第四章 药品研制与生产管理精要.docx

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第四章药品研制与生产管理精要

第四章　药品研制与生产管理

　　单元概要

　　一、药品研制与注册管理

　　二、药品生产管理

单元一　药品研制与注册管理

　　大纲框架：

单元

细目

要点

药品研制与注册管理

1.药品研制与质量管理规范

（1）药物临床试验的分期和目的

（2）药物非临床研究质量管理规范和药物临床试验质量管理规范的基本要求

2.药品注册管理与审评审批制度改革

（1）药品医疗器械审评审批改革内容

（2）药品注册和药品注册申请的界定

（3）药品注册管理机构

（4）药品注册分类

（5）药品批准文件

（6）新药监测期

3.药品再评价

药品再评价的管理

　　一、药品研制与质量管理规范

（一）药品研制的阶段

　　1.新药研制阶段，新化学实体（先导化合物）为例：

　　2.临床前研究

（1）药物临床前安全性评价研究必须在通过

　　《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室完成。

（2）安全性评价的初步目的：

是通过“毒理学试验”对受试物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提示受试物的安全性。

　　3.临床试验

（1）临床试验应严格遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的规定。

（2）临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

新药在批准上市前

①应当完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验

②例外：

经批准可仅进行Ⅱ期、Ⅲ期临床试验或仅进行Ⅲ期临床试验

新药在批准上市后

应当完成Ⅳ期临床试验

　　【小贴士】申请新药注册，应当进行“临床试验”。

　　（3）四期临床试验的目的和基本要求

期型

临床试验的目的

基本要求

Ⅰ期临床试验

观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据

“初步”的临床药理学及人体安全性评价试验

病例数：

20～30例

Ⅱ期临床试验

是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据

治疗作用初步评价阶段

病例数：

应不少于100例

Ⅲ期临床试验

是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据

治疗作用确证阶段

病例数：

不得少于300例

Ⅳ期临床试验

是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等

新药上市后应用研究阶段

病例数：

应不少于2000例。

　　（4）临床试验申请的审评审批优化

　　①对新药的临床试验申请，实行“一次性”批准；

　　②重点审查临床试验方案的“科学性和对安全性”风险的控制，保障受试者的安全；

　　③申请人需按要求及时补报最新研究资料；

　　④在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。

　　⑤未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验；

　　⑥对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验；

　　⑦药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。

　　【例题－配伍选择题】

　　A.Ⅱ期临床试验

　　B.Ⅰ期临床试验

　　C.Ⅲ期临床试验

　　D.Ⅳ期临床试验

　　药物临床试验是指任何在人体进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用，临床试验分为四期

　　1.初步的临床药理学及人体安全性评价试验属于（　）

　　2.新药上市后的应用研究阶段属于（　）

　　3.药物治疗作用初步评价阶段属于（　）

『正确答案』B、D、A

（二）药物非临床研究质量管理规范（GLP）

　　1.机构与人员

（1）非临床安全性评价研究机构应设立“独立的质量保证部门”，配备：

①机构负责人；②质量保证部门负责人；③相应的工作人员。

职务

职责要求

机构负责人

具备医学、药学或相关专业本科以上学历及相应的业务素质、工作能力

质量保证部门负责人

承担审核实验方案、实验记录和总结报告等职责

（2）每项研究工作必须聘任“专题负责人”。

　　2.资料档案管理

　　档案的保存时间为“药物上市”后“至少五年”，易变质的标本等的保存期，应以能够进行质量评价为时限。

　　（三）药物临床试验管理规范（GCP）

　　1.临床试验前的准备

（1）药物临床试验必须有充分的“科学依据”。

（2）在进行“人体试验”前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，预期的受益应超过可能出现的损害。

　　2.实验用药品的管理与试验质量保证

（1）临床试验用药物不得销售。

（2）试验用药物

　　①应有适当的包装与标签；

　　②使用由“研究者”负责，必须保证仅用于该临床试验的受试者，由专人负责并记录。

　　（3）使用记录应包括：

①数量；②装运；③递送；④接受；⑤分配；⑥应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息。

　　3.多中心试验

（1）多中心试验是：

由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，各中心同期开始与结束试验。

（2）多中心试验由一位“主要研究者”总负责，并作为临床试验各中心间的协调者。

　　【例题-配伍选择题】

　　A.Ⅳ期临床试验

　　B.Ⅰ期临床试验

　　C.药理毒理研究

　　D.药品再注册

　　1.属于临床前研究工作，应遵循GLP规范的是

『正确答案』C

　　2.属于上市后研究工作，应遵循GCP规范的是

『正确答案』A

　　二、药品注册管理和审评审批制度改革

（一）药品注册相关概念

　　1.药品注册：

指“国药监部门”据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对“拟上市销售药品”的“安全性、有效性、质量可控性”等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。

　　2.药品注册申请的界定

（1）（创新型）新药申请

未曾在“中国境内外”上市销售的药品的注册申请

（2）（改良型）新药申请的程序申报

①对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册

②已有国家标准的生物制品

（3）仿制药申请

生产国食药监局已批准上市已有国家标准的药品的注册申请

【解释】仿制药：

仿与原研药品质量和疗效一致的药品。

（4）进口药品申请

境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请

（5）补充申请

新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请

（6）再注册申请

药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请

　　【小贴士】药品注册申请包括：

（1）新药申请；

（2）仿制药申请；（3）进口药品申请；（4）补充申请；（5）再注册申请。

　　3.联合研制

（1）多个单位联合研制的新药，应当由“其中的一个单位”申请注册，其他单位不得重复申请；

　　【小贴士】需要联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请人。

（2）新药申请获得批准后每个品种，包括同一品种的不同规格，“只能”由一个单位生产。

　　【例题-最佳选择题】根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），新药是指（）。

　　A.与原研药品质量和疗效一致的药品

　　B.未曾在中国境内上市销售的药品

　　C.未曾在中国境内外上市销售的药品

　　D.已有国家标准的药品

『正确答案』C

　　【例题－配伍选择题】

　　A.再注册申请

　　B.仿制药申请

　　C.进口药品申请

　　D.补充申请

　　1.生产国家药品监督管理部门已批准上市的已有国家药品标准的注册属于（　）

　　2.进口药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续进口的药品属于（　）

　　3.仿制药注册申请批准后增加或者取消原批准事项的注册属于（　）

　　4.境外生产的药品在中国境内上市销售的注册属于（　）

『正确答案』B、A、D、C

（二）药品注册分类

　　1.中药、天然药物：

注册分为9类；

　　2.治疗用和预防用生物制品：

注册均分为15类。

　　3.当前化学药品新注册分为5类，如下：

1类

境内外均未上市的创新药

新注册分类1、2类别药品，按新药的程序申报

2类

境内外均未上市的改良型新药

3类

境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品

新注册分类3、4类别药品，按仿制药的程序申报

4类

境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品

5类

境外上市的药品申请在境内上市：

分为原研药品和非原研药品两类。

新注册分类5类别药品，按进口药品的程序申报

　　提示：

含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物的新复方制剂，按照新注册分类1进行申报。

　　（四）开展药品上市许可持有人制度试点

　　1.试点行政区域内的药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人。

　　提示：

法律法规规定的药物临床试验和药品生产上市相关法律责任，由申请人和持有人相应承担。

　　2.持有人不具备相应生产资质的，须委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业生产批准上市的药品。

　　提示：

持有人具备相应生产资质的，可以自行生产，也可以委托受托生产企业生产。

　　3.在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。

　　4.授权的试点期限为三年。

　　（五）药品批准文号的格式

　　1.药品批准文号的格式

格式

字母含义

药品批准文号

国药准字H（Z、S、J）+4位年号+4位顺序号

（1）H代表化学药品

（2）Z代表中药

（3）S代表生物制品

（4）J代表进口药品分包装

提示：

对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B

新药证书号

国药证字H（Z、S）+4位年号+4位顺序号

《进口药品注册证》证号

H（Z、S）+4位年号+4位顺序号

《医药产品注册证》证号

H（Z、S）C+4位年号+4位顺序号

　　2.药品批准文号的期限

种类

期限

（1）国药监部门核发的药品批准文号

有效期为“5年”

提示：

届满，需要继续，应在有效期届满前6个月申请再次注册

（2）《进口药品注册证》

（3）《医药产品注册证》

　　【例题-最佳选择题】根据《药品注册管理办法》下列药品批准文号格式符合规定的是（　）。

　　A.国卫药注字K20160008

　　B.国药准字S2*******

　　C.国食药准字Z20163026

　　D.国食药监字H201300085

『正确答案』B

　　【例题－配伍选择题】

　　A.化学药品

　　B.进口药品

　　C.生物制品

　　D.中药

　　根据《药品注册管理办法》

　　1.甲药品批准文号为国家准字H20090022，其中H表示（　）

　　2.乙药品批准文号为国家准字Z20090010，其中Z表示（　）

　　3.丙药品批准文号为国药准字S2*******，其中S表示（　）

『正确答案』A、D、C

　　（六）新药监测期的有关规定

　　1.药品生产企业应当经常考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地“省级药监部门”报告。

　　2.新药的监测期可以根据现有的安全性研究资料和境内外研究状况确定，自“新药批准生产之日”起计算，最长“不得超过5年”。

　　3.监测期内的新药，“国药监部门”将“不再”受理其他企业生产、改变剂型和进口该药的申请。

　　【例题－最佳选择题】关于对批准生成的新药品种设立监测期规定的说法，错误的是

　　A.药品生产企业应当经常考察处于监测期内新药的生产工艺

　　B.新药的监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年

　　C.监测期内的新药，国家药品监督管理部门不再受理其他企业进口该药的申请

　　D.监测期内的新药应根据临床应用分级管理制度限制使用

『正确答案』D

　　（七）对已上市的仿制药开展一致性评价的规定

　　1.对已经批准上市的仿制药（包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种），按与“原研药品质量和疗效一致”的原则，分期分批进行质量一致性评价。

　　2.药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向“食药监总局”报送评价结果。

　　3.在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册。

　　4.原则上，企业应采用体内生物等效性试验的方法进行质量一致性评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。

　　5.仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制。

　　三、药品上市后再评价

　　1.“国药监部门”组织药学、医学和其他技术人员，对“已经批准生产的药品”进行再评价。

　　2.“国药监部门”对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查：

（1）对“疗效不确、不良反应大或者其他原因”危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书；

（2）已被撤销批准文号或者进口药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用；

　　（3）已经生产或者进口的，由当地药监部门监督销毁或者处理。

　　3.“国药监部门”对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可以采取：

（1）责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；

（2）对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品的批准证明文件。

　　单元小结

单元二　药品生产管理

　　大纲框架

单元

细目

要点

药品生产管理

1.药品生产许可

（1）药品生产许可的申请和审批

（2）药品生产许可证管理

2.药品生产质量管理规范

（1）GMP的基本要求和实施

（2）药品批次划分原则

（3）GMP认证与检查的基本要求

3.药品委托生产管理

（1）委托生产的界定

（2）委托生产品种限制

4.药品召回管理

（1）药品召回和药品安全隐患的界定

（2）生产、经营、使用单位有关药品召回义务

（3）主动召回和责令召回

（4）药品召回的监督管理

　　一、药品生产许可证管理

　　1.新版《药品生产许可证》编号格式：

“省份简称+四位年号+四位顺序号”。

　　【示例】证书编号为《京20160001》

　　【提示】大写字母有H（表示化学药）、Z（中成药）、S（生物制品），小写字母有a（原料药）、b（制剂）等。

　　2.《药品生产许可证》变更、换发、缴销

药品生产企业管理

审批主体

企业所在地“省级”药监部门批准

审查期限：

30+10工作日

证件

《药品生产许可证》：

标明有效期和生产范围

换发期限

（1）有效期为“5年”

（2）有效期届满，应在有效期届满前6个月，申请换发证

（3）终止生产药品或关闭，由原发证部门缴销

变更期限

（1）当在许可事项发生变更30日前，向原发证机关申请变更

（2）原发证机关应当自收到申请之日起15个工作日内作出决定

　　【例题－多项选择题】根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例，关于药品生产监督管理的说法，正确的有（　）。

　　A.开办药品生产企业，应当经国家药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》

　　B.药品生产企业终止生产药品或者关闭的，其《药品生产许可证》由原发证部门撤销

　　C.药品生产企业变更《药品生产许可证》许可事项应在许可事项发生变更30日前申请变更登记

　　D.药品生产企业新增生产剂型的，应按照规定申请《药品生产质量管理规范》认证

『正确答案』BCD

『答案解析』开办药品生产企业，应当经省级药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》。

　　二、《药品生产质量管理规范》及其认证

（一）《GMP》基本要求和实施

　　1.药品生产企业，为保证生产质量管理的基本要求上，必须配备所需的资源，至少包括：

（1）具有适当的资质并经培训合格的人员；

（2）足够的厂房和空间；

　　（3）适用的设备和维修保障；

　　（4）正确的原辅料、包装材料和标签；

　　（5）经批准的工艺规程和操作规程；

　　（6）适当的贮运条件。

　　【例题－最佳选择题】根据《药品生产质量管理规范（2010版）》，在药品生产企业应当具备的条件中，不包括（　）。

　　A.具有适当资质并经过培训的人员

　　B.足够的厂房和空间

　　C.新药研发的团队、仪器和设备

　　D.经过批准的生产工艺规程

『正确答案』C

『答案解析』新药研发的团队、仪器和设备不是药品生产企业必须配备的资源。

　　2.机构与人员要求

（1）企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。

（2）质量管理部门可以分别设立“质量保证部门”和“质量控制部门”。

　　（3）关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括：

企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。

　　①质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。

　　②质量管理负责人和质量受权人可以兼任。

　　③应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。

　　【例题－最佳选择题】《药品生产质量管理规范》对机构与人员严格要求，下列关于关键人员的说法正确的是（　）。

　　A.质量管理负责人和生产管理负责人可以兼任

　　B.质量授权人和生产管理负责人可以兼任

　　C.质量管理负责人和质量受权人可以兼任

　　D.质量受权人不可以独立履行职责

『正确答案』C

『答案解析』①质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任；②质量管理负责人和质量受权人可以兼任。

　　3.文件管理的规定

（1）每批药品应当有“批记录”；

　　【小贴士】包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。

（2）批记录应当由“质量管理部门”负责管理，至少保存至“药品有效期后一年”。

　　（3）质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当“长期保存”。

（二）GMP认证与检查的基本要求

　　1.我国GMP认证的管理部门

　　从2016年1月1日起，由“国家药品监督管理部门”下放到“各省级药品监督管理部门”负责所有药品GMP认证工作。

　　2.GMP认证的主要程序

（1）申请、受理与审查

（1）新开办、新增生产范围、新建车间的，改建、扩建车间或生产线的药品生产企业均需申请药品GMP认证。

（2）药品生产企业应在“证书有效期届满前6个月”，重新申请药品GMP认证。

提示：

《药品GMP证书》有效期5年。

（2）现场检查

检查缺陷的风险评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。

缺陷分为：

①严重缺陷：

指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的。

②主要缺陷：

指与药品GMP要求有较大偏离的。

③一般缺陷：

指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的。

（3）审批与发证

药品认证检查机构可结合企业整改情况对现场检查报告进行综合评定。

必要时，可对企业整改情况进行现场核查。

（4）跟踪检查

《药品GMP证书》有效期内（5年）至少进行一次跟踪检查。

（5）《药品GMP证书》管理

有效期5年，企业应自发生变化之日起30日内，按照有关规定向原发证机关进行备案。

　　【例题-最佳选择题】《药品生产质量管理规范》（GMP）认证制度是国家对药品生产企业进行监督检查的一种手段，下列不属于GMP认证程序的是（　）。

　　A.申请、受理

　　B.现场检查

　　C.飞行检查

　　D.审批与发证

『正确答案』C

『答案解析』GMP认证的主要程序：

（1）申请、受理与审查；

（2）现场检查；（3）审批与发证；（4）跟踪检查；（5）《药品GMP证书》管理。

　　三、药品委托生产管理

　　1.药品委托生产的界定

　　药品委托生产：

指药品“生产企业”（以下称委托方）在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业（以下称受托方）全部生产的行为。

　　【小贴士】不包括部分工序的委托加工行为。

　　2.经“省级药品监督管理部门”批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。

　　3.不得委托生产：

　　①麻醉药品

　　②精神药品

　　③药品类易制毒化学品及其复方制剂

　　④医疗用毒性药品

　　⑤生物制品

　　⑥多组分生化药品

　　⑦中药注射剂（中药提取物）、原料药。

　　【小贴士1】“放射性药品”的委托生产按照有关法律法规规定办理。

　　【小贴士2】“国家药品监督管理部门”可以根据监督管理工作需要调整不得委托生产的药品。

　　4.接受委托生产药品的，受托方必须是持有与其受托生产的药品相适应的GMP认证。

　　5.《药品委托生产批件》有效期“不得超过3年”。

（1）委托生产双方的《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书或委托生产药品批准证明文件有效期届满未延续的，《药品委托生产批件》自行废止。

（2）《药品委托生产批件》有效期届满需要继续委托生产的，委托方应当在“有效期届满3个月前”，仍然应当按照规定申报，办理延续手续。

　　【例题－多项选择题】根据相关法律规定，可以委托生产的药品包括

　　A.维C银翘片

　　B.麻醉药品

　　C.中药注射剂和原料药

　　D.板蓝根冲剂

『正确答案』AD

『答案解析』麻醉药品、中药注射剂和原料药不得委托生产。

　　四、药品召回管理办法

（一）药品召回的有关概念

　　1.药品召回、安全隐患的界定

（1）药品召回：

指药品“生产企业”（包括进口药品的境外制药厂商）按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。

（2）安全隐患：

指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。

　　2.根据药品安全隐患的“严重程度”，药品召回分为：

（1）一级召回：

使用该药品可能引起严重健康危害的；

（2）二级召回：

使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的；

　　（3）三级召回：

使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的。

　　【例题－配伍选择题】

　　A.一级召回

　　B.四级召回

　　C.三级召回

　　D.二级召回

　　根据《药品召回管理办法》

　　1.对可能引起严重健康危害的药品，实施的药品召回属于（　）

　　2.对不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的药品，实施的药品召回属于（　）

『正确答案』A、C

（二）药品生产企业、经营企业、使用单位有关药品召回的责任与义务

　　1.“药品生产企业”为药品召回调查、评估及实施召回的主体。

　　【小贴士】“药品生产企业”应当根据召回分级与药品销售和使用情况，科学设计药品召回计划并组织实施。

　　2.“药品经营企业、使用单位”应当“协助”药品生产企业履行召回义务。

　　3.药品经营企业、使用单位发现其经营、使用的药品存在安全隐患的：

　　①应当立即停止销售或者使用该药品；

　　②通知药品生产企业或者供货商；

　　③并向药品监督管理部门报告。

　　4.“药品生产、经营企业和使用单位”应当建立和保存完整的“购销记录”，保证销售药品的可溯源性。

　　【例题－最佳选择题】我国甲药品批发