瑞替普酶在STEMI溶栓治疗的我国专家共识.docx
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瑞替普酶在STEMI溶栓治疗的我国专家共识
瑞替普酶在STEMI溶栓治疗的中国专家共识365医学编辑部365医学编辑部2011-9-815:
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一、前言
二、溶栓药物与分类
三、瑞替普酶药物特性与临床研究
四、瑞替普酶在STEMI中的应用
五、瑞替普酶溶栓时辅助用药
六、瑞替普酶溶栓效果评估
七、瑞替普酶不良反应与注意事项
参考文献
共识专家团
一、前言
溶栓治疗通过溶解动脉或静脉血管中的新鲜血栓使血管再通，从而部分或完全恢复组织和器官的血流灌注，最大程度减轻心肌坏死，达到减轻患者症状并改善患者预后的目的。
20世纪80年代早期证实冠状动脉血栓形成是急性心肌梗死（AMI）的主要原因[1]，随后展开了一系列有关抗栓与溶栓治疗的大规模临床试验。
1988年ISIS-2（SecondInternationalStudyofInfarctSurvival）研究结果显示，联合阿司匹林与链激酶溶栓可使AMI患者35天死亡率由13.2%下降到8.0%，由此而确立溶栓治疗在AMI治疗中的核心地位，标志着AMI进入“再灌注治疗”时代[2-3]。
近年来经皮冠状动脉介入治疗（PCI）技术的快速发展使溶栓治疗在心肌梗死急性期治疗中的应用有所减少[4-8]，但溶栓治疗具有快速、简便、经济、易操作的特点，在我国目前经济和医疗资源分布尚不均衡的条件下，仍是急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）再灌注治疗的重要手段[9]。
二、溶栓药物与分类
血栓的主要成分之一是纤维蛋白，溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原变成纤维蛋白溶解酶（纤溶酶），纤溶酶能够降解纤维蛋白（原），促进血栓的裂解并达到开通血管的目的。
根据发现时间的先后和药物的特点，可将溶栓制剂分为三代，主要溶栓药物特征的比较见表1。
（一）、第一代溶栓剂
1.尿激酶（Urokinase，UK）
目前临床上所使用的UK最初是由人肾细胞合成，从尿液中提取的一种蛋白水解酶，现多采用基因技术合成，可直接激活血液循环中的纤溶酶原[10]。
UK不具有纤维蛋白特异性，可导致循环中纤维蛋白（原）降解，有可能引起出血并发症。
UK无抗原性和过敏反应，且价格低廉，目前是国常用的溶栓药物之一[11]。
2.链激酶（Streptokinase，SK）
SK是从B型溶血链球菌培养液中提取的一种非蛋白酶的外源性纤溶酶原激活剂，能够与纤溶酶原以1:
1比例形成SK-纤溶酶原复合物，催化纤溶酶原转化为纤溶酶，促使纤维蛋白溶解。
SK并不具有纤维蛋白的特异性，它对血液循环中以与与血凝块结合的纤维蛋白（原）都起作用，有可能引起出血并发症。
SK具有一定抗原性，健康人群中多数可检测出SK抗体，也可引起过敏反应[12]。
（二）、第二代溶栓剂
1.组织型纤溶酶原激活剂（Tissuetypeplasminogenactivator，t-PA）
t-PA最初是从人黑色素瘤细胞培养液中提取的，目前临床上应用的阿替普酶（rt-PA）是用基因工程技术制备的重组t-PA。
阿替普酶的结构中含有两个环饼状结构（K区），对纤维蛋白具有特异性的亲和力，故可选择性地激活血凝块中的纤溶酶原，使阿替普酶具有较强的局部溶栓作用[13]。
阿替普酶无抗原性，但由于半衰期短，需要持续静脉给药。
2.乙酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物（acylatedplasminogen-streptokinaseactivatorcomplex，APSAC）
APSAC是人工制备的乙酰化纤溶酶原和链激酶的复合物，在纤溶酶原的活性中心人工接上一个乙酰基团，这种冻干的乙酰化基团在血液中会逐步水解而去乙酰化，纤溶酶活性中心暴露继而产生纤溶作用。
虽然链激酶没有纤维蛋白特异性，但复合物中的纤溶酶原能够选择性与纤维蛋白结合，因此APSAC可发挥局部溶栓作用而不产生全身纤溶亢进，临床出血较少。
3.单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（singlechainurokinasetypeplasminogenactivator，scu-PA）
scu-PA亦称前尿激酶，可由人尿或肾胚细胞培养液中提取，也可采用基因工程技术制备，称为重组scu-PA。
scu-PA并无特异性纤维蛋白结合位点，但scu-PA与纤溶酶原具有很强的亲和力，纤溶酶原对纤维蛋白具有高度亲和力，scu-PA通过纤溶酶原间接获得纤维蛋白特异性，scu-PA无抗原性，无过敏反应。
（三）、第三代溶栓剂
1.替奈普酶（Tenecteplase，TNK-tPA）
TNK-tPA是t-PA的突变体，分子中3个位点Th103、Asn117和Lys296-His-Arg-Arg299分别被Asn、Glu和Ala-Ala-Ala-Ala代替。
TNK-tPA血浆清除呈双相性，起初半衰期为20～24分，终末半衰期为90～130分，临床上可单次静脉推注给药。
TNK-tPA对纤维蛋白特异性较t-PA强，对血凝块有较大的亲和力，拮抗纤溶酶原激活抑制剂-1（PAI-1）的能力也较t-PA强。
2.瑞替普酶（Reteplase，r-PA）
瑞替普酶是目前国上市的唯一第三代溶栓药物。
表1主要溶栓药物特征的比较
项目
尿激酶
UK
链激酶
SK
阿替普酶
rt-PA
瑞替普酶
r-PA
替奈普酶
TNK-tPA
剂量
150万U
150万U
100mg/90min
10MU×2次
30～50mg
（30min）
（30～60min）
（根据体重）
每次＞2min
（根据体重）a
负荷剂量
无需
无需
需
弹丸式静脉推注
弹丸式静脉推注
抗原性与过敏反应
无
有
无
无
无
全身纤维蛋白原消耗
明显
明显
轻度
中度
极小
90min血管开通率（%）b
53
50
＞80
＞80
75
TIMI3级血流（%）
28
32
54
60
63
注：
a体重＜60kg，剂量为30mg；每增加10kg，剂量增加5mg；直至体重＞90kg，最大剂量为50mg；
b不同临床试验中不同剂量方案的冠状动脉开通率略有不同
三、瑞替普酶的药物特性与临床研究
（一）、药物特性
t-PA与尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）是人体两种主要的纤溶酶原激活剂。
t-PA是一种糖蛋白，存在于人类几乎所有组织，主要由血管皮细胞合成与分泌。
人体t-PA主要在肝脏代，半衰期约5-8分钟，主要功能是将纤溶酶原精氨酸560-缬氨酸561处的肽键裂解，使其形成有活性的纤溶酶。
纤溶酶属丝氨酸蛋白酶，主要通过裂解纤维蛋白使血凝块得以与时清除，从而维持血液的流动性和血管通畅。
纤溶酶特异性较差，除纤维蛋白（原）外还可降解其他凝血因子（如Ⅴ因子、Ⅷ因子与Ⅱ因子等）与一些血浆蛋白。
t-PA可以通过赖氨酸结合部位与纤维蛋白特异性结合，能够在血栓局部激活纤溶酶原而产生选择性溶栓作用，对全身凝血与纤溶系统影响小。
瑞替普酶是t-PA的一个衍生物，可以通过重组DNA技术从无活性的大肠杆菌包涵体获得，在体外经过肽链折叠和色谱分离纯化技术转变为有活性的形式，分子系非糖基化单链，分子量为39571道尔顿，与t-PA相比，结构改变的瑞替普酶继续保留了较强的纤维蛋白选择性溶栓作用，同时与肝脏的清除受体结合力降低，血浆半衰期显著延长（约11～16分钟），可通过静脉推注直接给药，使用更方便[14]。
t-PA与血栓结合较紧密，而瑞替普酶与血栓结合相对松散，该特点明显提高了瑞替普酶对血凝块的穿透力，增强了其溶栓能力[15]。
（二）、临床研究
1.国际临床研究
有多个国际临床对照研究评价了瑞替普酶的安全性和有效性，均使用其它溶栓药物作为活性对照。
RAPID1研究（RecombinantplasminogenactivatorAngiographicPhaseIIInternationalDose-findingstudy）入选了606例AMI患者，以阿替普酶（rt-PA）作对照探讨不同瑞替普酶给药方案的优劣，结果显示第一方案（10MU+10MU，分2次间隔30分钟静脉推注）溶栓疗效优于一次静注15MU或第1次静注10MU，第2次静注5MU的方案。
瑞替普酶第一方案与阿替普酶相比较（100mg/3h静点），用药后90min两者血管再通率（TIMI2级加TIMI3级）分别为85.2%与77.2%，瑞替普酶疗效略高，但差异无显著性；用药后90min血管完全再通率（TIMI3级）两者分别为62.7%与49%（P＜0.05），出院时血管再通率分别为87.8%与70.7%（P＜0.001），瑞替普酶均显著优于阿替普酶。
RAPID2研究（Reteplase（r-PA）vsAlteplasePatencyInvestigationDuringmyocardialinfarction）进一步比较了瑞替普酶（10MU+10MU，分2次间隔30分钟静脉推注）与阿替普酶加速给药方案（100mg/90min加速给药法）的优劣，324例AMI患者用药后90min时TIMI血流达到2级与3级者在瑞替普酶组分别为83.4%和59.9%，而阿替普酶组仅为73.3%和45.2%（P＜0.05），瑞替普酶组比阿替普酶组再通率更高。
瑞替普酶组与阿替普酶组死亡率、再梗死率、充血性心力衰竭和心肌梗死后心绞痛发生率均无显著性差异。
两组在溶栓后6h需施行PTCA的比例分别为12.4%和23.9%（P＜0.01），瑞替普酶优于阿替普酶[16]。
INJECT试验（InternationalJointEfficacyComparisonofThrombolytics）是多中心、随机、平行对照临床试验[17]。
受试者为发病12小时以的AMI患者。
试验组予瑞替普酶（10MU+10MU，分2次间隔30分钟静脉推注），对照组予链激酶（150万U静点）。
共有6010例患者入选，用药35天后，瑞替普酶组死亡率为9.02%，链激酶组为9.53%；用药6个月后两组死亡率分别为11.02%和12.05%，两组之间没有显著性差异。
两组再梗死率、梗死后心绞痛发生率与房室传导阻滞、室上性心动过速、室性心动过速、心室颤动的发生率相近，而心源性休克、心力衰竭、低血压、心房颤动的发生率瑞替普酶组低于链激酶组。
2.国临床研究
目前国临床应用的瑞替普酶通用名为重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物或注射用瑞替普酶。
重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物Ⅱ期临床研究采用多中心、随机、单盲、对照、平行的试验（PROBE）设计[18]，全国共有12家单位参加，将入选的240例AMI患者随机分为瑞替普酶组和阿替普酶组。
给药方式分别为：
瑞替普酶首次静脉推注18mg（10MU），30分钟后再静脉推注18mg（10MU），阿替普酶（rt-PA）以加速给药法的方式静脉滴注100mg。
试验结果显示，溶栓后90分钟瑞替普酶组梗死相关血管的再通率（TIMI2级+TIMI3级）为78.7%，完全再通率（TIMI3级）为56.5%，阿替普酶组梗死相关血管的再通率为77.8%，完全再通率为56.5%，两组之间无统计学差异，但瑞替普酶组60分钟的再通率为50.9%，明显优于阿替普酶组的39.3%（P＜0.05）。
溶栓后35天的随访期间，两组死亡率、与药物相关的严重不良事件和脑出血发生率无统计学差异。
瑞替普酶与阿替普酶相比，增加了早期梗死相关冠状动脉再通率，临床使用疗效与安全性总体相当。
注射用瑞替普酶治疗AMI有效性与安全性临床研究是国进行的另一项PROBE研究，203例AMI患者随机接受瑞替普酶（10MU+10MU，分2次间隔30分钟静脉推注）或阿替普酶（100mg/90min加速给药法）溶栓治疗。
试验结果显示，溶栓后90min冠状动脉造影显示梗死相关血管再通率（TIMI2级+TIMI3级）在瑞替普酶组为89.66%，阿替普酶组为69.39%（P=0.0085），瑞替普酶组30min和60min的血管再通率（34.31%，64.70%）分别相当于阿替普酶组60min和90min的再通率（36.36%，65.65%），瑞替普酶组梗死血管再通时间较阿替普酶组平均提早30min。
35天时，两组的死亡率、脑出血和严重不良事件的发生率均无统计学差异。
与阿替普酶比较，瑞替普酶显著增加了梗死相关冠状动脉开通率并有减少死亡率的趋势。
四、瑞替普酶在STEMI中的应用
瑞替普酶适用于成人STEMI患者溶栓治疗，可缩小心肌梗死面积，改善心肌梗死患者心脏功能，减少充血性心力衰竭的发生并降低死亡率。
（一）、溶栓适应症：
首先，患者应明确诊断为STEIMI即胸痛时间大于30分钟，心电图两个胸前相邻导联ST段抬高≥0.2mV或肢体导联ST段抬高≥0.1mV的患者或新出现（或推测新出现）左束支传导阻滞病人，然后具备以下条件之一：
1.发病12h以到不具备急诊PCI治疗条件的医院就诊、不能迅速转运、无溶栓禁忌症的患者应进行溶栓治疗。
2.发病12～24h仍有进行性缺血性疼痛和至少2个胸前导联或肢体导联ST段抬高＞0.1mV的患者，若无急诊PCI条件，在经过选择的患者也可溶栓治疗。
3.患者就诊早（发病≤3h）而不能与时进行介入治疗者或虽具备急诊PCI治疗条件，但就诊至球囊扩时间与就诊至溶栓开始时间相差＞60min且就诊至球囊扩时间＞90min，应优先考虑溶栓治疗。
4.对再梗死患者，如果不能立即（症状发生后60min）进行冠脉造影和PCI，可给予溶栓治疗。
（二）、溶栓禁忌症
1.绝对禁忌症
（1）既往任何时间脑出血病史。
（2）脑血管结构异常（如动静脉畸形）。
（3）颅恶性肿瘤（原发或转移）。
（4）6个月缺血性卒中或短暂性脑缺血史（不包括3h的缺血性卒中）。
（5）可疑或确诊主动脉夹层。
（6）活动性出血或者出血素质（不包括月经来潮）。
（7）3个月的严重头部闭合性创伤或面部创伤。
2.相对禁忌症
（1）慢性、严重、没有得到良好控制的高血压（收缩压≥180mmHg或者舒压≥110mmHg）。
（2）心肺复胸外按压持续时间＞10min或有创性心肺复操作。
（3）痴呆或已知其他颅病变。
（4）3周创伤或进行过大手术或4周发生过脏出血。
（5）2周不能压迫止血部位的大血管穿刺。
（6）感染性心膜炎。
（7）妊娠。
（8）活动性消化性溃疡。
（9）目前正在使用抗凝药物。
（10）终末期肿瘤或严重肝肾疾病。
年龄＞75岁的患者，建议首选PCI，如选择溶栓治疗，应该首先权衡出血风险与溶栓获益并慎重选择剂量。
合并心源性休克的STEMI患者应该紧急进行血运重建治疗，如PCI或CABG。
如无条件或上述治疗明显延迟，可考虑进行溶栓治疗。
右室心肌梗死的患者常常合并低血压，尽管溶栓疗效不确切，但如不能行PCI，仍可考虑溶栓治疗。
心肺复过程中进行溶栓可能无效。
（三）、用法用量
瑞替普酶推荐18mg（10MU）+18mg（10MU）分两次静脉注射，每次缓慢推注2分钟以上，两次间隔为30分钟。
注射时应使用单独的静脉通路，不能与其他药物混合给药，两次静推给药期间以生理盐水或5%葡萄糖维持管路通畅。
五、瑞替普酶溶栓辅助用药
（一）、抗血小板治疗：
冠状动脉斑块破裂诱发局部血栓形成，是导致STEMI的主要原因。
在急性血栓形成中血小板活化起着十分重要的作用，抗血小板治疗已成为急性STEMI常规治疗，溶栓前即应使用。
1．阿司匹林：
通过抑制血小板环氧化酶使血栓素A2合成减少，达到抑制血小板聚集的作用。
只要无禁忌症，所有STEMI患者溶栓前均应立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林300mg，继以75-100mg／d长期维持。
2．噻吩并吡啶类：
氯吡格雷主要抑制ADP诱导的血小板聚集，口服后起效快。
溶栓前若未服用过噻吩并吡啶类药物，应给予氯吡格雷负荷量300mg[19]，随后氯吡格雷75mg／d，建议用至1年。
3．GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂：
静脉溶栓联合GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂可提高疗效，但出血并发症增加。
在双重抗血小板治疗与有效抗凝治疗的情况下，GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂不推荐溶栓时常规应用。
（二）、抗凝治疗：
凝血酶是使纤维蛋白原转变为纤维蛋白最终形成血栓的关键环节，因此抑制凝血酶至关重要[20]。
接受瑞替普酶溶栓治疗的STEMI患者急性期均应进行抗凝治疗，下面三种方案可选择一种。
1.普通肝素：
已成为STEMI溶栓治疗最常用的辅助用药，随溶栓制剂不同，肝素用法亦不同。
瑞替普酶为纤维蛋白选择性溶栓剂，必须联合应用抗凝治疗。
溶栓前先静脉注射普通肝素60U／kg（最大量4000U），继以12U﹒kg-1﹒h-1（最大1000U／h），使APTT值维持在对照值1.5～2.0倍（约50～70s），最多应用48h。
使用肝素期间应监测血小板计数，与时发现肝素诱导的血小板减少症。
2.低分子量肝素：
由于其应用方便、不需监测凝血时间、肝素诱导的血小板减少症发生率低等优点，建议可用低分子量肝素替代普通肝素。
低分子量肝素由于制作工艺不同，其抗凝疗效亦有差异，因此强调应按说明书使用。
EXTRACT-TIMI25[21]为依诺肝素与多种溶栓药物（链激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶）的联合应用提供了证据[22]。
依诺肝素用法：
年龄＜75岁，血肌酐≤221μmmol／L（2.5mg/dl）（男）或≤177μmol/L（2.0mg/dl）（女）者，先静脉推注30mg，随后1mg／kg皮下注射，1次／12h，可使用至8d；≥75岁者，不用静脉负荷量，直接0.75mg／kg皮下注射，1次/12h，可使用至8d。
无论年龄，肌酐清除率＜30ml／min者，给予1mg／kg皮下注射，1次／24h[23]。
3．磺达肝癸钠：
是间接Xa因子抑制剂。
接受溶栓治疗的患者，磺达肝癸钠可以降低死亡和再梗死风险，而不增加出血并发症。
无严重肾功能不全的患者[血肌酐＜265μmol／L（3.0mg/dl）]，溶栓前静脉注射2.5mg，随后每天皮下注射1次（2.5mg），可用至8d。
六、瑞替普酶溶栓效果评估
（一）、观察指标
1.胸痛缓解时间。
2.给予溶栓药物后，每30分钟记录一次心电图直至2小时，观察ST段回落的程度和时间。
3.有无再灌注心律失常。
4.每隔2～4个小时查心肌酶（包括肌酸激酶，肌酸激酶MB同工酶和肌钙蛋白）。
（二）、疗效指标
血管再通的间接判定指标包括：
1.60～90min抬高的ST段至少回落50%。
2.肌钙蛋白峰值提前至发病12h，肌酸激酶MB同工酶峰提前到14h。
3.2h胸痛症状明显缓解。
4.治疗后的2～3h出现再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室传导阻滞（AVB）或束支传导阻滞突然改善或消失，或者下壁心肌梗死患者出现一过性窦性心动过缓、窦房传导阻滞伴或不伴低血压。
上述4项中，在症状减轻的同时，心电图变化和心肌损伤标志物峰值前移最重要[24]。
瑞替普酶在STEMI中应用流程图
*备注：
普通肝素60U／kg（最大量4000U）溶栓时静推，随后500-1000U/h维持APTT于50-70秒，最多48h；或依诺肝素溶栓时30mg静推，15分钟后1mg/kg皮下注射，随后每12h一次，1mg/kg皮下注射，可用至8d；或磺达肝癸钠溶栓时2.5mg静推，2.5mg皮下注射，每天一次，可用至8d。
（三）、溶栓治疗后的PCI
近期一些研究显示溶栓并非STEMI治疗的终点，溶栓后的患者应尽快转运到PCI中心，以备必要时行PCI。
这一理念的形成主要来自近年的三项重要的研究：
CARESS[25]，TRANSFER-AMI[26]以与NORDISTEMI[27]。
研究显示症状出现后12h，因无法尽快行PCI而首先接受半量纤维蛋白溶解治疗（瑞替普酶、阿昔单抗、肝素和ASA）的高危STEMI患者（具有≥1项以下指标：
广泛ST段抬高、新发左束支传导阻滞、MI病史、Killip分级＞2或左室射血分数≤35%），即刻转诊接受PCI处理的结果优于溶栓再灌注失败后补救性PCI。
因此，对于PCI明显延迟的患者，可以考虑溶栓治疗后3～24h进行血管造影，根据血管造影的结果并结合患者的临床情况进一步决定后续的治疗。
低危患者（如症状缓解且ST段有所改善，局限于3个心电图导联的下壁梗死）不建议常规造影。
溶栓后PCI适应症见表2。
表2溶栓后经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的适应症
溶栓治疗后临床情况
PCI建议
临床判断溶栓失败或不确定
立即行补救性PCI
缺血复发或再闭塞
立即行PCI
血流动力学不稳定的室性心律失常
立即行PCI
心源性休克
立即行PCI
存在大量缺血的心肌
立即行PCI
严重充血性心力衰竭和（或）肺水肿（KillipⅢ）
立即行PCI
临床判断溶栓成功
3～24h进行造影
七、瑞替普酶不良反应与注意事项
（一）、不良反应
1．出血出血是溶栓治疗最常见的不良反应，INJECT试验中接受瑞替普酶溶栓的患者颅出血发生率为0.8%，国临床试验显示瑞替普酶颅出血的发生率约0.9%。
与其他溶栓药物一样，颅出血的风险随年龄的增大和血压的升高而增加。
除颅出血外，其他各种类型的出血总发生率约为21.1%，与动脉导管插入与其它侵入性治疗的使用明显相关。
一旦关键部位发生严重出血（颅、消化道、呼吸道、心包），立即停用肝素、抗凝或抗血小板治疗，如第二次静注瑞替普酶还未进行，应立即停用。
由于局部止血栓子的纤维蛋白被溶解，所以在瑞替普酶治疗期间，必须仔细观察有创操作部位（动脉穿刺、导管插入点等）有无出血[28-29]。
2．过敏反应在INJECT试验中，接受瑞替普酶治疗的患者有3例（0.1%）出现严重过敏反应，其中一例出现呼吸困难和低血压；GUSTOⅢ研究中也有3例（0.03%）发生过敏反应[30]。
3．其他其他不良反应也有报道，如恶心、呕吐、发热与低血压。
（二）、注意事项
由于纤维蛋白被溶解，可能引起新近的创伤部位出血，所以溶栓期间，必须仔细观察所有潜在出血点（包括穿刺点、切开点与肌注部位）。
要尽量避免不可压迫的穿刺。
如果必须进行动脉穿刺，最好采用上肢末端的血管，容易压迫止血，穿刺后，至少压迫30分钟，用敷料加压包扎，反复观察有无渗血。
用药期间，应尽量避免进行肌肉注射和非必须的搬动。
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