国际医学界的新进展应用SBRT治疗早期非小细胞肺癌.docx
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国际医学界的新进展应用SBRT治疗早期非小细胞肺癌
国际医学界的新进展：
SBRT在早期不能手术切除的非小细胞肺癌应用的进展
背景：
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤，早期肺癌的标准化治疗为手术治疗。
但是大多数患者诊断明确时常合并各种并发症，因此失去手术的机会。
局部切除手术并不能达到有效控制疾病的目的。
以往应用常规放疗技术替代手术治疗非小细胞肺癌疗效差且毒副作用大。
在过去十年里，立体定向全身放疗技术已经成为一种广泛应用于早期难治性肺癌人群的新技术。
大量国际回顾性和前瞻性报告充分证实：
采用不同剂量分割方式和技术的SBRT治疗肺癌有可行性强，安全性和疗效好等优点。
结果：
SBRT与常规分割放疗的对比研究显示：
SBRT有局部控制率高、急性毒性小和提高整体生存率等优点。
目前正在进行的前瞻性研究主要目的是确定在不能手术切除患者的最佳SBRT治疗方案以及在可以手术切除患者SBRT所扮演的角色。
简介：
2008年全球最新调查结果显示：
世界上目前约有12700000名癌症患者，因癌症死亡的估计有7600000人，其中发展中国家分别占56%和64%[1]。
在全球范围内，肺癌是男性发病率和死亡率最高的肿瘤，是女性发病率第四、死亡为第二位的肿瘤。
总的来说，2008年肺癌分别占总癌症发病率和死亡死亡率的13%（1600000）和18%（1400000）[1]。
在美国，尽管肺癌仍然是男女性的头号杀手，但其发病率呈缓慢下降趋势，与此相反，在非西方国家近20年来肺癌的发病率一直呈上升趋势。
吸烟依然是导致肺癌的首要原因，然而在其他人群中（如亚洲女性），其他危险因素如室内煤燃烧产生的废气、油烟和感染在肺癌的发生中起着更重要的作用[2]。
肺癌组织学分类75%是非小细胞肺癌[3]。
大约10–15%的非小细胞肺癌患者为局部（Ⅰ期）肿瘤[4]。
Ⅰ期非小细胞肺癌的标准化治疗方案是肺叶或全肺切除加区域淋巴结清扫，手术的5年生存率达50%-70%[5]。
然而，很大部分的患者因为心肺功能不全，增加了围手术期并发症发生的风险和标准切除后长期功能障碍的发生率，因此在医学上这一人群被视为无法手术切除的病例[6]。
例如：
瑞典肺癌注册中心显示：
在2002年-2006年期间，有76%的Ⅰ期肺癌患者准备手术，其中不能实施手术治疗的占15%。
大多数不能手术的患者都存在并发症，慢性阻塞性肺病等肺功能不全疾病通常是最常见的。
即使存在并发症，对于不能手术的患者是仅仅予以观察仍然是不合适的做法：
McGarry的研究结果显示，在75个不能手术切除的Ⅰ期肺癌患者中53%的患者死于未接受确切的治疗[8]。
直到十年前，不能施行标准手术治疗的患者才有了有限的几种替代治疗：
包括姑息性手术切除[9]和常规放疗[10]，尽管这些替代治疗不能达到标准手术切除的疗效[11]。
然而，近年来随着科技的高速发展，很多不能手术切除的患者也能通过非手术方法治愈，且无严重与治疗相关的并发症。
在这些新兴的方法中，SBRT取得了最大的成绩，因为对于高危患者而言它是伤害性最小和耐受性最好的一种治疗方法。
在全世界研究者的努力和经验积累下SBRT取得了快速的突破，但它真正的亮点是SBRT应用于肺部肿瘤已经成为一种国际潮流。
这种全球化的影响可以解释为什么我们可以读到来自荷兰和日本两个遥远的国度的报道：
他们都认为SBRT是不能手术切除的Ⅰ期非小细胞肺癌的首选治疗方法[12]，并为当前的回顾性研究提供信息。
早期非小细胞肺癌放疗和SBRT的发展
常规放疗杀灭肿瘤细胞的有效性和安全性是肿瘤靶区的总处方剂量、每日分割剂量和荷瘤器官的照射量（和类型）之间相互作用的结果。
从本质上讲，常规放疗是分割保护正常组织。
也就是说，在每日给予适当的剂量（或分割通常为1.8-2.0Gy）的情况下延迟照射时间间隔（通常是一周）可以达到抗肿瘤所需的总剂量而正常组织结构损伤最小。
在各种肿瘤的放射治疗中，肺部构造极具挑战性：
一般来说它的放射耐受性有限，尤其是剂量很高的情况下；每日分割剂量越大延迟发生的副反应越严重；一般肿瘤体积大，会导致大部分正常器官受照射；而且常规放疗的的靶区不仅包括可定义的肿瘤体积，还要考虑肿瘤的运动、微观变化、患者体位和设置在每日治疗过程中的不确定性等因素对靶区的影响。
因此，临床实验证实总剂量60-70Gy，每次2Gy的肺癌标准剂量分割方式是安全的，尽管（RTOG）＃7301的研究[13]报道在这种剂量下肿瘤的疗效甚微。
在SBRT出现之前，不能手术切除的早期非小细胞肺癌通常单独采用常规外照放射治疗作为主要的治疗方法，其疗效始终不如经报道的经手术切除的患者的疗效。
从1988年到2000年乔公布的18项关于Ⅳ期非小细胞肺癌的常规放射治疗的研究结果来看，局部复发是60Gy/30次剂量分割模式治疗失败的主要原因是，其发生率高达70%[14]。
同样在Sibley等的研究结果中，采用现代技术和分期的临床Ⅰ期非小细胞肺癌患者仅予以中位剂量64Gy的放射治疗，整体和无进展5年生存率分别为48%和28%。
在此研究中，49%的患者的复发模式是局部控制失败[10]。
许多因素可以解释传统常规放射治疗和手术治疗的疗效差异。
与进行手术分期患者相比，单纯常规放疗患者通常采用临床分期，这可能导致低估了肿瘤的范围[15]。
潜在的并发症导致患者不能手术也对生存率造成了不利的影响；在这方面，大量研究表明，特殊情况的生存率远远高于不能手术的常规放疗患者的整体生存率[10]。
从历史上看，Ⅰ期肿瘤治疗范围很大，不仅包括原发肿瘤，通常也包括区域淋巴结的预防性治疗。
肿瘤照射剂量不足是最终导致常规放射治疗后高频率局部控制失败的原因，但是需要注意的是，采用更高剂量控制肿瘤将进一步损伤这些患者的肺功能。
Martel等建议在肺癌常规放疗时给予不低于84Gy的剂量至少可以达到50%的局控率[16]，这个剂量远远大于以往常规给予的剂量。
事实上，曾经有过常规剂量分割递增实验。
一部分患者经高剂量照射后取得了很好的疗效[17]，但并不是提高了所有患者的生存率。
此外，研究者正在探索一种能替代常规分割计划的方法来提高放疗疗效，但这种新的分割方式往往伴随着肺毒性的显著增加[18]。
当认识到常规放疗在非小细胞肺癌治疗中疗效有限时，医生们最终不得不探讨其他的解决方案，他们将用于脑肿瘤治疗的技术称为立体定向放射外科（SRS），并将此技术延伸到脑外系统。
20世纪50年代，瑞典卡罗林斯卡医院的Leksell[19]通过在颅内占位性病变治疗的开拓研究，提出了SRS的概念，SRS是利用几个从不同方向的窄射线束聚焦到肿瘤部位对肿瘤产生杀伤作用，同时对周围正常组织予以精确的保护。
这种技术使用高剂量照射肿瘤组织，可以达到肿瘤控制率高且不引起与治疗相关重大毒副反应目的。
1967年第一个商业SRS系统面世，到20世纪80年代，SRS已经成为颅脑外科标准的治疗方案之一。
简而言之，SRS就是：
单次大剂量分割；周围正常组织剂量变化梯度大；在短时间内达到总照射剂量；只应用于单个独立较小的病灶（如<5cm）（即无区域微观转移，无淋巴结受累），严格控制肿瘤在三维空间内；在保持器官的结构和整体功能的前提下达到局灶性生理消融的目的[20]。
与瑞典早期的突破相呼应的是，Lax和他来自卡罗林斯卡医学院的同事于1994年首次报道了脑外放射外科的经验：
采用自定义的体部立体定向坐标定位，应用颅外高剂量放射方式治疗腹部恶性肿瘤的方法[21]。
这种创新方法最终延伸到肺部肿瘤的治疗，卡罗林斯卡的Blomgren等[22]从1991-1995年进行SBRT临床研究，首次报道了应用立体定向体部支架对42例肺癌和31例肝癌进行SBRT治疗。
报道治疗结果显示：
治疗安全，局部控制率高达80%。
与此同时1994年日本的Uematsu[23]等开展了肺部无框架SBRT工作系统：
包括直线加速器、X线模拟定位机、CT、治疗台。
他们的首次报道了应用此系统对45名患者的66个肺部肿瘤病灶（其中23例原发肿瘤43例肺部转移肿瘤）进行放射治疗，放疗计划为总剂量为30-75Gy/5-15次，在1-3周完成。
20世纪初期的早期经验推动了其他国家对于SBRT的探索，随后由于出版物飞速增长以及日本、美国、德国、荷兰等在未来的数十年逐渐成为此领域的领袖等原因，使得SBRT治疗模式成为了一种真正的国际化的新兴产业。
比较美国和日本引进SBRT的办法证实了这一方面。
虽然美国只有少数几个中心从事SBRT的研究，但是，由Timmerman和他的同事领导的美国印第安纳大学放射肿瘤学组对Ⅰ期不能手术的非小细胞肺癌患者进行的一系列严格的前瞻性研究所取得的成果，确立了美国在SBRT发展研究领域的领导地位。
在同一人群中先后开展了正式的Ⅰ期和Ⅱ期剂量毒性递增实验研究，样本量分别为45例和70例[24，25]。
这些研究还得出其他的结果，肺部SBRT存在明显的剂量-反应关系，只有周围型肺癌有一个安全有效的特殊剂量分割计划（60Gy/3次）。
他们也批判性的定位了SBRT在中央性肿瘤的应用，由于中央型肿瘤与气管、支气管之间的固定关系，使剂量递增存在很大的毒性风险，同时对于体积较大的肿瘤也存在这种毒性风险[26]。
由于88%的3年局控率令人印象深刻，这些实验为RTOG首次开展全国性SBRT研究奠定了基础。
日本研究人员在早期肺部SBRT研究中毋庸置疑是治疗方案实施和发展领域的领袖。
值得注意的是，该国广泛分布的SBRT研究中心、大量从事临床研究的医生以及来源于他们研究经验的出版物均是他们发展的源泉。
2009年发表的一项统计结果显示，2005年日本就确立了SBRT的实践地位[27]。
调查结果显示，日本有700多个放射肿瘤科，在53家开展了SBRT治疗的放射肿瘤科共计1111名肺癌患者接受了SBRT治疗。
其中这个时代最重要是Onishi等[28]在2004年进行的一项大型回顾性分析研究，他通过分析来自14个机构的257例患者得到的关于有效剂量和SBRT在可手术患者中起到的作用的结论，在医生制定放疗计划和设置治疗参数时很有意义。
日本的研究特点在于，指出不同机构在固定、呼吸运动的控制办法、剂量/时间分割（例如：
30-84Gy/1-14次）方面的相当大差异。
Onishi和同事报道了一些具体的实验结果，当患者接受≥100Gy的生物等效剂量时，5年精确局部控制率高达84%，然而当患者接受少于100Gy的等效生物剂量时，其局部控制率仅为37%（使用一个简单的放射生物学数学转换的模式，比较不同的SBRT剂量时间表,比较等效生物剂量或BEDs.Gy10值表示修改的剂量α/β的转换系数，比较不同剂量和分馏时间[29]）。
Onishi最显著的成果是，可手术治疗的患者在予以高剂量SBRT治疗后，其总生存率达73%，可以与传统手术所取得的成功相媲美。
总体来说，相对于美国同行，日本研究者更倾向于根据自身的经验使用较为温和的剂量级别。
例如，京东大学的Nagata[30]等报道，45例患者采用48Gy/4次的等中心照射取得了很好的效果，其生物等效剂量远远小于北美相似的前瞻性实验所采取的剂量分割方式。
这种疗程方案后来实际上用来检测日本临床肿瘤学组（JCOG）0403最近完成的T1N0Ⅰ期的外周型肺癌病人实验计划。
肺部SBRT成果概述
遍布全球的研究中心得到一致的结论，肺部SBRT在治疗Ⅰ期非小细胞肺癌患者中取得了突出的成绩，几乎所有的研究均报道其局部控制率达85%-95%[23-26，28，30-43]。
其中有两项研究结果因为其之前的研究有很好的预见性所以最值得关注。
Timmerman等[40]报道了RTOG0236的一项研究成果，这项研究成果是北美各学会间首次相互合作所进行的一项用SBRT治疗非小细胞肺癌的前瞻性研究，研究结果表明SBRT对原发肿瘤的3年控制率和局部控制率分别为97%和91%。
与此同时，Baumann等[41]进行的一项针对欧洲白种人群的研究结果显示，应用SBRT治疗无法手术治疗的Ⅱ期肺癌患者其3年局部控制率达92%，预计可延长其3年无进展生存率。
有趣的是，一项报道认为肿瘤的大小影响控制率，存在肿瘤体积越小疗效越好、副作用越小的趋势（ⅠA比ⅠB）。
很多研究报道了这种联系，包括来自亚哈斯大学的Danish的研究以及其他学者的研究，他们一致认为小于30mm的肿瘤可以取得很好的临床疗效，并且这一结论最近被Baumann等的前瞻性研究所证实[41]。
然而，定义SBRT治疗后的肿瘤局部控制率非常困难，因为我们很难判断真正的肿瘤死亡和放射后肺损伤的区别。
很多患者治疗后出现放疗后肺纤维化可能被误认为是复发，因此要求有经验的医生进行影像学判断[44，45]。
虽然有时偶尔需要进行病理活检来明确病情，但PET对评价有争议的病例仍具有实际作用[46]。
了解影像学改变对剂量函数的评价同样重要，因为早期研究结果提示，SBRT在肺癌的治疗中存在一种剂量反应关系，当剂量低于生物效应所需剂量时，其局部控制失败的发生率上升。
失败案例
大多数现代SBRT治疗肺癌的研究中，即使淋巴结分期是依赖PET技术和其纵隔或肺门淋巴结治疗失败也是十分罕见的，发生几率0％-10％[28，30-43]。
就像手术治疗一样，SBRT治疗后的患者其失败的模式主要是远处转移。
SBRT治疗后的Ⅰ期患者其远处转移的发生率为15%-30%[30-43]。
同时考虑到分期的局限性、接受SBRT治疗患者的年龄以及合并症不能手术等原因，在这一人群中将此失败模式在有些研究中转换成3-5年精确生存率依然超过50%，较传统放疗的15%-45%的生存率仍有优势[47]。
生存
一直以来存活率的报道通常是以2年为标准，符合不能手术切除人群损伤性质和2年中位数大致在50%范围，即使有极少数的研究有一个可以接受的中位随访时间（大于2年）[37]。
在改善这一脆弱人群的生存率方面，存在SBRT在降低癌症患者的死亡率和提高生存率方面较传统放疗有优势的趋势。
Onishi[28]等的上述研究结果中所取得的生存率是最鼓舞人心的，他们的研究结果显示，87例可以手术治疗的ⅠA期和ⅠB期患者予以≥100Gy的生物等效剂量，生存率分别达到90%和84%，这一结果与传统手术治疗取得的效果相当。
患者的选择
约3%-69%接受SBRT治疗的恶性肿瘤患者因为安全性和可行性原因无明确的组织学诊断，这是研究人员的共识[42]。
没有进行组织学检查有如下原因：
周围型和体积很小的肿瘤无法进行支气管镜活检，肺功能不全因易引起气胸等并发症被视为胸部活检的禁忌症。
在缺乏恶性肿瘤的病理组织学证据的情况下，我们通常依据CT检查下发现新病灶或病灶增长以及PET检查时摄取升高或增多等恶性肿瘤的特性做出“临床恶性肿瘤”的诊断。
一系列临床结果表明，无活检结果的患者和有活检结果的患者二者预后无差别[37]。
一些学者认为，这种临床诊断在荷兰等国家可能是可行的，因为在荷兰只有5%左右的患者在手术后诊断为肺部良性疾病[12]，但对于其他肺部良性疾病发生比例较高的国家，这种诊断方式是不可行的。
例如，有一个报道提示：
在单纯只采用CT或PET扫描数据而无其他数据支持的情况下，几乎有1/3的阳性结节最后被证实是肉芽肿[48]。
毒性
据报道，SBRT治疗时即使是采用非常高的放疗剂量，3级或以上的毒性作用的发生率也不到3%[28，30-43]。
精确治疗的实施和肺组织生理生理特性使得SBRT治疗毒副作用发生率低。
许多患者经治疗后行肺部CT检查发现出现肺实质变[44]，但通常其功能几乎不受影响（如症状发展可以证明），因为剩余的肺组织得到了很好的保护。
这种情况了也可能是由于SBRT高剂量的治疗过程中破坏了照射区域的血管，从而减轻了标准放疗时通气-灌注不匹配所导致的毒性反应引起的症状。
这也就是说，肿瘤的位置与发生治疗相关风险和治疗相关疾病关系密切，Timmerman等以下的报道阐述了这一观点，根据他们治疗中央型肺癌（定义为位于气管、支气管2cm内的肿瘤）的经验，在此实验中患者根据RTOG标准予以Ⅱ期SBRT标准治疗方案60Gy/3次[26]。
在Ⅱ期实验，中央型肺癌患者治疗后仅54%患者2年内未出现严重毒性反应。
相反，中央型肺癌通常予以安全性较高的低剂量（50Gy/5次）治疗，其局部控制率和毒性作用均与高剂量治疗周围型肺癌相似[31，37]。
在一系列报道中，也许最引人注目的是放射性肺炎的发生率，虽然很多肺癌患者通常有并发症，但是SBRT治疗后放射性肺炎的发生率却极低，仅0%-5%[30-43]。
此外，平均很少有患者发生肺功能减退[49，50]。
Cleveland[50]的临床经验表明，个别患者治疗后肺功能测试出现基线上下波动现象，但最终呈正态分布，因此可以证明治疗和肺功能改变无任何关联。
最近，周围型大肿瘤晚期出现的延迟副作用如胸壁疼痛和肋骨骨折现象引起了广泛的关注，虽然症状只是轻至中度。
有5%-15%的患者出现胸壁症状，胸壁症状的发生与治疗剂量、分割方式及射束的分布有关[37,51,52]。
随着对不良因素的认识和治疗计划的改进，患者在将来的治疗中出现毒副反应的几率会越来越低。
.总而言之，相对于手术治疗痛苦，替代治疗引起的胸壁疼痛是很轻微的[15]。
肺部SBRT存在的质量问题
在几个疗程内完成高剂量放疗要求治疗过程中有高度的精度性和重复性，因此，进行高层次的SBRT质量管理势在必行。
在无专业知识和单一机构制约因素的情况下，开展这种技术性很强的治疗是对放疗界的挑战。
在发展中国家和北美首次协作开展的SBRT实验中，RTOG开展了多站点肺癌多中心临床研究实验[53]。
这个进程包括严格但切实可行的站点资格审查和质量保证计划。
在招收第一个患者进入协议前需通过站点资格审查，包括通过资格认证过程、影像检查审查和数字提交计划。
剂量学制约因素是设计上不仅要求计划完全覆盖靶区，而且要求剂量在周围正常组织中迅速衰减，使周围正常组织处于可以耐受的剂量范围。
尽管需要严格的控制，这些工作促进了第一协作组SBRT实验的快速开展，使得RTOG0236对无法手术的患者可以快速的进行登记。
同样，欧洲EORTC组织于2010年签发了推广高精度、高剂量治疗肺癌的建议规划，这才是一个真正值得关注的问题，因为先进的放疗技术总是传播得太慢，并且一般是在无妥善安排和质量保证的情况下引进的[54]。
最近国际原子能机构（IAEA）[55]审查了肺部SBRT，作者推测这可能是将SBRT引入发展中国际的前兆。
因为SBRT的缩短治疗时间，分割次数少，为患者和医院均提供了优越的成本效益服务的特点似乎吸引了发展中国家。
然而，他们很清楚的意识到，将SBRT推广到发展中国家，最大的障碍就是缺乏控制风险所需的全面现代化的诊断技术、基础治疗设施和质量控制手段。
另一方面，因为日本所提供的信息是SBRT较手术更具成本效益，所以在发达国家SBRT是存在经济优势的。
临床实验所取得的成效
协作组成立后，RTOG设计了如下两组实验：
在不能手术的患者探索剂量/分割问题，在可手术患者探索SBRT的可行性及安全性。
RTOG0618最近完成的Ⅱ期实验是为了证明在能手术的患者中，SBRT治疗可以使这一人群得到较高的持续（>2年）局部控制率。
RTOG0915最近完成的Ⅱ期随机实验的研究终点是在不能手术的周围型肺癌患者之间比较34Gy/1次和48Gy/4次两组剂量分割方式的毒性反应差异。
RTOG0813是一项正在进行的Ⅰ/Ⅱ期实验，主要是为了确定早期中央型非小细胞肺癌患者的SBRT治疗最大耐受剂量。
最近，RTOG与ACOSOG联合共同公布了比较姑息性手术和SBRT在高风险可手术患者的应用的第三期协议。
以德克萨斯大学MD安德森癌症中心为首，由艾克赞助的一项肺癌STARS（立体定向放射治疗与外科）国际随机对照研究正在进行中，这项是的终点比较以SBRT为基础的射波刀和手术切除治疗Ⅰ期非小细胞肺癌后的三年整体生存率。
在日本，由日本临床肿瘤学组开展的一项Ⅱ期的单组研究（JCOG0403）已于近期完成，这是一个剂量学探索实验，选取包括可手术的患者共计165例，予以总剂量48Gy/4次，在4-8天内完成。
JCOG0702是一项正在进行研究的课题，通过对不能手术的患者、或不适宜手术的以及病理组织学证实为T2N0M0的非小细胞肺癌患者进行Ⅰ期SBRT剂量递增实验来确定这些人群的推荐剂量。
在欧洲，一项由荷兰开展的随机比较手术或SBRT治疗ⅠA期非小细胞肺癌的研究（ROSEL）因为较差的权责发生制而于2011年终止。
在斯堪的纳维亚半岛开展的Ⅱ期随机研究，比较（立体定位精度和常规放疗评价（SPACE）），Ⅰ期不能手术的非小细胞肺癌分别实施常规分割放疗和SBRT，SBRT的剂量分布为66Gy/3次，常规分割放疗的剂量分布为70Gy/35次。
跨塔斯曼放射肿瘤学组（TROG）领导了一项在III期随机临床试验，比较54Gy/3次与放疗总剂量为60Gy每日2Gy共计30-33工作日，6周内完成，给予或不给予化疗。
未来的发展方向
为不能手术的肿瘤患者建立统一规划的标准化SBRT治疗模式，是人们的共同目标。
因此，在RTOG将会开展一项Ⅲ期随机实验，比较RTOG0236制定的目前标准的60Gy/3次模式和RTOG0915中最成功的模式之间二者的最终生存率。
进一步界定正常组织的最大耐受剂量，以及SBRT对正常结构和生活质量的远期影响是各机构的共同目标。
由于远期失败依然是SBRT治疗早期不能手术的非小细胞肺癌的主导失败模式，因此予以全身辅助治疗或生物治疗引起了很多研究人员的兴趣，特别是目前对于手术人群的界定标准欠佳和医疗损伤引起病情加重的相对禁忌的做法也是协作组讨论的问题。
结论
通过全世界专家的大量努力，SBRT目前已经成为了Ⅰ期不能手术的非小细胞肺癌的一种安全有效的治疗方法。
因此，SBRT被许多临床工作者认为是这类体弱患者的标准化治疗方案。
在本学科，通过高品质的国内和国际合作研究如何推进复杂的临床问题已经成为了本行业模式。
由于在相对短的时间间隔内大多数的肺SBRT已经开展，正在进行的临床研究无论如何都必须遵从这一模式，然而更重要的是我们需要对这种形式的放射治疗进行观察了解其长期结果。
了解时间间隔和潜在因素所引起的延迟毒性形式无疑在确定可手术患者是否适合实施SBRT治疗起着至关重要的作用。
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