WHO耐药结核病治疗指南更新版要点解读.docx
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WHO耐药结核病治疗指南更新版要点解读
WHO耐药结核病治疗指南（2016更新版）要点解读
2015年11月，WHO召集了多学科的结核耐药结核病专家，对耐药结核病的治疗策略进行更新，推出了《WHO耐药结核病治疗指南（2016更新版）》（简称“《2016指南》”），较之于WHO的2011年《耐药结核病管理规划指南》和2014年《耐药结核病管理规划指南伙伴手册》有了一些修订与更新；主要提出了将利福平耐药结核病（rifampinresistanttuberculosis，RR_TB）和耐多药结核病（multidrugresistanttuberculosisMDRTB）治疗方案分为传统RRTB与MDRTB个体化方案和短程RR_TB与MDR_TB标准化方案，同时对传统RR_TB与MDR_TB个体化方案中的抗结核药物进行了重新分组和分类等，笔者将要点解读如下。
RR_TB和MDR_TB治疗药物分组及介绍对于RR_TB和MDR_TB，WHO在《2016指南》中根据药物的有效性和安全性，将传统MDR_TB方案中的抗结核药物进行了重新分组和分类，将氯法齐明和利奈唑胺归为MDR_TB方案的核心二线药物，这是《2016指南》的重大更新；同时将对氨基水杨酸归为非核心的附加药物；克拉霉素不再纳入MDR_TB治疗方案中。
（一）抗结核药物分组将传统的MDR_TB方案中的抗结核药物分为A、B、C、D四组，其中A、B、C组为核心二线药物，D组为非核心的附加药物。
这种分类更有利于制定有效的RR_TB和MDR_TB治疗方案（表1）。
（二）药物介绍1．A组：
氟喹诺酮类，包括高剂量左氧氟沙星（≥750mg/d）、莫西沙星及加替沙星。
WHO指出，这组药物为MDR_TB核心方案的最重要组成部分，能显著改善成年人RR_TB及MDRTB患者的疗效，因此，若非存在绝对禁忌证，必须纳入治疗方案。
纳入顺序依次为：
高剂量左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。
对于儿童RR_TB和MDR_TB（包括在中国）同样推荐使用，但
2006年有加替沙星引起血糖异常的报道，但2014年的一项前瞻性研究表明，较之于未接受氟喹诺酮类药物的患者，加替沙星（400mg/d）无明显高血糖风险。
2．B组：
二线注射类药物，包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、链霉素。
现有的证据表明，二线注射类药物可增加MDR_TB患者的治疗成功率，因此，若非存在严重禁忌证，建议纳入治疗方案。
对阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素的选择要根据现实效能分析决定，在上述3个药物均无法应用的情况下，可考虑将链霉素加入MDR_TB核心方案（在链霉素不耐药的情况下）。
对病情较轻的儿童患者，考虑到此类药物的危害可能超过潜在益处，可不应用；但若对氟喹诺酮类药物耐药，则尽可能保留B组药物。
此类药物需要严格检测不良反应，最严重的为听力减退和肾毒性，风险发生率与药物总累积量相关，因此有既往用药史的患者尤应注意。
3．C组：
其他二线核心药物，包括乙硫异烟胺（或丙硫异烟胺）、环丝氨酸（或特立齐酮），利奈唑胺和氯法齐明，这是WHO首次提出的一个新概念。
WHO在《2016指南》中强调，在设计MDR_TB方案时，需要纳入2种或2种以上C组药物。
不少研究证实，利奈唑胺和氯法齐明对MDR_TB甚至是广泛耐药结核病具有良好的治疗效果。
WHO首次将利奈唑胺和氯法齐明列入核心药物，确立了这两种药物在耐药结核病治疗中的地位和价值，值得在临床中推广应用。
但在使用这些药物中，应注意其不良反应。
乙硫异烟胺和丙硫异烟胺的主要不良反应为胃肠紊乱，在与对氨基水杨酸联合应用时可能出现甲状腺功能减退（停药后可缓解）；环丝氨酸可引起神经精神不良反应；利奈唑胺可以引起血小板减少症和贫血，严重者危及生命，还可能引起周围神经病和视神经病变；氯法齐明的主要不良反应为皮肤变色、变暗，并可能延长心电图QT间期。
4．D组：
可以添加的药物，但不能作为MDR_TB治疗的核心药物，分为3个亚类：
1）D1组：
包括吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高剂量异烟肼。
WHO认为，在无耐药依据，药物耐受性可以的情况下，通常在核心药物的基础上可以添加D1组药物，以提高患者的治疗成功率。
在既往的指南中，WHO一直强调吡嗪酰胺的全程应用，但在此次更新中，吡嗪酰胺并未被纳入核心药物。
对于吡嗪酰胺的应用，笔者的建议是：
在能够获得吡嗪酰胺药物敏感性试验（简称“药敏试验”）结果（目前WHO推荐其药敏试验的方法为液体培养，如：
BACTECMI（JT960）的情况下，按药敏试验结果进行选药。
在缺乏吡嗪酰胺药敏试验结果的情况下，建议：
初治MDRTB或MDRTB但无氟喹诺酮类药物耐药，吡嗪酰胺可作为核心药物；MDRTB同时合并氟喹诺酮类药物耐药，由于此种情况下吡嗪酰胺的耐药率高，不应用吡嗪酰胺或不能将其作为核心药物。
乙胺丁醇可能导致眼毒性，但若不超过推荐剂量风险较低。
近期的随机对照试验提示，应用高剂量异烟肼治疗成年人MDR_TB并未增加肝毒性风险；此外，结核性脑膜炎儿童患者对高剂量的异烟肼亦有极好的耐受性。
2）D2组：
包括贝达喹啉和德拉马尼。
这两种药物是近年研发的新药，具体应用参见WHO相关指南。
3）D3组：
包括对氨基水杨酸、亚胺培南西司他丁、美罗培南、阿莫西林克拉维酸、氨硫脲。
WHO强调，这组药物仅在RR_TB或MDR_TB治疗时不能组成5种核心药物时才考虑使用。
不少证据表明，阿莫西林克拉维酸在体外研究中具有良好的抗结核分枝杆菌作用，同时也有较强的早期杀菌活性，WHO及我国的耐药结核病指南均建议全疗程使用。
由于结核分枝杆菌在本质上对大环内酯物类药物（克拉霉素、阿奇霉素）耐药，目前亦无证据显示其与MDR_TB治疗有效相关，因此不建议将克拉霉素和阿奇霉素纳入MDR_TB治疗方案。
现有的研究表明，对氨基水杨酸的不良反应发生率高达12.2%，并与治疗成功无明显相关性。
氨硫脲可引起严重的皮肤反应，包括StevensJohnson综合征和中毒性表皮坏死松解症（这可能导致死亡），特别是艾滋病毒携带者，需要密切监测。
传统RR_TB和MDR_TB个体化方案所谓传统RR_TB和MDR_TB个体化方案是指WHO在2011年《耐药结核病管理规划指南》和2014年《耐药结核病管理规划指南伙伴手册》提出的强化期8个月、巩固期12个月、总疗程20个月的MDR_TB化疗方案。
WHO在《2016指南》中对该方案进行了更新和修订，主要推荐如下。
1．对于RR_TB及MDR_TB患者，推荐在强化期应用包含至少5种有效抗结核药物的方案，包括吡嗪酰胺及4个核心二线抗结核药物：
A组1个，B组1个，C组至少2个（一定条件下建议，证据质量极低）。
如果以上的选择仍不能组成有效方案，可以加入1种D2组药物，再从D3组选择其他有效药物，从而组成含5种有效抗结核药物的方案。
若因耐药（可靠的药敏试验或充分的证据）或药物不良反应不能继续使用吡嗪酰胺，可以从C组或D组中选择替代药物（首选D2，次选D3）。
D1组药物的选择必须衡量其加入效益，MDR_TB方案的药物总数必须衡量其预期收益与危害，以及患者对药物的耐受性。
儿童的方案制定原则基本和成年人相同，但在疾病较轻且B组药物（二线注射药物）相关的危害超过其潜在益处的情况下，可以不用B组药物。
2．高剂量异烟肼和（或）乙胺丁醇可以进一步加强治疗方案（一定条件下建议，证据质量极低）：
无论是传统或短程MDR_TB方案，若无异烟肼耐药依据或异烟肼耐药情况不确定，在治疗方案中都应该加入异烟肼。
对于新的抗结核药物贝达喹啉和德拉马尼，仍然按照2013及2014年WHO的临时指南应用（儿童不推荐使用）。
短程RR_TB和MDR_TB标准化方案WHO在《2016指南》中指出一，对于之前未接受二线药物治疗的RR_TB及MDR_TB患者，可以采用9-12月的短程MDR_TB标准化方案替代20个月的传统个体化方案（一定条件下建议，证据质量极低）。
对于既往接受过1个月以上二线药物治疗，或对氟喹诺酮类药物和二线注射药物耐药或高度怀疑耐药的患者，不可采用标准化短程方案。
该短程RR_TB和MDRTB标准化方案分为强化期和巩固期。
强化期4个月（若无痰抗酸杆菌涂片阴转的证据，延长至6个月），药物包括：
卡那霉素、莫西沙星、丙硫异烟胺、氯法齐明、高剂量异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇；巩固期5个月，药物包括：
莫西沙星、氯法齐明、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。
WHO指出，可以用阿米卡星替代卡那霉素，至于是否可以用卷曲霉素替代没有明确；也可以采用加替沙星替代莫西沙星；乙疏异烟胺可以替代丙硫异烟胺。
若缺乏药敏试验，需要根据患者有无耐药结核病接触史，以及有代表性的国家级二线药物用药监测数据来判断是否采用标准化短程方案。
WHO做出以上推荐是基于近年来的一些研究结果，包括观察性的队列研究及不同地区的随机对照试验，WHO对其进行了进一步的评估，评估的数据来源为：
孟加拉国（493例）、乌兹别克斯坦（65例）、斯威士兰（24例）、喀麦隆（150例）、尼日尔（65例）、9个撒哈拉以南非洲国家（408例），共计1205例患者被纳入分析（其中89例失访，因此被排除在部分分析之外）。
对于RR_TB和MDR_TB患者，将短程方案的药物组成和用药时间标准化，分为强化期和巩固期进行治。
强化期4个月（若无痰结核分枝杆菌涂片阴转的证据，延长至6个月），方案包括：
加替沙星（或莫西沙星）、卡那霉素、丙硫异烟胺、氯法齐明、高剂量异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇；巩固期5个月，方案包括：
加替沙星（或莫西沙星）、氯法齐明、乙胺丁醇、吡嗪酰胺（在早期研究中，巩固期尚保留丙硫异烟胺）。
剔除有二线抗结核药物用药史的患者，在治疗过程中不允许更改方案（无论其后来的药敏试验结果如何）。
结果发现，短程方案患者的治疗成功率明显高于传统治疗方案（当治疗成功与失败或复发、死亡比较时，分别为89.9%和78.3%；当治疗成功与失败或复发、死亡、失访比校时，分别为83.4%和61.7/0），差异有统计学意义；吡嗪酰胺和（或）氟喹诺酮耐药时，短程方案的治疗成功率仍高于传统方案，但差异无统计学意义（表2）。
RR_TB和MDR_TB的外科治疗WHO在《2016指南》中推荐，在MDR_TB化学治疗的同时，选择肺部分切除术（肺叶切除或楔形切除），可以清除难以吸收的病灶、减少细菌负荷，从而改善预后（一定条件下建议，证据质量极低）。
荟萃分析显示，比较肺切除术，肺部分切除术及未接受手术治疗的三组患者，肺部分切除术组有较高的治疗成功率，差异有统计学意义；肺切除术患者预后并不优于未接受手术治疗患者。
纵观WHO《2016指南》，更新了RR_TB与MDRTB治疗药物的分组；系统地提出了传统RR_TB与MDR_TB个体化方案和短程RRTB与MDR_TB标准化方案的概念，以及选择RR_TB和MDR_TB治疗药物的优先原则；强调了在特定条件下推荐使用短程MDR_TB标准化方案的重要性，以及对所有RR_TB患者，无论其是否耐异烟肼，均推荐使用MDR_TB方案；同时肯定了外科手术在RRTB与MDR_TB治疗中的作用。
WHO《2016指南》无疑对全球耐药结核病的防治工作起着重要的指导和推动作用，值得学习和参考。
一辈子活得就是这一颗人心！
但是善良，要有个度，因为总有人利用你的善良伤害你。
人善，人欺，天不欺；人好，心好，有好报
为人行善，你把善良给对了人，别人就会对你感恩；
为人行善，你把善良给错了人，那么别人就会让你寒心。
真心待人，你把心软给对了人，别人会感谢你情深意重；
真心待人，你把心软给错了人，那就会让你痛心疾首。
心软做人，你把宽容给对了人，别人会对你热忱款待；
心软做人，你把宽容给错了人，别人就会让你窝心难受。
人善，人欺，天不欺；人好，心好，有好报
你做人谦让可以，但要看情况，
如果遇到善解人意的人，那么就会各退一步；
如果遇到得寸进尺的人，那么就会更近一步。
你待人善良可以，但要看什么样的人，
如果遇到有良心的人，他就会知恩图报；
如果遇到没良心的人，他就会卸磨杀驴。
人善，人欺，天不欺；人好，心好，有好报
现实这么的残酷，别想拿什么装无辜。
改变不了的事就别太在意，太在意只会让自己更伤心，
留不住的人就试着学会放弃，强行留下，也是留下人，却留不住心，
受了伤的心就尽力自愈，没有人会替你治疗，
活在世上，除了生死，都是小事，别为难自己。
04、淑女就是未进化的比卡丘。
绅士就是披着羊毛的狼。
想在朋友圈文雅地爆粗，这些句子最适合不过了
05、世界上的脑残这么多，可是你却成了其中的佼佼者。
06、谢你抢了我对象，让我知道他是人模狗样。
07、生下来的人没有怕死的，怕死的都没生下来，所以谁都别装横！
08、我的心就算是驴肝肺，也足以喂饱一条狗的胃了。
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09、勃起不是万能的，但不能勃起却是万万都不能的！
10、过去一直喜欢她的胸怀宽广，其实那也无非是一片飞机场！
11、长得真有创意，活得真有勇气！
12、大哥，把你脸上的分辨率调低点好吗？
想在朋友圈文雅地爆粗，这些句子最适合不过了
13、谁骂我傻B我跟谁好，我就喜欢和2B交朋友。
14、你若废我现在，我必废你将来。
15、承诺，就像放屁，当时惊天动地，过后苍白无力。
排在第一的是工作群，缓存1.1G
这个群刚组建的时候，大家聊得很热乎。
办公室里压抑的焦虑，都在这里得到了释放。
可是自从有领导进群后，大家就开始有点忌惮，真正扯闲篇的越来越少。
群里的内容，要么是组织活动时，大家言不由衷的狂欢；要么是领导发话的时候，大家无精打采的应付。
其余时间，冷清僻静。
群里真正占空间的都是同事们传的一些共享模板，集体活动照片和公司精神文件。
虽然都是一些空而无用的东西，但在需要它们的时候，找起来很头疼。
思考良久，觉得还是算了，有点危险，这个不能删。
排在第二的是女朋友，缓存825M
我是在一次聚会时要到她微信的。
刚开始聊天的时候，我们都很谨慎，每一句话都是小心翼翼。
由段子和查户口式的问答组成的聊天内容，记录了我们从开始到熟悉的全过程。
从某一句话开始，我们聊得越来越投机，也悄然地走进了彼此的内心。
一个深夜，我向她表白。
过了许久，她答应了我。
我现在还能想起那个激动得睡不着的夜晚。
谈恋爱以来，我们几乎每天都有聊天。
刚开始是从早聊到晚，彼此都充满了新鲜感。
我们聊生活，聊工作，谈梦想，谈人生，忆童年，似乎总有聊不完的话题。
后来我们住到了一起，每天都可以见面了，聊的内容精简到“回不回来吃饭”和“你死哪去了”.
虽然我们现在聊天的话题越来越少，但是它像一本字典，记录着我们第一次聊天、第一次约会、第一次表白、第一次见父母、第一次吵架等的时间。
哪一天她质问我某一个重要的日子，我还有这样一数据库来备查，不至于会死得太难看。
显然，这个是救命法宝，千万不能删。
再往后的都是好朋友，缓存200~300M不等
有的是同学，有的是生活中认识的。
我们无话不谈，都是借钱时说一声，马上支付宝就能弹出收款信息的朋友。
平常相互喊一声，就可以出来吃肉喝酒。
有话我们一般都在夜宵桌上讲，很少会在微信上腻歪。
所以，这些都是百宝箱，最好也不删。
排在第十的老妈，缓存82M
我完全想不到老妈竟然给我发过这么多消息，明明我教会她玩微信还不到半年。
平常我们基本都不用微信聊天，有事情都是打电话。
现在想想，我们连电话都打得很少，一个月也就那么两次吧。
可这82M的内容究竟是什么呢？
它就像一个黑匣子，记着一段故事。
而我就像一个失忆者，印象里没有半点头绪。
我突然想起三个月前，老妈给我发过养生文章。
一天三四条，内容都是《上班族千万不要吃它，太可怕了！
》或者《绿豆才是治脊椎的灵丹妙药》之类。
我觉得这些太幼稚太无聊了，当时果断给她的消息设置了防干扰，换来了几个月的清静。
所以，如今让我去想老妈究竟发过什么，大脑里是一片空白。
不用想，这82M无非都是一些朋友圈谣言。
这个可以删！
当我刚准备去点的时候，手机用完最后1%的电，关机了。
充了电重新开机后，微信可以直接打开。
反正没事干，我点开老妈的窗口，往上翻，从第一条消息看起。
半年前，老妈给我发了第一条微信，只有两个字，叫的是我小名。
那是在过年的时候，我教她玩微信，教她打字，她在窗口折腾了七八分钟，才打出我的名字。
还是我帮她点的发送。
第二条消息是在今年三月份。
那时候我已经离开家，出来上班了。
内容依然是我的小名。
距离我教她发第一条消息已经过去一个多月了。
她竟然没有打错，实在难得！
当时我给她回了一个笑脸。
第三条和第四条发的都是语音。
显示的状态竟然都是红色的未听消息，一看时间都是上午的上班时间。
怪不得那一阵，老妈打电话问我是不是上班很忙，我说没有啊。
他们不信。
原来她是根据这个推断的。
后来发的消息又变成简短的文字消息了。
比如“吃饭没”,“睡了？
”“下班没？
”之类的。
文字简单，是她能够独立完成的内容，而且又不会吵到我。
但是，我都没有回复她！
持续了好多天后，她开始转发朋友圈的养生文章给我。
各种针对上班族调养的“神奇秘方”,都是她特地为我搜集的。
我也是从那之后，开始设置她的消息免打扰了。
她满心热忱地把一些好东西发给我，而我一条都没有点开过。
记得那段时间她还打电话问我，她的手机是不是坏了？
过去四五年，我曾频繁接到过她这样的电话。
当时我没等她说完，就不耐烦地告诉她，如果是手机铃声小了，就按侧面有“+”字标志的那个键，多按几次，铃声就大了。
如果是手机字变小了，肯定是动了哪里，不过不要紧，你点桌面上的设置，然后……
我吧啦吧啦地把常见的几个问题又向她重申了一遍，却不知道她这次可能想问我的是：
为什么她给我发消息，总得不到回应。
老妈连续给我发了两个月的链接后，开始给我发照片了。
最开始拍的是家里的现状，窗外的街景，后来拍我小时候的相册，我以前的玩具。
我仿佛看到她忙完家务，无聊拿着手机拍来拍去的情景。
她满心欢喜地把照片发给我，可是都像发进了一个黑洞，得不到我的一点反馈。
老妈以前不会发信息，只会跟我打电话，可我每回都跟她讲不了几句。
后来她听说年轻人喜欢聊微信，就叫我教她。
我虽然教了她微信，但却设置了免打扰，活生生地把微信变成了一个留言箱。
当微信存储空间不足的时候，我第一个想要清除的，就是这个我几个月未曾打开过的留言箱。
如果不是因为手机没电关机，我可能永远都看不到这些内容。
翻完这半年的聊天记录后，我已经泪流满面。
我曾经在网上看过一个地震幸存者写的一段话：
我人生的第一个手机还在，诺基亚1208,里面的倒数第二条是她发给我的。
接收时间是2008年5月12日12点46分22秒：
真希望快点考完，累死了。
我回的，“我也是。
这边比北川还要累。
”
最后一条是妈妈发给我的。
接收时间2008年5月12日18点52分07秒：
强娃子，你要听话哈，妈挺不住了。
这两个我生命中最重要的女人，从此再也没见到过。
我已经买了20个全新的诺基亚1208,作为我第一个手机配件的供应。
我能把这个手机拆卸成零件再组装上去。
我要在有生之年都要这个手机能开机看到这两条短信。
当时我看了后很感动。
灾难让他与母亲永远地告别了，一条短信是他们间唯一的联系。
他苦苦守护着今生最贵重的东西。
而我，却差点随手删掉了。
我曾有很多和老妈聊天的机会，却一点都不知道珍惜。
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