用慢停：
癫痫需长期用药，待症状完全控制后至少维持2~3年，并在最后一年内逐渐减量，直至停药，否则会导致复发。
表抗癫痫药总结
药物
机制
临床应用
苯妥英钠
1.不抑制病灶异常放电；
2.阻止其扩散
1.抑制PTP形成
2.膜稳定作用Na+和Ca2+通道阻滞抑制AP产生
大发作和局限性发作首选
丙戊酸钠
1.GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶抑制剂GABA代谢↓→GABA生成↑提高突触后膜对其的反应性2.抑制Na+通道，减弱T型Ca2+电流
大发作合并小发作首选
小发作优于乙琥胺，因其肝毒性不做首选
卡马西平
1.抑制病灶异常放电；
2.阻止其扩散
Na+通道阻滞，GABA突触后作用增强对异常高频放电抑制作用较弱
大发作和单纯性局限性发作首选之一
苯巴比妥
1.与突触后膜GABA-BZ大分子结合→GABA介导Cl-内流↑
2.阻断突触前膜Ca2+摄取，
Ca2+依赖性神经递质释放↓
癫痫大发作和癫痫持续状态
（戊巴比妥）
乙琥胺
抑制T型Ca2+通道，
从而抑制起源于丘脑的3Hz异常放电
小发作首选，疗效逊于氯硝西泮对其他惊厥无效
苯二氮卓类
地西泮
促进GABA释放，突触间隙GABA浓度↑
---促进GABA的突触传递功能
癫痫持续状态首选
硝西泮
小发作，尤其肌阵挛性发作及婴儿痉挛
氯硝西泮
同硝西泮
第三节抗惊厥药
一、概述
1.惊厥（eclampsia）：
各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。
2.发生原因：
小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等。
二、常用药物：
巴比妥类、水合氯醛、地西泮类和硫酸镁等
硫酸镁
（magnesiumsulfate）
【药理作用】
1.口服：
泻下与利胆作用
注射：
有降压和中枢抑制作用
2.作用机制
①抗惊厥作用：
Mg2+竞争性拮抗Ca2+的作用→抑制神经化学传递→中枢抑制、
骨骼肌松弛；
②降压作用
松弛血管平滑肌，血管扩张，血压下降；
【临床应用】
1.常用于子痫及其他原因所致惊厥。
2.高血压危象。
3.口服用于导泻,胆道疾病。
4.外用热敷可以消肿。
【不良反应】
1.抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢，引起呼吸抑制、血压骤降和心脏骤停。
2.腱反射消失是呼吸抑制的先兆
中毒解救：
立即人工呼吸，静脉缓慢注射氯化钙和葡萄糖酸钙加以对抗。
【思考题】
1.各类型癫痫的常用药是什么？
2.癫痫持续状态可选什么药治疗？
3.硫酸镁抗惊厥的机制是什么？
中毒防治措施有哪些？
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