妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南.docx

妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南.docx

《妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南.docx（5页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南

妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南

肿瘤免疫治疗是继手术治疗、化学治疗（化疗）和放射治疗（放疗）后的第4种肿瘤治疗模式。

肿瘤免疫机制复杂，长期以来对其认识不足，肿瘤免疫治疗疗效不佳。

自2011年伊匹木单抗在美国获批上市以来，免疫检查点抑制剂（ICI）在肿瘤免疫治疗方面取得了突破性进展，特别是在霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等肿瘤的治疗中取得了显著临床疗效。

在妇科肿瘤领域，临床研究表明ICI应用于晚期/复发患者具有一定的疗效，国际上已有ICI获批用于妇科肿瘤的临床治疗。

近年来，ICI在我国妇科肿瘤临床治疗中已有广泛应用，但缺乏临床规范。

1免疫检查点抑制剂简介

1.1作用机制

肿瘤微环境中，肿瘤细胞表达相应配体，导致T细胞失能，使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和清除。

抗CTLA-4和抗PD-1/程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）的靶向药物通过解除肿瘤细胞对T细胞功能的抑制，从而发挥抗

肿瘤效应。

1.2种类和特点

1.2.1CTLA-4及其抗体

1.2.2PD-1/PD-L1及其抗体

1.3生物标志物

ICI并非对所有肿瘤有效。

寻找生物标志物旨在判断肿瘤的生物学行为和选择精准的治疗手段。

有效的生物标志物可筛选出从ICI治疗中获益的人群，监测其疗效和预后。

1.3.1PD-L1表达

1.3.2肿瘤突变负荷

1.3.3错配修复缺陷或微卫星高度不稳定

1.3.4其他生物标志物

2免疫治疗的疗效评价

实体瘤临床疗效评价标准（RECIST）1.1是目前最常用的肿瘤药物治疗疗效的评价方法。

2.1免疫相关疗效评价标准

2.2实体瘤免疫治疗疗效评价标准

2.3实体瘤免疫治疗疗效改良评价标准

3临床应用

在妇科肿瘤领域，ICI目前主要用于晚期/复发子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌和GTN化疗失败后的补救治疗。

3.1子宫内膜癌

子宫内膜癌PD-1/PD-L1的表达比例较高，子宫内膜癌也是MSI-H和/或dMMR发生率较高的肿瘤，晚期/复发子宫内膜癌是ICI治疗获益较多的妇科肿瘤瘤种。

3.1.1PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗目前ICI应用于晚期/复发子宫内膜癌的证据主要来自于帕博利珠单抗的KEYNOTE系列临床试验。

对晚期/复发伴MSI-H/dMMR的子宫内膜癌患者推荐使用帕博利珠单抗单药治疗、纳武利尤单抗单药治疗（2B类）、dostarlimab-gxly单药治疗（2B类）。

晚期/复发伴TMB-H的子宫内膜癌患者推荐使用帕博利珠单抗单药治疗。

3.1.2PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗ICI治疗可使部分患者病情缓解，改善预后，但仍有较多患者呈现原发性或获得性耐药。

联合治疗主要包括联合化疗、其他免疫治疗、靶向治疗等，旨在发挥不同机制的协同作用，提高疗效。

3.1.2.1联合抗血管生成治疗推荐帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于非MSI-H/dMMR晚期/复发子宫内膜癌（1类）。

3.1.2.2联合化疗鉴于目前ICI联合化疗用于晚期/复发子内膜癌治疗的证据有限，尚不足以推荐临床应用。

3.2子宫颈癌

子宫颈癌患者的MSI-H比例较低（2.62%），但TMB-H者占比为14.9%，PD-L1表达率较高，可达34.4%～96.0%，提示PD-1抑制剂有可能用于晚期/复发子宫颈癌的治疗。

3.2.1PD-1抑制剂单药治疗推荐帕博利珠单抗用于治疗PD-L1表达阳性或dMMR/MSI-H、TMB-H的晚期/

复发子宫颈癌患者。

推荐西米普利单抗用于治疗晚期/复发子宫颈癌患者（2B类）。

对于其他PD-1/PD-L1抑制剂的证据有限，尚不足以推荐临床应用。

3.2.2PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗推荐帕博利珠单抗联合含铂化疗（加或不加贝伐珠单抗）应用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者一线治疗（1类）。

其他联合治疗方案尚不足以推荐临床应用。

3.3晚期和复发卵巢恶性肿瘤大多数卵巢癌为浆液性上皮性卵巢癌，MSI-H者很少，有报道仅占1.37%，TMB-H者占1.47%，PD-L1表达者占10%～30%。

一般认为卵巢癌在妇科肿瘤免疫治疗中疗效最差。

3.3.1PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗仅推荐帕博利珠单抗用于治疗伴有dMMR/MSI-H或TMB-H的复发卵巢癌患者（2B类）。

其他ICI数据更加有限，尚不足以推荐临床应用。

3.3.2PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对于卵巢癌患者，目前尚不足以推荐PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的临床应用。

3.3.3PD-1/PD-L1抑制剂联合靶向药物PD-1/PD-L1抑制剂联合某些靶向药物虽然显示出一定疗效，但尚待更多研究证据，暂不足以推荐临床应用。

3.4妊娠滋养细胞肿瘤

推荐对耐药/复发的GTN患者，可以选择单药使用PD-1/PD-L1抑制剂（帕博利珠单抗、阿维鲁单抗、卡瑞利珠单抗）或联合治疗（2B类）。

3.5　外阴/阴道癌

3.5.1外阴/阴道黑色素瘤借鉴皮肤黑色素瘤ICI治疗经验，推荐帕博利珠单抗和/或伊匹木单抗用于晚期/复发外阴黑色素瘤（2B类）和晚期/复发阴道及子宫颈黑色素瘤的治疗（3类）。

3.5.2外阴/阴道鳞癌外阴/阴道鳞癌应用ICI治疗的研究较少。

推荐帕博利珠单抗用于治疗PD-L1表达阳性或dMMR/MSI-H、TMB-H的晚期或复发外阴癌患者（2B类），推荐纳武利尤单抗用于治疗晚期或复发外阴/阴道癌患者（2B类）。

4免疫治疗相关不良事件及其处理

随着ICI临床应用越来越多，其导致的免疫治疗相关不良事件（irAE）逐渐引起了人们的重视，irAE的处理已成为目前亟待解决的重要临床问题。

4.1irAE的发生机制和特点

ICI调节T细胞活性所导致的免疫激活，在攻击肿瘤细胞的同时也对正常细胞造成损伤，引起irAE，从而出现相应器官的自身免疫样炎症反应。

4.2irAE的分级

irAE从无症状到严重或危及生命，分为5个级别：

G1，轻度不良反应；G2，中度不良反应；G3，重度不良反应；G4，危及生命的不良反应；G5，不良反应相关死亡（附录1）。

4.3妇科肿瘤患者常见irAE

irAE可累及全身各个器官和组织，其中以皮肤、结肠、内分泌器官、肝、肺较为常见，而心血管系统、神经系统、肾脏、眼部较为罕见。

4.3.1皮肤毒性

4.3.2胃肠道毒性

4.3.3内分泌毒性

4.3.4免疫性肺炎

4.4irAE的处理原则

基线评估、仔细筛查、定期监测是基础，早期识别和及时干预是关键。

4.4.1基线评估

4.4.2监测

4.4.3处理应注意早期识别irAE，并按照分级原则进行处理，糖皮质激素是大多数严重irAE治疗的主要药物，irAE处理基本原则见表9。

4.5免疫治疗超进展问题及其处理

在ICI治疗早期，9%～29%的患者出现肿瘤反常加速增长，导致生存期显著缩短，预后较差，中位OS时间常＜3个月，这种现象被称为HPD。

合理筛选ICI患者、密切监测、联合治疗可能是降低HPD发生风险的手段。

一旦出现HPD，患者继续使用免疫治疗获益较少，推荐立即停止免疫治疗，可尝试化疗作为挽救治疗。

5免疫检查点抑制剂应用的注意事项

5.1　合并自身免疫病患者

对于合并自身免疫病的肿瘤患者，临床应用ICI时一定要密切监测，尽可能将激素类药物减量至最低时再考虑应用ICI。

5.2　体弱、高龄和人类免疫缺陷病毒感染患者

一般状况较差的患者使用ICI的获益有限，建议临床谨慎使用；单纯高龄并不影响PD-1抑制剂的安全性和疗效。

但考虑到CTLA-4抑制剂有较高的G3～G4毒性反应，老年患者应慎重使用。

HIV感染者也可接受ICI治疗，但强调治疗期间仍需继续进行抗病毒治疗。

5.3　骨髓和器官移植、长期使用激素者

建议移植患者在接受ICI治疗前，由移植专家和肿瘤专家共同讨论ICI治疗的风险和可能的获益，并共同制订抢救措施。

另外，长期使用激素者不建议使用ICI。

5.4肝炎患者

肝炎患者可以使用ICI。

对于合并乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者，需在HBV-DNA载量低于2000U/ml后再开始ICI治疗。

对于合并丙型肝炎病毒（HCV）感染者，无需在ICI治疗的同时接受直接抗病毒药物或干扰素抗病毒治疗，但仍需定期监测HCV-DNA水平。

5.5更换免疫检查点抑制剂

一般不建议患者更换ICI，如既往使用PD-1抑制剂，更换为CTLA-4抑制剂，疗效不会有太大改变，且可能会增加G3～G4irAE的发生率。

5.6免疫接种

在ICI治疗过程中可以使用灭活疫苗或灭活制剂的疫苗，如流感疫苗、人乳头瘤病毒疫苗、乙型肝炎疫苗，但不能接种活疫苗。

建议注射疫苗前应先咨询疫苗的类型。

5.7妊娠与哺乳期

建议育龄期女性在ICI治疗期间和治疗结束后至少5个月进行严格避孕；有生育需求者在开始ICI治疗前，应到专科进行生育力保护和生殖内分泌咨询；而孕妇在应用ICI治疗前则要根据潜在风险和获益做出个性化的治疗决定。

哺乳期女性应停止哺乳或停止治疗；哺乳期女性接受特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗治疗期间和末次给药后至少2个月停止哺乳，而信迪利单抗至少5个月停止哺乳。

ICI治疗对部分妇科恶性肿瘤患者显示出一定的临床疗效，目前主要用于晚期和复发性癌经常规治疗失败的患者。

在三大妇科恶性肿瘤中，以子宫内膜癌疗效较好，其次是子宫颈癌，卵巢癌疗效最差。

对于复发耐药的滋养细胞肿瘤患者应用ICI治疗，部分患者可取得显著疗效。

应用ICI治疗获得疗效者，可有较长的有效期。

应用ICI治疗，筛选治疗优势人群至关重要。

目前ICI单药治疗妇科肿瘤临床疗效有限，其与化疗、抗血管生成治疗、PARP抑制剂联合治疗有望提高疗效。

临床应用中需严格掌握适应证，排除禁忌证，考虑指南推荐级别。

应用ICI可能出现延迟效应、混合效应、psPD或HPD，其疗效评价具有特殊性，应进行合理的疗效评估。

ICI在使患者获益的同时，也伴有irAE的发生，可累及全身组织和器官，其不良事件谱独特，大多数不良事件可控，但有少数患者可出现严重不良事件，甚至危及生命。

因此，应加强治疗前基线检查评估，提前预防不良事件的发生，做到早期诊断、全程监测、恰当处理。