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兽医药理学电子课件最新版

兽医药理学（最新版）

一、药物的概念

1．药物（Drug）：

用于治疗、预防或诊断疾病的物质。

TheworddrugisderivedfromtheoldFrench“drogue”,whichmeantherb（草药）。

从理论上讲，凡能通过化学反应影响生命活动的过程（包括器官功能及细胞代谢）的化学物质都属于药物范畴。

此外，兽药还包括能促进动物生长繁殖和提高生产性能的物质。

毒物（Poison）：

是指对动物机体能产生损害作用的物质。

药物超过一定计量也能产生毒害作用，因此，药物与毒物间仅存在剂量的差别，没有绝对的界限，药物剂量过大或长期使用也可成为毒物。

在我国，鱼药、蜂药、蚕药均列入兽药的管理。

2．分类

1）天然药物   如植物、动物、矿物和微生物发酵产生的抗生素。

动物如鸡内金（健脾消食、消积化石）、蜈蚣（熄风镇痉）、牛黄（清热解毒，开窍豁痰，熄风定惊）、蝎子（熄风镇痉）、鹿

矿物：

石膏（清肺热、泻胃火，除烦止渴：

用于高热、口渴、烦躁，肺热咳喘及胃火引起的头痛、牙痛）、芒硝、NaCl、Na2SO4、MgSO4

脑

可加工脑磷脂、卵磷脂、胆固醇、松果腺粉

胃

胃蛋白酶、胃膜素、结晶胃蛋白酶

肝

肝精、水解肝素、

心脏

提取细胞色素细胞，复合辅酶A

胰脏

可加工胰岛素、胰酶

肾上腺

肾上腺皮质激素、肾上腺素

胆汁

人工牛黄、胆盐

粪、尿

粪制沼气，充作肥料，尿制尿素，NaNO3

甲状腺

可加工甲状腺粉，甲状腺片

2）合成药物  如各种人工合成的化药、抗菌药物等。

此类药物结构复杂，除少数品种如乙醇、乙醛等采用化学名称做药品外，多数不能从其药物知其化学组成。

3）生物技术药物

即通过细胞工程、基因工程、酶工程和发酵工程等技术产生的药物，如酶制剂、生长激素、疫苗等

上述药物一般不能直接用于动物疾病的治疗或预防，必须加工制成安全、稳定和便于应用的形式，称为药物剂型（Dosageform，简称剂型），如粉、片、注射剂

剂型是一个集合名词，其中任何一个具体品种，则称为制剂（Preparation）。

剂型反映了一个国家的医疗水平。

药物的有效性首先是本身固有的药理作用，但仅有药理作用而无合理的剂型，势必影响药物疗效的发挥，先进而合理的剂型利于药物的贮存、余数和使用，而且能够提高药物生物利用度，降低不良反应，发挥最大疗效。

Adesiretomedicineis,perhaps,thegreatfeaturewhichdistinguishespeoplefromotheranimal（Williamosler,1841~1919）

二、兽医药理学的性质和任务

兽医药理学（veterinarypharmacology）是研究药物与动物机体之间相互作用规律的一门学科，是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的兽医学基础学科。

其内容主要是包括药物的体内过程、药物作用和应用范围，此外，还有药物的来源或性状、化学结构、制剂、用法和用量等。

药理学是以生理学、生化学、病理学等为基础，为指导临床各科合理用药提供理论基础的桥梁学科。

药理学的学科任务是要为阐明药物作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药、发现药物新用途并为探索细胞生理生化及病理过程提供实验资料。

本门课是一门实验性学科、学习方法要求理论联系实际，熟悉和掌握各类药物的基本作用规律，分析每类药物的共性和特点；对重点药物药全面掌握其作用、作用原理及应用，并与其他药物进行比较、鉴别；掌握常用实验方法和基本操作，仔细观察、记录实验结果、通过实验培养实事求是的科学作风和分析解决问题的能力。

学习药理学的主要目的是要理解药物有什么作用、作用机制及如何充分发挥其临床疗效，要理论联系实际了解药物在发挥疗效过程中的因果关系。

三、药理学的发展史

药理学作为独立的学科应从德国R.Buchheim（1820-1879）算起,他建立了第一个药理实验室,写出第一本药理教科书,也是世界上第一位药理学教授。

传统药理学包括：

1）一方面研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变化，称为药物效应动力学（Pharmacodynamics）；

2）另一方面研究药物本身在体内的过程，即机体如何对药物进行处理，称为药物代谢动力学（pharmacokinetics），简称药动学；

3）化学治疗学（Chemicaltherapy） 研究药物如何应用于防病、治病

4）毒理学（Toxicology）

研究药物或其它有毒物质对机体的中毒机理，预防和解毒措施,可见药理学研究的主要对象是机体，属于广义的生理科学范畴。

它与主要研究药物本身的药学科学，如生药学、药物化学、药剂学、制药学等学科有明显的区别。

现代科学发展的基本动向是分工愈来愈专业化，但同时又强调各个学科间的联系和促进。

近年来，出现了生化药理学（Biochemicalpharmacology）、化学药理学（Chemicalpharmacology）、分子药理学（Molecularpharmacology）、临床药理学（Clinicalpharmacology）。

临床药理学（Clinicalpharmacology）、免疫药理学（Immunopharmacology）、心血管药理学（Cardiovascularpharmacology）、神经药理学（Neuropharmacology）、遗传药理学（Pharmacogenetics）、化学治疗学（Chemotherapy）等。

临床药理学是以临床病人为研究和服务对象的应用科学，其任务是将药理学基本理论转化为临床用药技术，即将药理效应转化为实际疗效，是基础药理学的后继部分。

第一章 药理学总论

【目的要求】

掌握药效动力学、药代动力学的概念。

药物效应动力学（药效学,pharmacodynamics）：

研究药物对机体的作用规律，阐明药物防治疾病的原理

药物代谢动力学（药动学,pharmacokinetics）：

研究机体对药物的处置（Dispositon）过程，即药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程忠药物浓度随时间变化的规律。

它是将动力学（kinetics）原理应用于药物（pharmacon）的意思，即研究药物体内过程的动力学性质。

要补充说明的是，“药物代谢动力学”所述的“代谢”二字是广义性的，包括药物在体内的吸收、分布、代谢（生物转化）与排泄，并非狭义地指药物在体内代谢（生物转化）的动力学。

药物作用与药物效应二词往往互相通用，但严格来说，二者是有区别的，前者一般指药物与机体组织间的始初作用，后者主要指药物所引起的机体功能的改变。

第一节 药物对机体的作用——药效学

【目的要求】

1．掌握药物的基本作用及治疗效果，并掌握相应的概念。

1．掌握药物作用的量效关系。

2．熟悉药物作用机制。

了解构效关系。

3．掌握药物与受体相互作用的相关概念。

了解受体类型及第二信使。

【教学内容】

一、药物的基本作用

（一）、药物作用的基本表现

药物作用（drugaction）：

指药物与机体细胞大分子间的初始反应。

是动因，是分子反应机制。

药理效应（pharmacologicaleffect）：

，是药物作用的结果。

表现为机体生理、生化功能的改变。

是机体器官原有功能水平的改变。

药物作用的基本形式如下：

功能性药物

功能提高→兴奋stimulation,（exicitation）：

机体活动增强

功能降低→抑制depression,（inhibition）：

机体活动减弱

化疗药物：

辅助作用

课本上列举有去甲肾上腺素收缩血管、血压升高以及咖啡因兴奋大脑皮层、心脏功能加强，但对血管表现为扩张、松弛作用等的例子，同学课后可自己阅读理解。

（二）作用的方式

1．作用范围

局部作用（Localaction）：

吸收进入血液前在用药局部的作用

吸收作用（Absorptionaction）

吸收进入全身循环后分布到作用部位产生的作用，又称全身作用Generalaction,或systemicaction

由于机体各部位受神经体液联系的，因而药物的局部作用往往通过神经反射与体液传递产生全身性影响。

2．作用顺序

直接作用

（Directaction）

即药物接触器官的原发性作用，又称原发作用,primaryaction。

由于机体内环境的相对恒定和相互联系，在药物的直接作用下对某一器官的影响，必然产生对其他有关器官的相应反应，而呈现药物的间接作用。

间接作用

（Indirectaction）

通过直接作用的结果，产生的继发性作用，又称继发作用secondaryaction

（三）作用的选择性（Selectivity）

药物对某一器官、组织作用特别强，而对其他组织作用很弱，甚至对相邻的细胞也不产生影响。

药物选择性是治疗作用的基础，选择性高，针对性强，效果好，相反亦然。

但药物选择性低，应用范围广，如消毒药。

多数情况下，药理效应的选择性与药物作用特异性（Specificity）之间密切相关，如PG  G+，但某些特异性与选择性并不统一，如阿托品阻断M胆碱受体的作用具有很强的特异性，但由于M受体分布广泛，所以该药对腺体、内脏、血管、心脏、神经系统等有多种作用

药物作用的选择性（selectivity）在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。

药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。

产生的原因：

1、药物对不同组织的亲和力不同，可选择性分布于靶组织，如碘在甲状腺的分布

2、药物在不同组织中的代谢速率不同，酶分布、活性

3、受体分布的不均一性，不同组织中的多少和类型差异。

（四）药物治疗作用与不良反应（作用的两重性）

1．治疗作用（Therapeuticaction）

1）对因治疗（Etiologicaltreatment）

用药目的在于消除疾病的原发致病因子中医→治本

2）对症治疗（Symptomatictreatment）

用药目的在于改善疾病症状。

中医→治标   治标治本→标本兼治

2．不良反应（Adversereaction，ADR）

其他与用药目的无关或对动物产生损害的作用，称为。

1）副作用（Sideeffect）   在常用治疗剂量时产生的与治疗无关的作用或危害不大的不良反应。

由于治疗目的不同，副作用又可以成为治疗作用。

如阿托品作麻醉前给药，主要目的是一直腺体分泌和减轻对心脏的抑制，其抑制胃肠平滑肌的作用便成副作用；另一方面，利用阿托品解除肠道平滑肌痉挛时，又可出现腺体分泌减少引起的口腔干燥的副作用。

又如麻黄碱在解除支气管哮喘时，也兴奋CNS，引起失眠。

副作用特点是：

一般可以预见，但很难避免。

2）毒性反应（Toxiceffect）

用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应，称为。

A：

急性毒性（Acutetoxicity）  用药后立即发生的。

多由用药剂量过大引起，表现为心血管、呼吸功能损害。

B：

慢性毒性（Chronictoxicity）  见于长期用药后蓄积产生的，表现为肝、肾、骨髓损害。

C：

少数药物还可产生特殊毒性（三致作用），即致癌（carcinogenesis）、致畸（teratogenesis）、致突变（mutagenesis）等。

D：

部分药物在常用剂量时也能产生毒性，如氯霉素→造血抑制   氨基糖苷→肾毒性，耳毒性

3）变态反应（Allergy） 又称过敏反应，药物产生的病理性免疫反应。

药物→机体→异物→半抗原，与血浆蛋白或组织蛋白结合形成完全抗原，进而引起体液性或细胞性免疫反应。

致敏原：

药物本身、药物的代谢产物、制剂中的杂质或辅料

耐受性：

应用超过中毒剂量的药物也不出现毒性反应

个体差异：

同种动物的不同个体对药物的感受性往往存在差异，称为。

（4）继发性反应（Secondaryreaction）  是药物治疗作用引起的不良后果。

成年草食动物→胃肠内菌群→长期使用四环素→菌群平衡遭破坏→导致葡萄球菌、大肠杆菌等繁殖→引起中毒性肠炎或全身性感染，此种继发感染称为“二重感染”

（5）后遗效应（aftereffect,residualeffect）   停药后血浆药物浓度已降至阈值以下时残存的药理效应。

例如：

服用巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦的现象；

长期应用肾上腺皮质激素后，肾上腺皮质功能低下，数月乃至半年内都难以恢复（药源性疾病）

当然，部分药物也可对机体产生有利的后遗效应，如抗生素后效应（postantibioitceffect,PAE）、抗生素后白细胞促进效应（Postantibioticleucocyteenhancementeffect,PALE）可提高吞噬细胞的吞噬能力。

（6）停药反应（withdrawalreaction,rebound,反跳）突然停药原有的疾病加剧（人）。

二、药物的构效关系与量效关系

（一）药物的构效关系

药物的化学结构与药理活性或毒性之间的关系称为（Structure-responserelationship）

相似化学结构的药物具有相似的作用，但另一方面，由于光学异构体的存在，而具有不同的药理作用，多数左旋体有药理活性，而右旋体无作用。

目前，绝大多数药物为混旋体（消旋体）。

20世纪30年代磺胺药发现后，开始定性认识药物的构效关系；

60年代出现定量的构效关系（QSAR）研究，即运用数学方法计算一系列类似化合物的生物活性与化学结构间的关系，通过回归分析，找出最佳化合物应具备的化学结构，从而设计新药的分子结构。

近年来，人们注意到分子空间构象的三维定量构效关系（3D-QSAR）。

运用分子形状分析、距离几何、比较分子力场分析等方法，分析药物分子三维结构与受体作用的相互关系，进而应用受体的结构信息，知道药物设计趋向合理。

药物的计算机辅助设计已成为新药研究中的热点之一。

了解药物的构效关系，不仅有利于深入认识药物的作用，知道临床合理用药，而且在定向设计药物的结构，研制开发新药方面都有重要意义。

（二）药物的量效关系（dose-response（effect）relationship）

药理效应的强弱与剂量在一定范围内成正比例。

剂量反应曲线（dose-responsecurve）药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。

（见图）

①最小有效量（minimaleffectivedose, Cmin）能引起药物效应的最小剂量，又称阈剂量（thresholddose）。

②半数有效量（medianeffectdose）:

ED50

③极量（Maximaldose）：

出现最大效应的剂量

④最小中毒量（minimaltoxicdose）：

出现中毒的最低剂量

⑤致死量（lethaldose）：

引起死亡的量

⑥半数致死量（medianlethaldose,LD50）：

半数动物死亡的量

1．量效曲线

2．量反应和质反应

量反应（gradedresponse）药理效应以数或量表示  如心率、血压、体温。

质反应（quantalresponse,all-or-non-response）药理效应用有或无、阳性或阴性表示。

3治疗指数与安全范围

治疗指数（therapeuticindex,TI）：

药物LD50和ED50的比值，比值越大越安全，与其LD50的大小成正比，与ED50成反比。

但该指数不够准确，有人提出以LD5和ED95的比值作为安全范围来评价药物安全性比治疗指数更好。

（见图）

三、药物的作用机制

药物的作用机制（mechanismsofaction）或称药物作用原理（principleofaction）是研究药物作用的道理，即药理效应是如何产生的。

（一）药物作用的受体机制

1．受体（receptor）概念

对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性与之结合的生物大分子，称作。

对受体具有选择性结合能力的生物活性物质叫配体（ligand）

配体

内源性：

神经递质、激素、活性肽、抗原、抗体、代谢物

外源性：

药物、毒物

受体大分子大多存在于膜结构上，并镶嵌在双层脂质膜结构中，少数受体存在于细胞内。

受体具有与配体结合和传递信息的功能，进而推测受体内存在配体结合部位和效应部位。

受体的性质：

a 饱和性（saturability）  受体数量一定

b 特异性（specificity）   配体在结构上与受体是互补的

c 可逆性（reversibility）  二者结合后，应以非代谢方式解离，解离得到的配体不是其代谢产物，而应是配体原形本身，与酶-底物相互作用方式有本质区别。

d 灵敏性（sensitivity）  课本无此项。

〔R〕+〔L〕≒〔RL〕→效应

〔E〕+〔S〕≒〔ES〕≒〔ES〕’→E+代谢物质

e多样性（multiple-variation） 课本无此项。

2、受体类型

（1）G蛋白偶联受体（Gproteincouplingreceptor）

α,β,D,5-HT,M,阿片,嘌呤,PG等受体属G蛋白偶联受体。

（2）含离子通道受体（ligand-gatedchannelreceptors，receptorscontainingionchannel）

N,GABA受体等属门控离子通道型受体。

（3）具有酪氨酸激酶活性受体（tyrosinekinaseactivityreceptor）

胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF）、血小板衍生的生长因子（platelet-derivedgrowthfactor,PDGF）、转化生长因子β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β）、胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor）等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。

（4）细胞内受体（cellularreceptor）

甾体激素、vitaminA,D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。

受体的命名最初采用与之结合的递质或激素来命名，如乙酰胆碱受体、肾上腺素受体；后来又使用不同的药物研究不同组织或部位的受体，根据其亲和力效应的不同而命名该受体。

3、受体的功能及作用方式

功能：

受体在介导药物效应中主要起传递信息作用。

方式主要有脱敏和增敏两类：

1）向下调节（down-regulation）：

受体脱敏（receptordesensitization）受体长期反复与激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。

如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。

2）向上调节（up-regulation）:

受体增敏（receptorhypersitization）受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。

如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象（rebound）。

4、受体学说

（1）占领学说（OccupationtheorybyClark,1926）

该理论认为：

药物作用强度与药物占领受体的数量成正比,药物与受体的相互作用是可逆的；药物浓度与效应服从质量作用定律；药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、单位面积或单位容积内受体总数；被占领的受体数目增多时,药物效应增强,当全部受体被占领时,药物效应达Emax.

（2）速率学说（ratetheory）  药物的生物效应应取决于药物，受体结合与解离速率。

（3）二态模型学说（two-modeltheory）

（二）药物作用的非受体机制

1.     对酶的作用

2.     影响于细胞膜的离子通道

3.   影响核酸代谢affectingnucleotideacidmetabolism

4.   影响神经递质或体内自体活性物质

5.     参与或干扰细胞代谢过程

6.     影响免疫机能生理物质转运

7．理化条件的改变

第二节           机体对药物的作用-药动学

【目的要求】

1.了解药物的吸收、分布、生物转化、排泄的基本概念及影响因素。

掌握有关消除概念及细胞膜两侧pH对药物吸收和分布的影响。

2．熟悉药物消除动力学、时量曲线及多次给药的血药浓度变化

3．掌握药代动力学基本参数的药理学意义。

了解房室模型及意义。

【教学内容】

一、          药物的跨膜转运

药物的吸收分布及排泄过程中的跨膜转运有多种形式，但多数药物是以简单扩散的物理机制转运，扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。

分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。

药物的解离度也因其pKa（酸性药物解离常数的负对数）及所在溶液的pH不同而不同。

非解离型（分子态）药物可以自由通过生物膜，离子型（解离型）药物不易通过生物膜。

多数药物为弱酸性或弱碱性药物。

弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜；弱碱性药物则相反。

由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。

（一） 生物膜的结构

即细胞膜和细胞器膜的统称，包括核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等。

构成：

液态镶嵌模型   见图P14上端

表在性蛋白（外在性蛋白）：

吞噬、胞饮作用

内在性蛋白：

贯穿生物膜→组成生物膜受体、酶、载体和离子通道等

生物膜可迅速局部移动，是一种可塑性的液态结构，可改变相邻蛋白的相对几何形状，形成通道内的屏障。

（二） 药物转运方式及分子机制

1．被动转运（passivetransport）  高→低

（1）简单扩散（simplediffusion）  又名被动扩散

特点：

顺浓度梯度、不消耗能量、没有饱和现象。

其扩散速率取决于膜两侧的浓度梯度和药物脂溶性。

原因：

只有非解离型并且具有脂溶性的药物才易通过生物膜。

大部分通过这种方式转运。

（2）滤过（filtration）

利用膜两侧存在的流体静压或渗透压差，而水能携带直径小于膜孔的溶质向膜低压处流动。

例如：

肾小球膜的滤过蛋白大分子物质。

2．主动转运（activetransport）

特点：

载体介导的逆浓度或逆电化学梯度的转运，是直接耗能的转运过程。

竞争性抑制是其转运特征      饱和性→竞争性

为某些非脂溶性的大分子或大离子的转运。

3．易化扩散（facilitateddiffusion）

与2相同：

同样是由载体介导、饱和、竞争

与2不同：

顺浓度梯度进行，不消耗能量。

如B12的吸收

4．胞饮/吞噬作用（pinocytosis/phagocytosis）

细胞膜的流动性和可塑性→主动变型，摄入，排出

适应药物：

大分子量（>900）的药物进入细胞或穿过组织屏障。

如脂溶性维生素

5．离子对转运（ionpairtransport）

部分高度解离的化合物可与体内某些内源性化合物结合→中性离子化合物→亲脂性又具有水溶性→被动扩散而转运

二、药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）

药物进入机体→药物→机体→变化过程分为：

吸收、分布、生物转化和排泄，该过程在药动学上称为机体对药物的处置（disposition），把生物转化和排泄称为消除（elimin