1亿粒年阿莫西林硬胶囊车间工艺设计.docx

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1亿粒年阿莫西林硬胶囊车间工艺设计

1亿粒/年阿莫西林硬胶囊车间工艺设计

摘要

阿莫西林胶囊为新型半合成青霉素类药，具有吸收快、血药浓度高、杀菌力强、毒性极低、副作用小以及广泛的抗菌谱，对多种细菌的杀菌作用迅速而强等特点。

硬胶囊剂系将一定量的药物加辅料制成均匀的粉末或颗粒，充填与空胶囊中，或将药物粉末直接填充与空胶囊中制成，是目前除片剂之外应用最为广泛的一种固体剂型。

装入胶壳的药物可分为粉末、颗粒、微丸、片剂及胶囊，甚至液体或半固体糊状物。

硬胶囊的生物利用度高，能够达到速释、缓释或控制释药等多种目的。

 此外，胶囊生产工艺过程相对简单，且能够弥补其他固体剂型的不足。

由于胶壳具有掩味作用，因此能够有效地隔离药物的不良气味。

本设计为1亿粒/年阿莫西林硬胶囊车间生产工艺的设计。

在GMP的相关规定指导下，根据生产需要，进行物料衡算，完成工艺流程设计，厂房车间的设计，设备平面布置的设计，总平面布置设计，洁净级别设计，人物流走向设计。

关键词：

阿莫西林硬胶囊剂车间设计

100million/yearhardcapsulesamoxicillin

ProcessDesignWorkshop

Abstract

Amoxicillinisanewsemi-syntheticpenicillindrugs,withtheabsorptionoffast,highplasmaconcentration,bactericidalability,lowtoxicity,sideeffectsandwideantibacterialspectrum,bactericidalactionofbacteriaonavarietyofquickandstrongfeatures.Departmentofhardcapsuleswillbeacertainamountofdrugpluspercipientsintoahomogeneouspowderorgranules,filledwithemptycapsules,ordirectlytothedrugpowderintocapsulesfilledwithair,isthemostwidelyusedthantabletsoutsideakindsofsoliddosageforms.Drugsintotheplasticshellcanbedividedintopowder,granules,pellets,tabletsandcapsules,liquidorsemi-solidorpaste.Hardcapsulebioavailability,canachieverapidrelease,sustainedreleaseorcontrolledrelease,andotherpurposes.Inaddition,capsuleproductionprocessisrelativelysimple,andcanmakeupforlackofothersoliddosageforms.Theplasticshellwithatastemaskingeffect,sothedrugcaneffectivelyisolatethebadsmell.

Thedesignforthe100million/yearhardcapsulesamoxicillinworkshopproductionprocessdesign.TherelevantprovisionsoftheGMPguidance,basedonproductionneeds,thematerialbalance,completetheprocessdesign,plantdesign,equipmentlayoutdesign,generallayoutdesign,clean-leveldesign,logisticstohumandesigns

Keywords:

amoxicillinhardcapsulesWorkshopDesign

第一章文献综述

1.1生产产品的基本情况

1.1.1阿莫西林胶囊的概述

通用名称：

阿莫西林胶囊

英文名称：

AmoxicillinCapsules

汉语拼音：

AmoxilinJiaonang

成份:

本品的主要成份为阿莫西林。

化学名称：

（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-[（R）-（-）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物

结构式：

分子式：

C16H19N3O5S·3H2O

分子量：

419.46

性状：

本品为胶囊剂。

适应症：

阿莫西林适用于敏感菌（不产β内酰胺酶菌株）所致的下列感染：

①溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。

②大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染。

③溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染。

④溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。

⑤急性单纯性淋病。

⑥本品尚可用于治疗伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病；阿莫西林亦可与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌，降低消化道溃疡复发率。

药理毒理：

阿莫西林为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。

阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。

药代动力学：

口服本品后吸收迅速，约75%～90%可自胃肠道吸收,食物对药物吸收的影响不显著。

口服0.25g和0.5g后血药峰浓度（Cmax）分别为3.5～5.0mg/L和5.5～7.5mg/L,达峰时间为1～2小时。

本品在多数组织和体液中分布良好。

肺炎或慢性支气管炎急性发作患者口服本品0.5g后2～3小时和6小时痰中的平均药物浓度分别为0.52mg/L和0.53mg/L，而同期血药浓度为11mg/L和3.5mg/L。

慢性中耳炎儿童患者口服本品1g后1～2小时，中耳液中药物浓度为6.2mg/L。

结核性脑膜炎患者口服本品1g后2小时脑脊液中的浓度为0.1～1.5mg/L，相当于同期血药浓度的0.9%～21.1%。

本品可通过胎盘，在脐带血中浓度为母体血药浓度的1/4～1/3，在乳汁、汗液和泪液中也含微量。

阿莫西林的蛋白结合率为17%～20%。

本品血消除半衰退期（t1/2?

）为1～1.3小时，服药后约24%～33%的给药量在肝内代谢，6小时内45%～68%给药量以原型药自尿中排出，尚有部分药物经胆道排泄。

严重肾功能不全患者血清半衰期可延长至7小时。

血液透析可清除本品，腹膜透析则无清除本品的作用。

用法用量：

口服。

①成人一次0.5g，每6～8小时1次，一日剂量不超过4g。

②小儿一日剂量按体重20～40mg/Kg，每8小时1次；

③3个月以下婴儿一日剂量按体重30mg/Kg，每12小时1次。

④肾功能严重损害患者需调整给药剂量，其中内生肌酐清除率为10～30ml/分钟的患者每12小时0.25～0.5g；内生肌酐清除率小于10ml/分钟的患者每24小时0.25～0.5g。

不良反应：

①恶心、呕吐、腹泻及假膜性肠炎等胃肠道反应。

②皮疹、药物热和哮喘等过敏反应。

③贫血、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多等。

④血清氨基转移酶可轻度增高。

⑤由念珠菌或耐药菌引起的二重感染。

⑥偶见兴奋、焦虑、失眠、头晕以及行为异常等中枢神经系统症状。

禁忌症：

青霉素过敏及青霉素皮肤试验阳性患者禁用。

注意事项：

1．青霉素类口服药物偶可引起过敏性休克，尤多见于有青霉素或头孢菌素过敏史的患者。

用药前必须详细询问药物过敏史并作青霉素皮肤试验。

如发生过敏性休克，应就地抢救，予以保持气道畅通、吸氧及应用肾上腺素、糖皮质激素等治疗措施。

2．传染性单核细胞增多症患者应用本品易发生皮疹，应避免使用。

3．疗程较长患者应检查肝、肾功能和血常规。

4．阿莫西林可导致采用Benedit或Fehling试剂的尿糖试验出现假阳性。

5．下列情况应慎用：

（1）有哮喘、枯草热等过敏性疾病史者。

（2）老年人和肾功能严重损害时可能须调整剂量。

孕妇及哺乳期妇女用药：

动物生殖试验显示，10倍于人类剂量的阿莫西林未损害大鼠和小鼠的生育力和胎儿。

但在人类尚缺乏足够的对照研究，鉴于动物生殖试验不能完全预测人体反应，孕妇应仅在确有必要时应用本品。

由于乳汁中可分泌少量阿莫西林，乳母服用后可能导致婴儿过敏。

儿童用药：

1.丙磺舒竞争性地减少本品的肾小管分泌，两者同时应用可引起阿莫西林血浓度升高、半衰期延长。

2．氯霉素、大环内酯类、磺胺类和四环素类药物在体外干扰阿莫西林的抗菌作用，但其临床意义不明。

动物用药：

但本品用于数种幼龄动物时，可致关节病变。

药物相互作用：

丙磺舒竞争性地减少本品的肾小管分泌，两者同时应用可引起阿莫西林血浓度升高、半衰期延长。

氯霉素，大环内酯类，磺胺类和四环素类药物在体外干扰阿莫西林的抗菌作用，但其临床意义不明。

药物过量：

在一项51名儿童患者参与的前瞻性研究中，阿莫西林给药剂量不超过250mg/Kg时不引起显著临床症状。

有报道少数患者因阿莫西林过量引起肾功能不全、少尿、但肾功能在停药后可逆。

贮藏：

遮光，密封保存。

规格：

0.25g/粒

包   装：

铝塑包装，10粒/板子×2板/盒；铝塑包装，10粒/板子×5板/盒；

有效期：

36个月

执行标准：

《中国药典》2010版。

1.1.2阿莫西林的剂型

阿莫西林，又名安莫西林或安默西林，是一种最常用的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，为一种白色粉末，半衰期约为61.3分钟。

在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%。

阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。

是目前应用较为广泛的口服青霉素之一，目前该药除常见剂型胶囊剂之外已研制出多种不同剂型，如：

颗粒剂、分散片、注射剂、干混悬剂等等。

因剂型及给药途径不同,可使药效存在差异,现有的几种其他剂型的特点：

阿莫西林分散片

英文名：

AmoxicillinDispersibleTablets

汉语拼音：

AmoxilinFensanPian　

药品名称：

阿莫西林

剂型：

片剂

类别：

青霉素类

性状：

白色或类白色片。

产品功效：

适用于敏感菌（不产β内酰胺酶菌株）所致的下列感染：

①溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。

②大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染。

用法用量：

本品既可直接用水吞服，也可放入牛奶或果汁中，搅拌至混悬状态后服用。

口服：

①成人一次0.5～1g，一日3～4次；小儿每日按体重50～100mg/kg，分3～4次服用。

②治疗无并发症的急性尿路感染可予以单次口服3g即可，也可于10～12小时后再增加一次3g剂量。

单次3g剂量也可用以预防感染性心内膜炎或治疗淋病，前者于口腔内手术（如拔牙）前1小时给予，后者常加用丙磺舒1g。

规格：

滴眼剂：

24mg/8ml

不良反应：

少数患者可出现恶心、呕吐、食欲减退、腹泻等消化道反应，一般不影响治疗。

偶可出现皮疹、斑疹、紫癜等，应立即停药。

注意事项：

①用药前必须进行青霉素钠皮内敏感试验，阳性反应者禁用。

②伴有单核细胞增多和淋巴细胞增多的患者，出现皮疹的机会多一些。

③与青霉素类和头孢菌素类之间存在交叉过敏性和交叉耐药性。

④类似其它广谱抗生素，有可能发生由白念珠菌等非敏感微生物引起的二重感染，尤其是慢性病患者和自身免疫功能失调者。

贮藏：

遮光，密闭保存

阿莫西林颗粒剂

英文名：

AmoxicillinGranules

汉语拼音：

AmoxilinKeliji

性状：

本品为白色至金色颗粒和粉末，气芳香，味甜。

鉴别：

[1]:

在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

[2]:

（1）取薄层鉴别项下供试品溶液1ml，加盐酸羟胺溶液1ml，再加酸性硫酸铁胺试液1滴，即显深红色。

（2）取薄层鉴别项下供试品溶液1ml，加三氯化铁试液3滴，即显深橘红色。

　　（3）取本品适量（约相当于阿莫西林0.125g），用4.6%碳酸氢钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含阿莫西林10mg的溶液，滤过，作为供试品溶液；取阿莫西林对照品和头孢唑啉对照品适量，用4.6%碳酸氢钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含阿莫西林10mg和头孢唑啉5mg的溶液作为系统溶液；取阿莫西林对照品适量，用4.6%碳酸氢钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含阿莫西林10mg的溶液，作为对照品溶液。

照薄层色谱法（中国药典2010版附录ⅤB）试验，吸取上述3种溶液各2μl，分别点于同一块硅胶GF254薄层板上，以乙酸乙酯-丙酮-冰醋酸-水（5：

2：

2：

1）为展开剂，展开，晾干，置于紫外灯254nm下检视。

系统溶液应显示两个清晰分离的斑点，供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与对照品溶液主斑点的颜色和位置相同。

[1][2]两项，可任选做一项。

检查：

①酸度:

取本品，加水制成每1ml中含25mg的混悬液，依法测定（中国药典2010版附录ⅥH），pH值应为4.0～7.0。

②干燥失重取本品，照颗粒剂项下规定方法（中国药典2010版附录ⅠN）测定，减失重量不得过5.0%。

③其他应符合颗粒剂项下有关的各项规定（中国药典2010版附录ⅠN）

含量测定：

取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于阿莫西林0.125g），用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，滤过，取续滤液，照阿莫西林项下的方法测定，即得。

贮藏：

遮光密封。

（3）阿莫西林干混悬剂

英文名：

AmoxicillinForSuspension

拼音名：

AmoxilinGanhunxuanji

剂型：

干混悬剂

包装：

袋装①0.125g②0.25g；瓶装①1.25g②2.5g

检查：

①水分:

取本品，照水分测定法（附录ⅧM第一法A）测定，含水分不得过3.0%。

酸度取本品，加水制成每1ml中含阿莫西林25mg的混悬液，依法测定（附录ⅥH），pH值应为4.0～7.0。

②其他:

应符合干混悬剂项下有关的各项规定（附录ⅠO）

用法用量：

口服。

本品在胃肠道的吸收不受食物影响，所以可在空腹或餐后服药，并可与牛奶等食物同服。

袋装撕开小袋，把药粉倒入适量凉开水中，摇匀即可服下；瓶装1250mg/瓶加入凉开水42ml，摇匀后得50ml混悬液，〈每5ml含阿莫西林125mg〉；瓶装2500mg/瓶加入凉开水84ml，摇匀后得100ml混悬液，〈每5ml含阿莫西林125mg〉。

儿童按体重一次6.7～13.3mg/kg，每8小时1次或遵医嘱。

成人一般感染者一次500mg，每6～8小时1次；重症者加至一次1000mg，每6～8小时1次或遵医嘱。

阿莫西林干混悬剂儿童参考用量年龄125mg/袋/次250mg/袋/次瓶装/次每日用量一周岁以内0.5袋枣枣枣2.5ml每8小时1次1～3周岁1袋1/2袋5ml3～5周岁1.5袋3/4袋7.5ml5～10周岁2袋1袋10ml10周岁以上2～3袋1～11/2袋10～15ml

注意事项：

孕妇及哺乳期妇女用药：

动物生殖试验显示，10倍于人类剂量的阿莫西林未损害大鼠和小鼠的生育力和胎儿。

但在人类尚缺乏足够的对照研究，鉴于动物生殖试验不能完全预测人体反应，孕妇应仅在确有必要时应用本品。

由于乳汁中可分泌少量阿莫西林，乳母服用后可能导致婴儿过敏。

1.2生产剂型的基本情况

1.2.1胶囊及硬胶囊剂的概况

胶囊是一种由各种形状和型号的硬的或软的明胶囊壳制成的固体制剂，通常是根据处方将单一成分的药物和一定数量的赋形剂填充于空胶囊中作为治疗药剂提供给患者使用。

硬胶囊剂是指用食物明胶为主要原料的胶液，制成空心的干硬胶囊（分为囊提和囊帽），然后往空隙胶囊中装填药物。

所包容的药物可以是粉末也可以是颗粒状等。

硬胶囊剂是由法国的Lehuby于1846年发明的，其生产的关键是胶囊的质量和药物的填充技术。

1.2.2硬胶囊剂的特点

胶囊剂具有下列特点：

①可掩盖药物不适的苦味及臭味，使其整洁、美观、容易吞服。

②药物的生物利用度高。

胶囊剂与片剂、丸剂不同，制备时可不加粘合剂和压力，所以在胃肠道中崩解快，一般服后3～10min即可崩解释放药物，呈效较丸、片剂快，吸收好。

③提高药物稳定性。

如对光敏感的药物，遇湿热不稳定的药物，可装入不透光胶囊中，防护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高其稳定性。

④能弥补其他固体剂型的不足。

如含油量高因而不易制成丸、片剂的药物，可制成胶囊剂，如将牡荆油制成胶丸剂（软胶囊剂）。

又如服用剂量小，难溶于水，消化道内不易吸收的药物，可使其溶于适当的油中，再制成胶囊剂，不仅增加了消化道的吸收，提高了疗效，并且稳定性较好。

⑤可定时定位释放药物。

如将药物先制成颗粒，然后用不同释放速度的包衣材料进行包衣，按所需比例混合均匀，装入空胶囊中即可达到延效的目的。

若需在肠道中显效者，可制成肠溶性胶囊。

也可制成直肠用胶囊供直肠给药。

1.2.3适合制成胶囊剂的药物

能制成硬胶囊剂的药物一般具有下列特点：

（1）含油量高因而不易制片剂、丸剂的药物，服用剂量小，难溶于水，消化道内不易吸收的药物，均可制成胶囊剂，不仅增强了消化道吸收，提高了疗效，而且稳定性也得到提高。

（2）有不适的臭味及苦味；

（3）需定时定位释放的药物；

（4）遇热不稳定的药物，对光敏感的药物，可装入不透光的胶囊中，防止药物不受空气中光线、氧和湿气的作用，从而使药物的稳定性得到提高。

下列情况不适合制成胶囊剂

①药物的水溶液或乙醇溶液。

因能是胶囊壁溶解。

②易风化的药物。

可以使胶囊壁变软。

③吸湿性的药物。

可以使胶囊比变脆。

④易溶解溶性及小剂量刺激性药物。

在胃中熔解后局部浓度过高刺激胃粘膜。

1.2.4硬胶囊剂的国内外发展现状

硬胶囊剂是目前除片剂之外应用最为广泛的一种固体剂型。

在现代中药制剂生产中,硬胶囊剂因工艺过程相对简单,又有服用方便、起效快并能有效地隔离药物的不良气味等优点,近年来得到了广泛的应用。

目前,硬胶囊剂在国外发展速度较快,在发达国家已有广阔的市场。

我国硬胶囊研制随着先进设备的引进和研制,生产能力和技术水平有了很大提高,生产范围也从单纯西药制剂向中成药制剂发展。

国外的硬胶囊充填机生产历史较长，技术比较成熟，并达到较高自动化水平，代表产品有德国Bosch公司的GKF系列、意大利MG2公司的MG系列以及IMA公司的Zanasi系列，美国ParkDavis公司等的产品。

充填机的生产能力从10000～150000粒/h不等，产品的可靠性已能适应现代生产的需要。

中国胶囊充填机的研制开发起步较晚，开始时因工艺技术和国内空心胶囊质量不相适应而未获成功。

半自动胶囊充填机由惠阳机械厂和广州机电工业研究所与1984年研制成功，以后又相继研制开发出ZJT-40型和ZJT-20型全自动胶囊填充机，两种机型已实现了机电一体化的现代科技水平。

1.2.5硬胶囊剂的制备

硬胶囊剂的制备过程

㈠空胶囊壳的制备

1.原材料的要求

明胶是空胶壳的主要囊材料。

除符合《中国药典》规定外，还应该具有一点的粘度、胶冻力和PH值等。

以骨骼为原料制得的骨明胶质地坚硬，性脆且透明度差；以猪皮为原料制得的猪皮明胶富有可塑性，透明度好。

为兼顾囊壳的强度和塑性，采用骨、皮混合胶较为理想。

明胶的黏度和冻力强度是影响空胶囊质量的两个主要参数，明胶相对分子质量越大，黏度越大，一般明胶的黏度控制在4.3-4.7mP·s，黏度过大，制得的空胶囊薄厚不均，表面也不光滑；黏度过小，干燥所需的时间长，壳太薄而易破损。

冻力强度可反应胶的拉力或坚固度，质量越纯，含水解产物越少，相对分子质量越大，其冻力强度越高，所制成的空胶囊的拉力与弹性越好。

制备空胶壳除了要加入主要原料明胶外，还需加入其它辅料。

添加的辅料类型主要有:

①增塑剂——甘油、山梨醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基羧甲基纤维素钠、油酸酰胺磺酸钠等，增加空胶囊的韧性与可塑性。

②增稠剂——琼脂等，减小流动性、增加胶冻力。

③遮光剂——2%～3%的二氧化钛。

④着色剂——食用色素等，为美观和便于识别。

⑤防腐剂——尼泊金等，防止霉变。

2.空胶囊的制备

空胶囊壳生产一般由具有GMP认证的胶囊生产企业来完成。

目前普遍采用栓模法生产。

其制备流程为：

溶胶→蘸胶（制胚）→干燥→拔壳→切割→整理等六个工序，主要由自动化生产线完成。

生产温度10～25℃，相对湿度35%～45%。

为方便识别，可在空胶囊壳上印字。

1.2.6空胶囊的规格和质量要求。

空胶囊呈圆筒形，分上下配套的两节，即帽和体，两者有各自的凹槽和锲形，紧密套合成一体。

按内容积大小，从大到小可分为：

000、00、0、1、2、3、4、5共8种，常用的规格是0-4号。

胶囊型号

000

00

0

1

2

3

4

5

容积/ml

1.37

0.95

0.68

0.50

0.37

0.30

0.21

0.13

由于药物的填充量多用于容积的控制，而药物的密度、晶型和颗粒大小等不同，所占的容积也不同，故应按药物剂量所占的实际体积来选用相应的空胶囊。

5号胶囊不好处理及自动化充填，常作为新药试验的剂型，在临床上进行毒性和剂量大小的研究。

在研究过程中发现型号为000的胶囊因为太大而使患者无法吞咽，因此，该型号或更大型号的胶囊主要用于兽药。

空胶囊的理化指标如下：

嗅味应无臭无味

轻捏囊帽、囊体不得破裂

黏度mm2/s≥60

崩解时限min≤10

干燥失重%≤12.5～17.5

重金属%≤0.005

As%≤0.0001

SO2%≤0.02

灰分/%透明胶囊≤2.0

半透明胶囊≤3.0

不透明胶囊≤5.0

空胶囊的微生物检查：

杂菌个/克≤1000

霉菌个/克≤100

大肠杆菌不得检出

活螨不得检出

1.2.7硬胶囊剂的填充

硬胶囊剂的填充首先要根据药物的性质、密度、颗粒、容积的不同选择合适的空胶囊，其次是通过制成混合细粉、细颗粒对胶囊内药物进行处理。

然后对处理好的药物选择合适的填充方法进行填充。

常见的药物的填充方法主要有：

①手工填充（玻璃板法）将药物粉放置玻璃板上铺上一层，将囊身节口处插入粉末反复数次至填满，称重至规定重量，在囊帽口上沾上40%乙醇套上囊身，用纱布包起擦拭除去粘附的药粉，再放置于喷有液体石蜡的毛巾上擦拭打光，即得。

②机械填充流程：

空胶囊供给→排列→校正方向→空胶囊帽体分开→药物填入