身边的毒物期末复习资料.docx

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身边的毒物期末复习资料

毒物的定义

•在一定条件下，较小剂量就能够对生物体产生损害作用或使生物体出现异常反应的外源化学物称为毒物（toxicant、toxicchemical或poison）

•毒物与机体接触或进入机体后，能与机体相互作用，发生物理化学或生物化学反应，引起机体功能或器质性的损害，严重的甚至危及生命。

部分毒物在法律上的定义：

毒品

•毒品（drugs）指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。

•《麻醉药品及精神药品品种目录（2013）》中列明了121种麻醉药品和149种精神药品。

其中最常见的毒品主要是麻醉药品类中的大麻类、鸦片类和可卡因类。

相似名词：

毒性、毒素、中毒

•毒性（toxicity）–是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力;

•毒素（toxin）–生物体（细菌、霉菌、藻类、蛇、昆虫等）所产生的有毒物质，通常是一些会干扰生物体中其他大分子作用的蛋白质;

•中毒（poisoning）–毒物进入体内，发生毒性作用，使组织细胞破坏、生理机能障碍、甚至引起死亡等现象。

毒物、毒物学与毒理学

•毒理学（Toxicology）–研究外源化学物、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治；–核心任务：

安全性评价、危险度评定/风险评估

•毒物、毒物学与毒理学的关系–毒物属于毒理学的研究对象之一；–毒物学=毒理学，但不局限于毒物本身的研究。

•相关分支学科:

–毒素学（Toxinology）

•毒物可以是固体、液体和气体；

•绝大多数毒物是化学物:

–天然的/合成的;–无机的/有机的;–单体/化合物;–也可能是动植物、细菌、真菌等产生的生物毒素。

剂量——毒理学核心名词

•剂量（dose）–剂量是决定外源化合物对机体造成损害作用的最主要因素；一般指机体接触化学毒物的量或给予机体化学毒物的量。

–剂量的单位通常以单位体重接触的外源化学物数量（mg/kg）或环境中的浓度（mg/m3，mg/L）来表示。

暴露剂量（外剂量）吸收剂量（内剂量）生物有效剂量

毒物学发展史

•最初，毒物被使用于战争。

•Toxicology源自希腊文的toxikon（意为箭毒）和toxicos（弓）。

Toxicology命名来源

toxikontoxicos

最早的毒物研究

•公元前1500年开始，人类最早的医书，古埃及的《埃伯斯纸草文稿》（EbersPapyrus），书中提到很多毒物及很多毒物配方，如毒芹汁（hemlock）、乌头（aconite）、铅、锑和鸦片等。

EbersPapyrus

中毒和解毒剂的使用

•在古希腊，中毒是相当普遍的现象；•公元前400年，希波克拉底斯（Hippocrates）首先对中毒者采取合理治疗，即减少消化道对有毒物质的摄取。

Hippocrates

•蓬塔斯（Pontus,小亚细亚古国）国王MithridatesVI经常用罪犯试验毒物解药，并自己服用。

结果当他想服毒自杀时，体内的解药还发挥解毒功效，逼迫他只好用剑结束自己的生命。

•Mithridatic（解毒剂）就源于他的名字。

•类似的传奇人物，公元前2世纪的名医尼坎得（NicanderofColophon），也用罪犯进行试验来找出解毒剂。

在他所写的解毒剂学术论文中，提到多种毒物，包括铅粉（白铅）、氧化铅、乌头、斑蝥、毒人参（毒芹）、莨菪素以及鸦片。

在古希腊、古罗马和中世纪意大利时期，还有很多服药过量、服毒自杀、下毒谋杀及事故性中毒事件的记载。

古罗马开国皇帝奥古斯都（Augustus）被其妻子莉维亚（Livia）使用从颠茄这种致命植物的根与叶提炼出来的毒药阿脱品（atropine）毒死

AugustusLivia

重要发展

•公元50年，希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides）所著的《药物论》（MateriaMedica）是一个重要的发展。

•他在书中把毒物分成动物、植物和矿物等几种，并分别加以描述，同时附上图画。

在之后的16个世纪，这本书一直是毒物的主要资料来源。

迪奥斯克理德斯也发现催吐剂（emetic）的重要性，在治疗中毒时，可以用它来造成呕吐，将毒物吐出。

Dioscorides

里程碑

•Paracelsus（1493-1541）为现代毒理学的发展打下了基础，明确指出了剂量-反应关系，用正确的剂量区分毒物和药物。

现代毒理学奠基

•1815年，西班牙人Orfila（1787-1853年，现代毒理学奠基人）撰写了一本系统的毒理学书以及有关矿物、植物和动物方面的毒物相关论文；

•现代毒理学兴起的标志：

–对组织和体液中的毒物进行化学分析和鉴别–实验动物的系统应用

新研究领域的开辟

•20世纪20年代的一些事件开创了毒理学一些新的研究领域：

–砷化物治疗梅毒造成的急性和慢性中毒收到关注；–三邻甲苯磷酸酯（TOCP）、甲醇和铅被首批确定为神经毒物；–滴滴涕（DDT）、六氯苯等有机氯杀虫剂被广泛研究；–开始雌激素和雄激素结构和活性关系的研究，直接导致了己烯雌酚的出现。

现代毒理学发展的一系列重要事件

•1930年，欧洲第一本实验毒理学杂志“ArchivesofToxicology”创刊；同年，美国国立卫生研究院（NIH）成立。

•1938年，磺胺药事件促使《FederalFood,Drug,andCosmeticAct》出台；•20世纪40年代金属毒理学、吸入毒理学、放射毒理学、化学致癌机制等研究迅速发展；•1947年，R.T.Williams《解毒机制》出版；•1947年，美国首次颁布农药法，提出除了药物和食品外，用作农药的化学物必须安全和有效；•1950s，美国Lehman等拟定食品、药品和化妆品安全评价纲要；我国毒理学研究在工业毒理学领域开始发展。

•1960s初期，反应停事件轰动世界，畸胎学、发育毒理学、环境毒理学、生态毒理学、分析毒理学得到大力发展；1960s后期，Ames试验建立，细胞毒理学、分子毒理学分支形成；•1970s，遗传毒理学、致癌机制研究进一步发展，管理毒理学分支形成；•1990s，环境内分泌干扰物等环境污染问题成为重要课题；•……•近20多年来，细胞凋亡、癌基因、信号转导途径、转基因技术、多态性、组学技术、自噬、纳米毒理学等新课题相继成为毒理学的研究重点；

毒物分类

多种分类方法

•按毒物来源分类：

–天然/人工合成•按毒物的应用范围分类:

–工业性毒物/农业性毒物/生活性毒物/药物性毒物/军事性毒物•按毒物的毒性作用分类–腐蚀毒/实质毒/酶系毒/血液毒/神经毒•按毒物的化学性质分类–挥发性毒物/非挥发性毒物/金属毒物/阴离子毒物/其他毒物•按毒物的来源、用途和毒性作用综合分类–腐蚀性毒物/毁坏性毒物/障碍功能的毒物/农药/杀鼠剂/有毒植物/有毒动物/细菌及霉菌性毒素

人类可能的接触途径

接触来源：

以纳米材料为例

经口摄入途径

经呼吸道吸入途径

经皮肤吸收途径

经注射途径

非主要暴露途径，但毒物较其它途径分布更快

经鼻入脑途径

非主要暴露途径，某些毒物可通过嗅球转移到脑内

毒效应或毒作用

机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理、生化改变亚临床改变

临床中毒死亡

机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起多种变化，称为毒效应谱

毒效应谱

毒作用分类：

按发生的时间

•速发型毒作用（immediatetoxiceffect）–指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作用；•迟发型毒作用（delayedtoxiceffect）–指在接触化学物当时不引起明显病变，或者在急性中毒后可暂时恢复，但经过一段时间后，又出现一些明显的病变或临床症状，如CO和有机磷农药中毒。

按毒作用发生的部位分类

•局部毒性（localtoxicity）–指作用出现于生物体初次接触的部位。

•全身毒性（systemictocicity）–指毒物被吸收后，随血循环分布全身而呈现的毒性作用。

按毒作用损伤的恢复情况分类

•可逆毒性（reversibletoxicity）–指停止接触毒物后，毒性作用可逐渐消退。

•不可逆毒性（irreversibletoxicity）–指停止接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损害可进一步发展。

高剂量、长时间接触引起。

中枢神经系统损伤、致畸、致癌作用一般为不可逆损伤。

按毒作用性质分类

•一般毒性（generaltoxicity）–指化学物质在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按照一定的接触方式，均可能产生某些毒作用。

•特殊毒性（specifictoxicity）–指接触化学物质后引起不同于一般毒作用规律或出现特殊病理改变的毒作用。

–过敏性反应–特异体质反应–致癌、致畸、致突变（三致作用）–内分泌干扰作用

毒作用影响因素

环境因素（气温、气湿等）

化学物机体毒效应暴露

•化学结构•理化性质

•途径•时间频率•溶剂•稀释度•交叉暴露

•物种品系•个体因素

化学物本身因素：

化学结构

•同系物与碳原子数–烷、醇、酮等碳氢化合物与同系物相比，碳原子数愈多则毒性愈大。

如醇、烷烃;–-氟羧酸（F（CH2）COOH）系列的比较毒性研究发现分子为偶数的碳原子的毒性大，奇数的毒性小;–当同系物的碳原子数目相同时，直链的毒性比支链大，如庚烷>异庚烷;–同分异构体有时可表现出毒作用性质的差异，如致敏的环氧化物，环氧基在末端有致敏作用，不在末端就没有致敏作用；

毒物化学结构是决定毒性的重要物质基础，因为它决定了毒物的理化性质和化学活性，进而影响毒物在体内的毒动学和毒效学过程。

•卤素取代：

–如烷烃类对肝脏的毒性可因卤素的增多而增强，CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4–又如CH4无致癌性，而CH3I、CH3Br、CH3Cl可致癌；•基团位置和基团数：

–基团的位置如：

带两基团苯环化合物的毒性对位邻位间位，对称者毒性非对称者；–基团数：

通过生物膜的能力苯>三甲苯>二甲苯>甲苯；•分子饱和度：

–分子中不饱和键增多时，毒性增强，可能是不饱和键易代谢为环氧化物。

如二碳烃类的麻醉作用，乙炔>乙烯>乙烷。

化学物本身因素：

理化特性

•外源化学物理化特性也可影响毒作用，如溶解度影响其吸收部位和在体内分布,因而影响靶器官,但相对来讲对毒性大小影响更大。

影响毒性效应的理化特性

溶解度分散度挥发度纯度粒径

•溶解度（solubity）–毒物在水中特别是在体液中的溶解度越大，毒性越大。

–影响毒作用部位：

某些有害气体由于其水溶性不同，其作用部位与速度不同。

，如Cl2，SO2、NO2和光气。

–脂溶性物质易在脂肪中蓄积（如DDT）和神经毒性（四乙己铅和甲基汞）

•分散度（dispersity）–粉尘、烟和雾的分散度愈大，表面积亦愈大，生物活性也就越强。

–分散度还与粒子在呼吸道的阻留有关

•挥发度（volatility）–液态有毒物挥发度愈大，其在空气中浓度越高易通过呼吸道或皮肤吸收,进入机体。

引起中毒的危险度就愈大，如苯与苯乙烯。

•纯度（purity）–在研究化学物毒性时，一般首用纯品，以避免杂质的干扰。

无纯品或要确定工业品和商品的毒性时，必须了解其中杂质或污染物含量，因试样中杂质不仅可影响毒性大小，还可影响毒作用性质。

如：

2,4,5-T致畸可能由难去除的四氯二苯二恶英所致。

•粒径（size）–颗粒粒径越小，毒性一般越大–纳米颗粒的小尺寸效应、表面积效应

机体因素：

选择性毒性

•靶器官（targetorgan）–毒物选择性直接发挥毒作用的器官

•效应器官（effectorgan）–出现毒性效应的器官

成为毒物靶器官可能原因：

①该器官的血液供应；②存在特殊的酶或生化途径；③器官的功能和在体内的解剖位置；④对特异性损伤的易感性；⑤对损伤的修复能力；⑥具有特殊的摄入系统；⑦代谢毒物的能力和活化／解毒系统平衡；⑧毒物与特殊的生物大分子结合等。

常见靶器官的部位

靶器官

暴露部位皮肤、眼、鼻上皮、肺、胃肠道、注射部位

代谢部位胃肠道、肝、肺、肾、特异代谢活性部位

蓄积部位肝、肾、视网膜

排泄部位肝、肾、胃肠道、膀胱

特异敏感性部位

性腺、副性腺器官、孕体、神经系统、神经内分泌器官（如甲状腺、肾上腺、垂体）、造血组织、（肝、脾）、免疫系统（胸腺、淋巴结）快速分裂组织（如肠粘膜、骨髓）

机体因素：

种属差异

•不同种属（species）对毒物的感受性可以有质与量的差异，如:

–苯:

兔WBC减少，狗WBC升高–-萘胺:

人狗可致膀胱癌，鼠兔则不能–反应停：

人兔致畸，鼠不能–2-乙酰氨基芴（2-AAF）:

很多种动物有致癌性但对豚鼠则无

•同种不同品系（strain）对毒物感受性也有质与量的差异，如：

小鼠吸入同一浓度氯仿，DBA2系死亡5%，DBA系51%，C3H系32%，BALC系10%。

种属与品系对毒物感受性的差异原因：

代谢差异：

大多数情况可由机体对毒物的活化能力和解毒能力的差异解释，代谢差异是毒物毒性差异的主要原因。

如2－AAF。

生物转运能力差异：

也可影响种属感受性,各种杀虫剂对人和昆虫的毒性差异可用此解释。

血浆蛋白的结合能力,尿量和尿液的PH,以及食性等也可为毒物感受性差异的原因。

摄入量差异靶剂量差异代谢能力差异反应性的差异对个体功能影响的变异

机体因素：

个体差异

个体差异原因：

遗传学差异

•遗传因素的差异以及某些遗传缺陷，主要表现为机体对毒物反应性以及毒物在机体内生物转化过程中的多态性（polymorphism）

–基因多态性：

在人群中发生可遗传的基因差异≥1%水平即被定义为基因的多态性–多态性可以表现在整体水平（表现型）,蛋白质（生化多态性）、染色体（染色体多态性）或DNA核苷酸（DNA多态性）几个水平上–G-6-PD缺陷所致高铁血红蛋白与溶血；α1-抗胰蛋白酶缺陷所致肺气肿。

个体差异原因：

性别和年龄

•性别：

–性别差异主要与体内激素与代谢功能有关。

–一般雌性动物对毒物感受性较强，如苯、二硝基酚、对硫磷、艾氏剂等对雌性动物毒性较大，但也有些化学物如铅、乙醇等对雄性毒性大。

孕期孕激素能抑制肝微粒体酶的氧化过程和葡萄糖醛酸的结合作用。

实验证明怀孕可明显增加小鼠对某些毒物如农药的敏感性。

哺乳期动物对一些金属毒性反应增强。

•年龄：

动物成熟的不同阶段的，某些脏器，组织的发育和酶系统等的功能不同。

–新生动物某些酶发育不完善，经此酶代谢活化的毒物毒性小，而经此酶代谢失活的毒物毒性大。

–新生动物膜通透性（包括血-脑屏障）较强，因此对甲基汞等脂溶性神经毒物毒性大。

–幼年和成年动物对毒物吸收和排泄能力的差异也影响毒性。

例如，儿童对铅的吸收较成年多4-5倍，对镉多20倍。

–老年动物代谢低，毒性反应发生变化。

个体差异原因：

营养状态

•营养对毒物的影响，随毒物在体内生物转化过程的改变而不同。

•营养不良尤其是蛋白质缺乏存在两种截然不同的影响：

由于酶蛋白合成减少而引起各种酶活性降低，使毒物在体内转化过程缓慢，机体对多数毒物解毒能力降低，毒性增强。

–另一方面少数经生物转化后毒性增高的化学物如四氯化碳、二甲基亚硝胺，低蛋白可降低其对大鼠的毒性。

•限制饮食可提高实验动物的寿命，并减少一些实验动物多种自发肿瘤和由不同致癌物引起的肿瘤发生率；相反，体重超重与存活率降低有关。

暴露因素

•暴露途径：

–毒物进入体内的主要途径：

胃肠道、呼吸道、皮肤、其它途径–产生毒性作用的快慢：

静脉吸入腹腔内皮下肌肉内皮内口服表皮

直接作用的毒物：

经口经门静脉分布全身：

毒性小静脉分布全身：

毒性大间接作用的毒物：

与上相反

•接触频率和期限急性一次或24h内多次短期重复≤1个月亚慢性3个月±慢性6个月

•给药容积和浓度–剂量相同，稀释度不同，毒性有差异。

一般浓溶液较稀者吸收快，毒性强。

–但1，1－二氯乙烯原液毒性不明显，稀释后肝毒作用增强。

环境因素与毒作用

其它（噪声、辐射等）

季节和昼夜节律

气压

气湿

气温

环境因素

联合作用与毒作用

•同时或先后接触两种或多种外源化学物而使其所表现的联合毒性比单一的外源化学物的毒性之和增强或减弱，毒理学中称之为外源化学物对机体的交互作用（interaction）或联合作用（combinedeffect）。

相加作用（additionalaction）协同作用（synergisticeffect）增强作用（potentiationjointaction）拮抗作用（antagonisticjointaction）独立作用（independenteffect）

联合作用

中毒临床表现与处理

由于生存环境的日益恶化，人类接触的有毒物质日益增多，发生中毒的概率与日俱增！

•根据接触毒物的量和时间分为急性和慢性中毒

急性中毒：

短时间内接触大量毒物，很快出现中毒症状，甚至死亡者，为急性中毒。

慢性中毒：

小剂量毒物逐渐地进入人体，蓄积到一定量而出现中毒症状者为慢性中毒。

其特点：

起病缓慢，病程长，缺乏特异性诊断依据，易被误诊误治。

中毒分类

常见中毒临床表现与快速处理

•最常见的症状是剧烈的呕吐、腹泻，同时伴有中上腹部疼痛。

食物中毒者常会因上吐下泻而出现脱水症状，如口干、眼窝下陷、皮肤弹性消失、肢体冰凉、脉搏细弱、血压降低等，最后可致休克。

•症状轻者让其卧床休息。

如果仅有胃部不适，多饮温开水或稀释的盐水，然后手伸进咽部催吐。

如果发觉中毒者有休克症状（如手足发凉、面色发青、血压下降等），就应立即平卧，双下肢尽量抬高，给患者补充水分，有条件的可输入生理盐水，并速请医生进行治疗。

•凡是对突然出现的瞳孔、视力及皮肤粘膜的改变、心律失常、急性肺水肿、呼吸衰竭、意识障碍、抽搐、腹痛腹泻、恶心呕吐、血尿无尿等原因不明者，要考虑急性中毒的可能性。

•对不明原因中毒的病人必须注意以下几点：

–如果怀疑食物中毒：

应详细询问进食的种类、来源和同餐人员的发病情况。

–如果怀疑一氧化碳中毒：

应了解病人卧室有无炉火及烟筒？

烟筒通风如何？

同室人的情况。

–如果怀疑服毒自杀：

应询问发病前的精神状态，自杀现场有无空药瓶、药袋或剩余药物及标签等。

–如果怀疑服药过量：

应询问既往有何疾病，吃什么药及药量等。

–如果怀疑职业性中毒：

应询问病人的职业、工种、工龄，接触毒物的种类和时间、环境条件、防护措施以及过去是否发生过中毒事故等。

•毒物分析–定性–定量-治疗

•立即终止接触毒物•迅速清除进入体内已被吸收或尚未被吸收毒物•特殊解毒剂•对症治疗

特殊解毒剂

•金属中毒解毒药：

–此类解毒药属螯合剂，与多种金属或类金属离子螯合成稳定而可溶的螯合物（无毒或低毒），由肾排出。

–如依地酸二钠钙（CaNa2-EDTA）、二巯基丙醇（BAL）、二巯基丙磺酸钠（DMPS）等可与多种金属形成稳定而可溶的金属螯合物排出体外。

•高铁血红蛋白血症解毒药

–如美兰可使高铁血红蛋白还原为正常血红蛋白，用于治疗亚硝酸盐、苯胺、硝基苯等中毒。

剂量：

1%美兰5-10ml（1-2mg/kg）静脉注射，如有必要，可重复用药

•有机磷杀虫药中毒：

–阿托品、胆碱酯酶复能剂（解磷定，2-PAM）

•氰化物中毒解毒药：

–一般采用亚硝酸盐—硫代硫酸钠疗法。

即：

中毒后先吸入亚硝酸异戌酯1-2支（0.2ml/支）使Hb氧化，并迅速产生一定量的高铁血红蛋白，接着缓慢静脉注射3%亚硝酸钠液10ml，使高铁血红蛋白提高，高铁Hb与血液中氰化物形成氰化高铁Hb。

高铁Hb还能夺取已与细胞色素氧化酶结合的氰离子转变为毒性低的硫氰盐排出体外，并恢复细胞色素氧化酶的活力。

进行上述治疗出现紫绀。

给25%硫代硫酸钠25-50ml，与氰形成无毒化合物，即可缓解。

•乙醇中毒解毒剂：

–纳洛酮是目前抢救急性乙醇中毒较理想的有效药物，在急性乙醇中毒的应激情况下，β-内啡肽释放增加，其抑制心血管和呼吸功能，纳洛酮对β-内啡肽有特异性拮抗作用，有效解除β-内啡肽对中枢的抑制作用

•镇静、安眠药中毒解毒药物：

–大量镇静、安眠药物进入体内，可抑制呼吸和心血管运动中枢、导致呼吸和循环衰竭。

美解眠为延髓兴奋剂，对呼吸中枢作用较强，也能直接兴奋血管运动中枢，对巴比妥类及其他催眠药有对抗作用。

–氟马西尼是安定类拮抗剂，通过阻断安定类药物与受体的结合。

–纳洛酮亦是特效解毒药

评价化学物毒性的手段

细胞水平：

体外试验（invitro）

1.毒理学研究方法

利用游离器官、培养的细胞进行，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入研究。

整体动物水平：

体内试验（invivo）

实验多采用哺乳动物，常用8种：

大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、仓鼠、狗和猴等，另还有斑马鱼、果蝇、拟南芥等模式生物。

急性毒性试验、短期重复剂量试验、亚慢性毒性试验、慢性毒性试验、特殊毒性试验等。

人群研究

•人体观察（急性中毒事故、受控的临床实验）

–可以直接获得关于人体的毒理学资料，临床毒理学主要研究仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。

•流行病学研究–对人群的直接观察中取得动物实验所不能获得的资料，优点是接触条件真实。

但流行病学研究干扰因素多。

2.毒性参数

•毒性参数可分为两类。

一类为毒性上限参数，是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数。

另一类为毒性下限参数，即有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量，可以从急性、短期、亚慢性和慢性毒性试验中得到。

•毒性参数的测定是毒理学试验剂量-效应关系和剂量-反应关系研究的重要内容。

•阈值（threshold）–一种物质使机体（人或实验动物）刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。

通常用NOAEL或NOEL作为阈值的近似值。

•观察到有害作用的最低剂量（lowe