4化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求.docx

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4化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求

附件4

化学仿制制剂CTD格式申报资料撰写要求

申报资料正文及撰写要求

3.2.P.1剂型及产品组成

（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成份在处方中的作用，执行的标准。

如有过量加入的情况需给予说明。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成份

用量

过量加入

作用

执行标准

工艺中使用到并最终去除的溶剂

（2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。

（3）说明产品所使用的包装材料及容器。

3.2.P.2产品开发

详细提供包括原研药或者被仿制药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。

3.2.P.2.1产品开发目标

说明产品开发目标。

如为仿制药，说明原研药或者被仿制药上市情况和制剂质量特性。

3.2.P.2.2处方组成

3.2.P.2.2.1原料药

参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。

3.2.P.2.2.2辅料

说明辅料是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。

3.2.P.2.3处方开发过程

参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容），辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，以及自制样品与对照药品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。

如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。

3.2.P.2.4生产工艺的开发

简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。

汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：

批号、生产时间及地点、生产工艺、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。

示例如下：

批分析汇总

批号

生产日期

生产地点

规模

生产工艺

收率

样品用途

样品质量

含量

杂质

其他

指标

3.2.P.2.5制剂相关特性

对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。

提供自研产品与对照药品的理化性质、质量特性对比研究结果，例如有关物质等。

如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。

3.2.P.2.6包装材料/容器

（1）包材类型、来源及相关证明文件：

项目

包装容器

配件注2

包材类型注1

包材生产商

包材注册证号

包材注册证有效期

包材质量标准编号

注1：

关于包材类型，需写明结构材料、规格等。

例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：

改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：

聚乙烯，第三层：

聚乙烯，第四层：

乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：

多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml；

铝塑泡罩包装，组成为：

3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝；

复合膜袋包装，组成为：

聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

注2：

表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。

如：

塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。

提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）

（2）阐述包材的选择依据

（3）描述针对所选用包材进行的支持性研究

在常规制剂稳定性考察基础上，需根据相关要求进行必要的相容性研究，可以参考相关指导原则进行研究。

3.2.P.2.7相容性

提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。

3.2.P.3生产

3.2.P.3.1生产商

生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

3.2.P.3.2批处方

以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成份执行的标准。

如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成份

用量

过量加入

执行标准

工艺中使用到并最终去除的溶剂

3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制

（1）工艺流程图：

以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。

（2）工艺描述：

以目前生产的最大批量为例，按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。

在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。

如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。

生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。

（3）主要的生产设备：

列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、操作原理、规格、正常的批量范围、生产厂、用于的工艺步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。

如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究与验证的试验依据，以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的药品。

如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。

（4）拟定的大生产规模及依据：

通常可以结合生产设备情况、工艺研究与验证情况、临床试验/BE试验样品的生产规模等拟定大生产规模。

如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量（包括临床试验/BE试验样品），应提供充分的放大研究与验证的依据。

3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。

详细提供界定关键工艺步骤和工艺参数的研究资料，提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

列出中间体的质量控制标准及质量标准拟定依据，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。

3.2.P.3.5工艺验证和评价

对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。

工艺验证内容包括：

批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围、关键工艺步骤和工艺参数的确认等。

其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和空白的批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。

对无菌制剂，应提供灭菌/除菌生产工艺验证资料，包括完整详细的验证报告。

验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。

3.2.P.4原辅料的控制

提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。

成分

生产商

批准文号

执行标准

工艺过程中溶剂的使用与去除

如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。

如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。

提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。

3.2.P.5临床试验/BE试验样品的生产情况

提供临床试验/BE试验样品的批生产记录、主要生产设备的型号、生产厂、关键技术参数、正常的批量范围，详细说明临床试验/BE试验样品的生产设备、处方工艺、批量、关键工艺步骤和工艺参数的控制、中间体的控制等与拟定的生产线的异同点，并分析这些差异是否会影响产品的质量，提供相应的研究验证资料。

3.2.P.6制剂的质量控制

应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的，仿制品的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求。

3.2.P.6.1质量标准

按下述表格方式提供质量标准。

如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。

并与其他药典标准（如，CP、BP、USP、EP等）进行比较。

检查项目

方法（列明方法编号）

放行标准限度

货架期标准限度

性状

鉴别

降解产物

溶出度

含量均匀度/装量差异

残留溶剂

水分

粒度分布

无菌

细菌内毒素

其他

含量

3.2.P.6.2分析方法

详细提供质量标准中各项目的检查方法及其筛选、优化的过程。

3.2.P.6.3分析方法的验证

按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。

示例如下：

有关物质检查方法——HPLC法的建立

检测条件

确定依据

色谱柱

流动相

波长

检测时间

已知杂质的控制方法

…

有关物质方法学验证结果

项目

可接受标准

验证结果

专属性

辅料干扰情况；已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；……

线性和范围

应针对各特定杂质进行验证

定量限、检测限

应针对各特定杂质进行验证。

如

杂质A的检测限为1ng；

杂质B的检测限为2ng；

…

准确度

应针对各特定杂质进行验证

精密度

重复性、中间精密度、重现性等

溶液稳定性

耐用性

色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性

…

3.2.P.6.4批检验报告

提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告。

提供临床试验/BE试验样品的检验报告。

3.2.P.6.5杂质谱分析

以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。

可以表格形式整理，示例如下：

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

杂质控制策略及/是否定入质量标准

杂质控制限度

对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。

3.2.P.6.6质量标准制定依据

提供充分的依据（包括我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典、原研厂同品种质量对比研究的结果等），证明质量标准制定的合理性。

说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

自拟质量标准与可参考的同品种质量标准的比较，示例如下：

项目

自拟标准

ChP

USP

BP

…

性状

鉴别

检查

项目1

项目2

…

含量测定

提供和已上市原研发厂产品进行的质量对比研究的资料及结果，以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的。

示例如下:

样品

项目

上市产品

（批号）

自制品

批号

批号

批号

性

状

外观

……

检

查

酸碱度

有关物质

重金属

……

含量

与上市产品杂质比较研究的结果示例如下：

样品

杂质（含量）

上市产品

（批号）

自制品

批号

批号

批号

已知杂质

杂质A

杂质B

杂质C

……

其他单个杂质

总杂质

明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关指导原则的要求对这些杂质进行进行必要的定性研究，以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的，且杂质含量不高于原研厂产品。

3.2.P.7对照品

提供研究过程中使用的所有对照品的相关资料，包括主成分对照品和杂质对照品。

对于药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号、检验报告等。

对于其他来源的外购对照品或者自制对照品，应详细提供制备方法、结构确证资料、质量标准、含量和纯度标定过程、检验报告等。

3.2.P.8稳定性

3.2.P.8.1稳定性总结

总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，并提出贮存条件和有效期。

示例如下：

（1）试验样品

批号

规　　格

原料药来源及批号

生产日期

生产地点

批　　量注

内包装材料

注：

稳定性研究需采用中试或者中试以上规模的样品进行研究

（2）研究内容

常规稳定性考察结果

项目

放置条件

考察时间

考察项目

分析方法

及其验证

影响因

素试验

高温

高湿

光照

其他

结论

加速试验

中间条件试验

长期试验

其他试验

结论

填表说明：

①影响因素试验中，尚需将样品对光、湿、热之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述，可根据分析方法研究中获得的相关信息，从产品稳定性角度，在影响因素试验的“其他”项下简述；影响因素试验的“结论”项中需概述样品对光照、温度、湿度等哪些因素比较敏感，哪些因素较为稳定，作为评价贮藏条件合理性的依据之一。

②稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，根据加速试验的结果，必要时应当增加中间条件试验。

建议长期试验同时采用30±2℃/65±5%RH的条件进行，如长期试验采用30±2℃/65±5%RH的条件，则可不再进行中间条件试验。

提交申报资料时至少需包括6个月的加速试验和6个月的长期试验数据，样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。

“其他试验”是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究，如液体挥发油类原料药进行的低温试验，注射剂进行的容器密封性试验。

③“分析方法及其验证”项需说明采用的方法是否为已验证并列入质量标准的方法。

如所用方法和质量标准中所列方法不同，或质量标准中未包括该项目，应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置。

使用中产品稳定性研究结果

项目

放置条件

考察时间

考察项目

分析方法及其验证

研究结果

配伍稳定性

多剂量包装产品开启后稳定性

制剂与用药器具的相容性试验

其他试验

（3）研究结论

内包材

贮藏条件

有效期

对说明书中相关内容的提示

3.2.P.8.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案

应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。

提供后续稳定性研究方案。

3.2.P.8.3稳定性数据

以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。

（1）影响因素试验

批号：

（一批样品）批量：

规格：

考察项目

限度要求

光照试验4500Lux（天）

高温试验

60℃（天）

高湿试验

90%RH（天）

0

5

10

0

5

10

0

5

10

性状

单一杂质A

单一杂质B

总杂质

含量

其他项目

（2）加速试验

批号1：

（三批样品）批量：

规格：

包装：

考察条件：

考察项目

限度要求

时间（月）

0

1

2

3

6

性状

单一杂质A

单一杂质B

单个未知杂质

总杂质

含量

其他项目

（3）长期试验

批号1：

（三批样品）批量：

规格：

包装：

考察条件：

考察项目

限度要求

时间（月）

（低/高）

0

3

6

9

12

18

24

36

性状

单一杂质A

单一杂质B

单个未知杂质

总杂质

含量

其他项目

4.2药理毒理学研究资料

根据药物特点和立题，按相关指导原则（如“药物非临床药代动力学研究技术指导原则”、“药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则”等）的要求开展研究并提交如下资料：

4.2.2药代动力学（脂质体、微球等特殊制剂适用）

4.2.2.1分析方法和验证

4.2.2.2吸收

4.2.2.3分布

4.2.2.7其他药代动力学研究

4.2.3毒理学

4.2.3.6.局部耐受性

（1）刺激性

（2）过敏性

（3）溶血性

4.2.3.7.其他毒性研究（如可用）

附

色谱数据和图谱提交要求

药品注册申报资料所附的色谱数据和图谱的纸面文件可参照中心发布的《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求

（一）》的相关内容准备，建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。

用于准备药品注册申报资料的色谱数据的纸面文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式，内容应包括如下相关信息：

1.标明使用的色谱数据工作站，并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息，包括：

实验者、试验内容、进样时间、运行时间等，进样时间（指injectiontime）精确到秒，对于软件本身使用“acquiredtime”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述的，需说明是否就是进样时间。

2.应带有存盘路径的数据文件名。

这是原始性、追溯性的关键信息，文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理查阅。

3.色谱峰参数应有保留时间（保留到小数点后三位）、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数等。

申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数据的审计追踪信息（如色谱数据的修改删除记录及原因）。

说明：

对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，应按照本要求整理、提交药学部分的研究资料和图谱。

申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。

即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。

对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。