注射剂车间配液系统验证报告.docx

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注射剂车间配液系统验证报告

配液系统清洁验证报告

注射剂车间

2014年**月

验证方案的起草与审批

验证小组成员

部门

人员

职责

注射剂车间技术员

负责提供清洁操作方法及文件；负责药液配液系统清洁操作规程文件的编写；负责对参加验证的人员进行相关的培训；负责收集各项验证、操作记录及数据。

注射剂车间操作员

负责按照清洁操作规程实施清洁操作过程，并记录

注注射剂车间操作员

负责参与本验证过程的生产人员都必须依照本方案进行生产操作。

验证中观察到的实际参数和变量记录在记录中

质量保证部

负责对整个验证过程的监控。

质量控件部

负责验证过程的取样。

质量控制部部长

负责取样、检验的全过程进行审核。

质量保证部

负责对环境进行监控。

质量控制部

负责样品的检验并填定检验记录，出具检验报告。

验证小组组长

部门

人员

职责

注射剂车间

负责编制验证方案，实施验证，完成验证报告；负责提供清洁操作规程文件；负责药液配液系统清洁操作规程文件的实施；负责对参加验证的人员进行相关的培训；负责指导操作人员,确保验证工作在动态状态下进行。

方案审核

审核

审核人

审核意见

审核日期

验证委员会

方案批准

批准人

批准人意见

批准日期

方案实施日期：

1.验证目的4

2.验证围4

3.验证职责4

4.验证指导文件5

5.术语缩写5

6.概述5

7.验证实施前提条件7

8.人员确认7

9.风险评估7

10.验证时间安排8

11.验证容9

12.偏差处理29

13.风险的接收与评审29

14.方案修改记录29

15.验证计划29

16.附件29

1.

验证目的

本验证是通过对药液配液系统的清洁验证，来证明系统按照规定的清洁程序清洗后，使用该系统再生产产品时，没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而验证了清洁程序的有效性，从而保证给患者提供安全、可靠、有效的药品。

2.验证围

适用于对注射剂车间的药液配液系统清洁效果的评价，包括系统清洁后的化学残留量、微生物残留量的测定、系统灭菌效果的考察以及清洁后存放时间的确认。

验证的计划批信息

序号

生产日期

品种名称

批号

批生产量

第1批

骨肽注射液

40000支

第2批

骨肽注射液

40000支

第3批

骨肽注射液

40000支

检查人：

年月日

复核人：

年月日

3.验证职责

3.1.验证委员会

3.1.1.负责所有验证工作的组织和领导。

3.1.2.负责对验证系统的风险评估结果进行审核和批准。

3.1.3.负责对验证中出现的偏差和验证结果进行分析讨论，并作出评价，决定再验证周期。

3.1.4.负责对验证系统的变更进行审核和批准

3.1.5.提出全厂的年度及长期验证工作计划，包括验证的项目，周期及时间安排等。

3.1.6.组织协调验证活动，提供验证所需资源，确保验证进度。

3.1.7.审批验证报告。

3.2.验证小组

3.2.1.负责验证方案的制订、实施与协调，组织验证的相关培训。

3.2.2.执行并确认验证方案中的容，并对实施过程中出现的结果进行分析，对出现的偏差填写“偏差调查表”，并上报验证委员会。

3.2.3.对验证系统的变更按照《变更管理规程》提出变更申请。

3.2.4.负责收集各项验证、试验记录并归入验证文件中。

3.2.5.准备和起草验证报告。

3.3.注射剂车间

3.3.1.负责组织、安排合理的验证参与人员并进行培训。

3.3.2.负责安排和协调具体的验证时间。

3.3.3.负责具体的验证方案的实施

3.4.QA部

3.4.1.负责对验证方案的审核。

3.4.2.负责对验证实施过程的监控和取样计划的制订。

3.4.3.负责验证报告的编制和总结。

3.4.4.负责验证文档的管理。

3.5.QC部

3.5.1.负责对验证过程中涉及的检验，及对检验结果进行审查及偏差分析。

3.5.2.负责完成验证过程中的检验记录并发放检验报告。

3.6.设备部

3.6.1.负责确保验证所需的仪器设备和公用工程系统已完成确认工作。

3.6.2.负责验证所需的仪器设备和公用工程系统的正常运行及维护保养。

3.6.3.负责仪器、仪表的校准或检定。

3.6.4.负责生产辅助设施和公用工程系统的操作和清洁。

4.验证指导文件

下列文件是验证的基础文件：

4.1.部文件

文件名称

文件编号

验证管理规程

偏差调查管理规程

变更控制管理规程

确认人年月日复核人年月日

4.2.相关法规文件

《药品生产质量管理规》（2010修订版）

《药品生产质量管理规》（2010修订版）附录一：

无菌药品

《药品生产质量管理管理实施指南》（2011年版）

《中国药典》2010年版（二部）

5.术语缩写

缩写

描述

CIP

在线清洁

SIP

在线灭菌

MACO

最大允许携带量

MBS

后一批产品最小批量

RF

回收因子

6.概述

6.1.本验证方案涉及的药液配液系统由配液罐、钛过滤器、0.45um过滤器及阀门、管路，稀配罐、0.22nm过滤器及阀门、管路、终端0.22um滤器组成，均使用316L不锈钢材质，此材质耐酸、耐碱，不脱落颗粒物，不与药物发生化学反应，对人体无害。

6.2.为了防止生产过程中的交叉污染及保证产品的无菌、热原水平的可控性，除了对配液系统进行清洁后的效果验证外，还须进行灭菌效果及系统存放过程的验证。

6.3.清洁效果的验证以系统最终淋洗水作为清洁验证的取样样品，以系统冷凝水在线灭菌的纯蒸汽作为灭菌效果验证的取样样品，且对取样方法及检验方法进行方法验证，以保证它的可靠性和灵敏度等能够满足清洁验证中的检验要求。

6.4.根据生产产品的生产批量及药物溶解度来确定清洁验证的参照产品。

6.5.在进行完生产批次的清洁验证后，每次验证的所有验证项目均需符合可接受标准的要求。

当清洁验证取样完成后，必须按照清洁程序再次对系统重新进行清洁，以保证所有来自验证过程中的残留物完全弃去。

7.验证实施前提条件

7.1.各相关人员已经经过岗位培训且考核合格，见人员培训及考核确认记录（附件1）。

附件编号

检查项目

是否符合标准

附件1

人员培训及考核确认记录

是□否□

检查人：

日期：

年月日

审核人：

日期：

年月日

7.2.验证过程中所有与操作、设备、检验有关的操作方法、清洁方法、维护保养规程已编制完成并有相应的审批，所涉及的生产设备、检验仪器均已经过验证。

见验证相关文件确认记录（附件2）

附件编号

检查项目

是否符合标准

附件2

验证相关文件确认记录

是□否□

检查人：

日期：

年月日

审核人：

日期：

年月日

7.3.实施验证前，与验证有关的所有设备、仪器均进行了确认；衡器、量具均已校验，且在校验效期以，见检验仪器、设备及计量器具确认记录（附件3）

附件编号

检查项目

是否符合标准

附件3

检验仪器、设备及计量器具确认记录

是□否□

检查人：

日期：

年月日

审核人：

日期：

年月日

8.人员确认

验证小组成员和所有参与测试的人员均经过验证方案的培训，记录在验证方案培训签到表中（附件4）。

附件编号

检查项目

是否符合标准

附件4

验证方案培训签到表

是□否□

检查人：

日期：

年月日

审核人：

日期：

年月日

9.风险评估

经验证小组人员共同对配液系统的清洁方法进行了风险评估，对存在的质量风险提出了预防和纠正措施建议，具体见下表：

风险

因素

风险

影响

现有控

制措施

可能性

P

严重性

S

检测性

D

风险优先数RPN

风险级别

建议采

取措施

人员操作

未按规定进行操作

产品交叉污染，设备污染

制订清洁操作规程

对人员进行培训

2

4

3

24

中

加强人员培训，尤其是新员工和转岗员工的培训

要求每个清洁操作的人员参与清洁验证

操作的顺序与规定不符

2

4

3

24

中

设备

设备出现故障，实施清洁的参数与要求不符

不能彻底清洁

制订设备的维修保养规程

设备再确认增加对清洁性能的确认

2

4

1

8

低

/

清洁方法

采用该方法不能彻底对系统进行清洁

产品交叉污染，设备污染

清洁完成后进行目检

3

5

4

60

高

对清洁方法进行验证并根据实施情况进行再验证

关键清洁时间

待清洁放置时间过长

产品残留于设备中，交叉污染，微生物滋生

在规程中规定待清洁放置时间

3

5

3

45

高

在进行清洁验证是对规定的待清洁时间进行确认

设备清洁后灭菌时间

设备潮湿，微生物滋生

规定清洁后立即灭菌

2

5

3

30

中

加强人员培训，

设备灭菌后放置时间

超过有效期，微生物滋生

在规程中规定灭菌后的放置时间

3

5

3

45

高

在设备使用前确认灭菌时间

在进行清洁验证时对规定的灭菌后放置时间进行确认

清洁验证结果与残留量的真实值有可接受的偏差

对于验证测定接近限度的结果，在实际应用中有可能超标

清洁交果未达到预期值，在实际应用中有可能超标

对清洁验证采用的取样和检验方法进行验证

4

1

1

4

低

制定限度时加入安全因子

测定的结果用回收因子修正

评估人：

日期：

年月日

根据风险评估，我们拟定了验证容。

10.验证时间安排

验证方案执行时间：

****年**月**日至****年**月**日。

验证报告起草时间：

****年**月**日至****年**月**日。

11.验证容

11.1.根据我公司生产的品种在水中的溶解度，确认为生化制品骨肽注射液，做为配液系统清洁验证的品种：

11.2其他品种的溶解度详见下表：

品名

包装形式

类型

药液浓度

氧化樟脑注射液

西林瓶

化学药品

盐酸消旋山莨菪碱注射液

西林瓶

化学药品

盐酸林可霉素注射液

西林瓶

化学药品

盐酸昂丹司琼注射液

安瓿

化学药品

胸腺肽注射液

安瓿

生化药品

香丹注射液

西林瓶

中药药品

乌头注射液

西林瓶

中药药品

维生素C注射液

安瓿

化学药品

维生素B6注射液

安瓿

化学药品

维生素B12注射液

安瓿

化学药品

三磷酸腺苷二钠注射液

西林瓶

化学药品

乳糖酸阿奇霉素注射液

西林瓶

化学药品

葡萄糖注射液

西林瓶

化学药品

葡萄糖酸钙注射液

西林瓶

化学药品

尼莫地平注射液

安瓿

化学药品

氯化钾注射液

西林瓶

化学药品

鹿茸精注射液

安瓿

中药药品

硫酸庆大霉素注射液

西林瓶

化学药品

克林霉素磷酸酯注射液

西林瓶

化学药品

肌苷注射液

西林瓶

生化药品

肌氨肽苷注射液

安瓿

生化药品

环磷腺苷葡胺注射液

安瓿

化学药品

骨肽注射液

安瓿

化学药品

更昔洛韦注射液

安瓿

化学药品

肝水解肽注射液

西林瓶

生化药品

氟罗沙星注射液

安瓿

化学药品

呋塞米注射液

安瓿

化学药品

酚磺乙胺注射液

西林瓶

化学药品

二乙酰氨乙酸乙二胺注射液

西林瓶

化学药品

11.3.清洁操作：

第一步、配制岗位人员，生产结束后对配液系统进行5分钟预清洗，清洗水全部排掉后，将钛滤器钛棒取出，对钛棒及滤壳进行刷洗和冲洗干净后，重新装回配液系统上；所有滤芯滤器均按按《******自动完整性测试仪使用、维护保养标准操作规》、《滤膜、滤芯使用标准操作规程》进行在线完整性测试。

第二步、配制岗位人员，按《配液系统清洁标准操作规程》，对整个配液系统进行了在线的清洗工作，主要包括浓配罐、钛滤器、0.45um滤芯滤器、管路及阀门部份；稀配罐、0.22um滤芯滤器、管路及阀门，及终端0.22um滤芯滤器。

操作人：

年月日

复核人：

年月日

QA人员：

年月日

11.4.清洁效果测试程序：

按照物品清单，将验证用物品准备齐全，需要灭菌的物品在正常生产状态下进行灭菌，详见下表：

物品清单

名称

规格

数量

是否灭菌

灭菌要求

准备人

复核人

日期

具塞锥形瓶

150ml

5个

是囗否囗

干热灭菌

250℃、60min

年月日

具塞锥形瓶

500ml

5个

是囗否囗

年月日

无菌取样瓶

250ml

5个

是囗否囗

年月日

无菌取样瓶

50ml

5个

是囗否囗

年月日

棉签

准备棉签10支，

年月日

质量控制部部长：

年月日

11.5在正常生产中使用配液系统，使用后视检污染的状态，将系统保持该状态8小时，然后进行清洁效果测试。

填写药液配液系统清洁验证前检查记录（附件5）和参照生产批清洁验证过程记录（附件6）。

车间人员检查每一步操作，填写药液配液系统清洁操作确认记录（附件7）；

车间操作人员对清洁后的配液系统进行最后的视检，同时填写附件8。

附件编号

检查项目

是否符合标准

附件5

药液配液系统清洁验证前检查记录

是□否□

检查人：

日期：

年月日

审核人：

日期：

年月日

附件编号

检查项目

是否符合标准

附件6

参照生产批清洁验证过程记录

是□否□

检查人：

日期：

年月日

审核人：

日期：

年月日

附件编号

检查项目

是否符合标准

附件7

药液配液系统清洁操作确认记录

是□否□

检查人：

日期：

年月日

审核人：

日期：

年月日

11.4.取样位置的确定：

最难清洁部位：

1、浓配罐罐底出液口，以淋洗水取样，代表罐表面的清洁情况；以棉签擦拭取样，代表罐最难清洁部位，用N1表示；

2、浓配配液系统管路末端，与稀配罐的连接口，位于稀配室。

以淋洗水取样，代表配液系统部整体的清洁情况；以棉签取样，代表浓配配液系统最难清洁部位，用N2表示。

3、稀配罐罐底出液口，以淋洗水取样，代表罐表面的清洁情况；以棉签擦拭取样，代表罐最难清洁部位，用X1表示；

4、稀配系统管路末端，与储液罐的连接口，位于灌装室。

以淋洗水取样，代表稀配系统部整体的清洁情况；以棉签取样，代表系统管路最难清洁部位,用用X2表示。

确认人（验证小组成员）：

年月日

审核人（质量部经理）：

年月日

11.5.取样方法：

取样方法：

第一步、淋洗水理化取样

质量控制部QC人员，在质量保证部人员QA人员的监督下进行取样，用150ml具塞锥形瓶分别在N1、X1位置取淋洗水100ml，在具塞锥形瓶外壁用玻璃笔标注编号为N1-LH、X1-LH代表；用500ml具塞锥形瓶分别在N1、X1位置取淋洗水400ml，在具塞锥形瓶外壁用玻璃笔标注编号为N2-LH、X2-LH，对上述标号淋洗水进行残留量、pH值和电导率的测定。

第二步、淋洗水微物物取样

质量控制部QC人员，在质量保证部人员QA人员的监督下进行取样，用250ml无菌取样瓶分别在N1、X1、N2、X2点接取淋洗水200ml，在无菌取样瓶外壁用玻璃笔标注编号为N1-LW、X1-LW和N2-LW、X2-LW，进行微生物限度测定。

第三步、淋洗水细菌毒素取样

质量控制部QC人员，在质量保证部人员QA人员的监督下进行取样，用无50ml菌取样瓶分别在N1、X1、N2、X2点接取淋洗水30ml，无菌取样瓶外壁用玻璃笔标注编号为N1-LN、X1-LN、N2-LN、X2-LN进行细菌毒素检测。

第四步、棉签擦拭微生物取样

质量控制部QC人员，在质量保证部人员QA人员的监督下进行取样，N1、X1点难冲洗部位采用棉签擦拭法，擦拭面积为25cm2，标为N1-MW、X1-MW；N2、X2点难冲洗部位采用棉签擦拭法，擦拭与药液接触的全面积，标为N2-MW、X2-MW进行微生物限度检测。

第五步、棉签擦拭残留量测定取样

质量控制部QC人员，在质量保证部人员QA人员的监督下进行取样，对N1、X1点采用棉签擦拭法再取样，擦拭面积为100cm2，溶于10ml水中，标为N1-MC、X1-MC，进行残留量检测。

QC人员：

年月日

QA人员：

年月日

质量控制部部长：

年月日

11.6.药液配液系统灭菌后存放时间的验证之系统再清洁

配液系统的再清洁：

第一步、配制岗位人员，按《配液系统清洁标准操作规程》，对整个配液系统进行了CIP、SIP工作，主要包括浓配罐、钛滤器、0.45um滤芯滤器、管路及阀门部份；稀配罐、0.22um滤芯滤器、管路及阀门，及终端0.22um滤芯滤器部份。

第二步、灭菌结束后使系统部自成密闭系统，并关闭阀门密闭存放。

在存放25h时取样，进行无菌检测。

操作人：

年月日

复核人：

年月日

QA人员：

年月日

11.6.1.药液配液系统灭菌后存放时间的验证之无菌取样

无菌取样方法：

质量控制部QC人员，在质量保证部人员QA人员的监督下进行取样，用250ml无菌取样瓶（）分别在N1、X1、N2、X2点接取冷凝水各200ml，标为N1-WJ、X1-WJ和N2-WJ、X2-WJ填写取样表后由QC人员将样品带至实验室进行无菌检测。

QC人员：

年月日

QA人员：

年月日

质量控制部部长：

年月日

11.7.取样及检测对应表

取样位置及编号

取样方法

样品编号

检验项目

配液罐底出液口

（N1）

淋洗水取样100ml

N1-LH

残留量

淋洗水取样400ml

N1-LH

pH值、电导率、

淋洗水取样

N1-LN

细菌毒素

淋洗水取样

N1-LW

微生物限度

棉签擦拭取样25cm2

N1-MW

微生物限度

棉签擦拭取样100cm2

N1-MC

残留量

冷凝水取样200ml

N1-WJ

无菌（25小时取样）

配液系统连接管路末端

（N2）

淋洗水取样100ml

N2-LH

残留量

淋洗水取样400ml

N2-LH

pH值、电导率

淋洗水取样30ml

N2-LN

细菌毒素

淋洗水取样200ml

N2-LW

微生物限度

棉签擦拭取样全面积

N2-MW

微生物限度

冷凝水取样200ml

N2-WJ

无菌（25小时取样）

取样位置及编号

取样方法

样品编号

检验项目

稀配罐底出液口

（X1）

淋洗水取样100ml

X1-LH

残留量

淋洗水取样400ml

X1-LH

pH值、电导率、

淋洗水取样

X1-LN

细菌毒素

淋洗水取样

X1-LW

微生物限度

棉签擦拭取样25cm2

X1-MW

微生物限度

棉签擦拭取样100cm2

X1-MC

残留量

冷凝水取样200ml

X1-WJ

无菌（25小时取样）

稀配系统连接管路末端

（X2）

淋洗水取样100ml

X2-LH

残留量

淋洗水取样400ml

X2-LH

pH值、电导率

淋洗水取样30ml

X2-LN

细菌毒素

淋洗水取样200ml

X2-LW

微生物限度

棉签擦拭取样全面积

X2-MW

微生物限度

冷凝水取样200ml

X2-WJ

无菌（25小时取样）

QC取样人员：

年月日

年月日

QA人员：

年月日

年月日

质量控制部部长：

年月日

年月日

11.8.验证批次为证明清洁程序的有效性，需进行连续三个成功的清洁循环，故选取三批正常生产批（批号：

****、****、****），在生产结束后进行清洁验证具体详见下表：

序号

生产日期

品种名称

批号

批生产量

第1批

骨肽注射液

40000支

第2批

骨肽注射液

40000支

第3批

骨肽注射液

40000支

确认人（验证小组成员）：

年月日

审核人（质量部总经理）：

年月日

11.9.可接受标准与检验方法

11.9.1.可接受标准

序号

检查项目

可接受标准

1

设备清洁

目测设备、外表面应洁净，无肉眼可见颗粒物、残留污物、污渍等。

2

残留量检查标准

最终淋洗水中骨肽注射液产品残留量限度确定为＜10µg/ml。

3

残留量检查标准

棉签擦拭取样骨肽注射液残留量限度确定为＜2.9µg/cm2

4

PH

5.0～7.0

5

电导率

2.1µS/cm

6

细菌毒素

细菌毒素＜0.25EU/ml。

7

微生物限度

棉签擦拭法：

细菌、霉菌及酵母菌总数小于1cfu/25cm2；

淋洗水法：

细菌、霉菌、酵母菌总数≤10cfu/100ml。

8

无菌检查

无菌落生长

确认人（验证小组成员）：

年月日

审核人（质量部总经理：

）

年月日

11.9.2.检验方法

序号

检查项目

检验方法

1

设备清洁

参照产品生产结束后，由生产车间负责检查，按照清洁程序清洁配液系统，对清洁后的系统、外表面进行检查。

2

残留量检查标准

1、最终淋洗水中骨肽注射液产品残留量限度确定为＜10µg/ml。

2、测定：

精密量取上述溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中骨肽注射液的残留量。

检测结果见附页。

3

残留量检查标准

？

4

PH

取供试品100ml，加饱和氯化钾溶液0.3ml，照（SOP编号***）《pH值检测法操作规程》（SOP编号***）测定。

检测结果见附件10。

5

电导率

取供试品100ml，照（SOP编号***）《制药用水电导率测定法操作规程》测定。

检测结果见附件10。

6

细菌毒素

取供试品，按（SOP编号***）《细菌毒素检查法操作规程》检查。

检测结果见附件10。

7

微生物限度

1、棉签、分别取N1-MW、N2-MW，X1-LW、X2-LW加入无菌水200ml，充分振摇10分钟，用薄膜过滤法过滤至两个滤筒，每个滤筒100ml，取下滤膜菌面朝上一个贴于营养琼脂培养基平板上，另一个贴于玫瑰红钠琼脂培养基平板上，营养琼脂培养基平板置于30～35℃培养3天，玫瑰红钠琼脂培养基平板置23～28℃培养5天，合并计数。

检测结果见附件10。

2、淋洗水分别取冷却至室温的样N1-LW、N2-LW，X1