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临床试验文献汇总

实习五临床疗效研究

【目的】

通过文献阅读，全面了解临床疗效评价的基本原理、用途、设计的主要内容及步骤。

【时间】

2～4学时

【内容】

根据下列文献回答问题。

文献一

莫沙必利治疗功能性消化不良的随机双盲对照研究

枸橼酸莫沙必利是新近开发的消化道促动力药物。

本临床试验为了观察莫沙必利用于治疗功能性消化不良的疗效及安全性，结果报告如下。

【资料与方法】

1．研究设计：

本研究为新药Ⅱ期临床试验，采用随机对照双盲的临床试验设计方案，经复旦大学附属中山医院伦理道德委员会批准。

参加单位包括上海中山医院、瑞金医院、山东省立医院、青岛市立医院、江苏省人民医院、安徽医科大学第一附属医院。

2．病例选择：

研究对象为功能性消化不良者。

入选标准：

①年龄18～65岁；②具有早饱或上腹胀症状2级或以上并持续时间＞4周；③试验前4周内经胃镜检查排除胃肠道肿瘤、消化性溃疡；④B型超声检查排除肝胆道系统疾病；⑤试验前48小时内停用影响本试验的抗胆碱药物、解痉药和其他胃动力药物；⑥患者及其家属知情并同意接受本试验。

排除标准为：

①妊娠或哺乳期妇女；②伴有其他严重疾病患者；③合并精神疾病或严重神经官能症患者；④不能表达主观不适症状者；⑤合并某些疾病不能停用抗胆碱药、解痉药物者。

用药过程中出现其他严重疾病或出现严重不良反应者按剔除处理。

3．随机化分组及干预：

采用区组随机化方法，以每4例患者为一区组，通过计算机获取随机数字。

患者按进入先后获得编号，接受相应的药物。

试验组：

枸橼酸莫沙必利片，5mg/片，由连云港豪森制药有限公司提供；对照组：

多潘立酮片，10mg/片，西安杨森制药有限公司生产。

给药方法：

试验组和对照组相同，每天3次，每次1片，餐前口服，疗程4周。

为达到双盲目的，将莫沙必利片做成多潘立酮相同外观，外包装上仅提供编号，由一名统计师制定随机区组表，将随机区组表交给药品管理者，在地区卫生机构监督下，将莫沙必利和对照组多潘立酮根据随机表上的分组分别贴上编号。

患者和临床医师都不知道所给药物的分组情况。

全部病例完成随访后，将原始资料输入计算机并核对无误后破盲。

4．样本量的估计：

根据Ⅱ类新药Ⅱ期临床试验的要求，病例数不少于200例。

考虑到失访和中途可能退出试验的人数（控制在10%范围内），估计需要入选病例数216例，其中试验组108例，对照组108例，由参加本项研究的6家医院完成。

5．资料收集：

（1）登记病例的一般资料。

试验前记录病例的消化不良症状，按0～3级标准记录。

0级为无症状，记0分；1级为有轻度感觉但不明显，记1分；2级为症状稍重，但不影响工作，记2分；3级为症状严重，难以坚持工作，记3分。

分别在治疗后第1、2、3、4周按同样标准记录上述症状的变化。

（2）病例在入选和治疗结束时进行血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂检查并记录。

（3）病例在入选时进行胃排空检查。

胃排空障碍定义为标准餐后4h残留率≥50%，对存在胃排空障碍患者，治疗后复查。

采用标准试餐加钡条X线摄片方法确定患者胃排空情况。

标准餐成分：

水400ml，熟泡碗面80g，花生仁20g。

内含液体400ml，热量490卡，蛋白质20g，脂肪14g，碳水化合物65.8g。

标志物：

含有10条小钡条的胶囊（北京二龙路医院生产）。

检查步骤：

食用标准试餐前至少禁食10h。

检查当天清晨在医院内用标准试餐并在15min内吃完，随后马上服用含有10条小钡条的胶囊一粒。

在2h和4h后电透下摄片并记录小钡条在胃内的数量。

如果难以肯定某小钡条在胃内或在近端十二指肠，则记为仍在胃内。

如果4h摄片仍有50%以上小钡条在胃内残留，则加摄6h胃片。

（4）治疗过程中任何新出现的其他症状均需以不良事件记录，需详细描述出现时间、严重度、是否影响工作以及是否停药。

严重不良反应需及时与研究负责人员联系并得到相关的处理意见。

6．疗效评价：

（1）症状评价：

以早饱和上腹胀为主要评价指标，同时结合上腹痛、恶心、呕吐、嗳气、反酸、烧心等。

痊愈为治疗后症状完全消失；显效为治疗后症状改善2个等级但未完全消失；有效为治疗后症状改善1个等级但未完全消失；无效为症状加重或无变化。

症状积分评价按全部症状积分之和评价，比较两组治疗前后积分下降幅度。

（2）胃排空评价：

以标准餐后4h残留率为评价指标。

7．病例的依从性：

入选病例均需知情同意，包括对本试验的意义、目的和方法的了解，以及药物的性能、药效和可能出现的不良反应，并签署知情同意书。

研究者尽可能在各方面为病例提供方便并做详细解释，以增加依从性。

因故未完成治疗、中断治疗者需详细记录。

根据药片返还数确定病例服药依从性（病例实际服药数占规定服药数的百分比）。

8．统计学分析：

将全部数据输入计算机，应用SPSS统计程序处理资料。

计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，症状疗效（等级资料）比较采用秩和检验（中心效应校正）。

残留率资料通过平方根反正弦转换使资料正态，两组比较采用t检验。

【结果】

1．两组病例入选资料：

自1999年8月15日至10月22日共有231例符合入选和排除标准的功能性消化不良患者纳入研究，其中中山医院43例，江苏省人民医院35例，瑞金医院36例，安徽医科大学一附院39例，山东省立医院42例，青岛市立医院36例。

入选病例中，男性108例（46.8%），女性123例（53.2%），破盲后明确莫沙必利试验组118例（51.1%），多潘立酮对照组113例（48.9%）。

222例患者完成治疗和随访（96.1%），7例患者因失去联系以失访处理（试验组2例，对照组5例），失访率3.0%。

剔除病例2例（试验组1例，对照组1例），剔除率0.9%，其中试验组1例治疗1周后出现头痛于2周后改用其他药物，对照组1例由于效果欠佳患者自行改用其他治疗。

222例完成治疗的病例进行最后统计分析（PP分析），服药依从性均达到90%以上。

两组病例在入选时一般资料具有可比性（表5－1），消化不良症状分级比例相似。

表5－1莫沙必利治疗功能性消化不良试验组和对照组一般资料比较

项目

试验组（n=115）

对照组（n=107）

P值

性别（男/女）

54/61

50/57

0.973*

年龄（

，岁）

44±12

43±13

0.700**

吸烟比例（%）

22/115（19.1）

22/107（20.6）

0.789*

饮酒比例（%）

28/115（24.3）

25/107（23.4）

0.864*

复诊比例（%）

63/115（54.8）

57/107（53.3）

0.712*

曾用胃动力药比例（%）

63/115（54.8）

57/107（53.3）

0.958*

*x2检验；**t检验

2．症状疗效评价：

治疗后2周两组症状疗效评价结果显示，试验组对早饱、上腹胀症状的总有效率分别达到84.5%和90.1%，与对照组（75.9%，82.2%）相似；对嗳气和烧心感的痊愈比例分别达到37.1%和63.8%，均高于对照组（23.1%，42.9%；P＜0.05）。

治疗4周结果显示：

在上腹胀、嗳气两种症状上试验组明显优于对照组，其他症状的疗效相似（表5－2）。

按照全部症状积分综合评价疗效结果显示，无论试验组或者对照组，治疗后症状积分总和较治疗前均有明显下降，在2周和4周时试验组下降幅度（6.1±3.6，8.0±3.9）均明显大于对照组（4.8±2.7，P=0.003；6.6±3.4，P=0.005）。

3．胃排空疗效评价：

207例（93.2%）患者在入选后进行了胃排空检查，57例（27.5%，其中试验组31例，29.0%；对照组26例，26.0%）4h残留率﹤50%，其中14例（试验组6例，4.7%；对照组8例，8%）2h残留率﹤50%。

150例（72.5%，其中试验组77例，71.3%；对照组73例，73.7%，P=0.695）患者在治疗前存在胃排空障碍（4h胃内钡条残留率≥50%），其中133例（88.7%）患者进行了复查，试验组65例，对照组58例。

结果显示：

胃排空障碍改善的比例在试验组明显高于对照组（46.2%vs.25.9%，P=0.020）。

表5－2莫沙必利治疗4周后试验组和对照组症状疗效比较

症状疗效

试验组

对照组

Ζ值

P值*

早饱

－1.02

0.307

痊愈

70/103（68.0）

53/87（60.9）

显效

7/103（6.80）

9/87（10.3）

有效

23/103（22.3）

19/87（21.8）

无效

3/103（2.9）

6/87（6.9）

上腹胀

－2.16

0.031

痊愈

68/111（61.3）

47/101（46.5）

显效

16/111（14.4）

18/101（17.8）

有效

22/111（19.8）

29/101（28.7）

无效

5/111（4.5）

7/101（6.9）

上腹痛

－1.40

0.163

痊愈

67/81（82.7）

50/69（72.5）

显效

1/81（1.2）

2/69（2.9）

有效

6/81（7.4）

10/69（14.5）

无效

7/81（8.6）

7/69（10.1）

嗳气

－3.47

0.005

痊愈

69/97（71.1）

41/91（45.1）

显效

5/97（5.2）

9/91（9.9）

有效

16/97（16.5）

29/91（31.9）

无效

7/97（7.2）

12/91（13.2）

反酸

－0.45

0.651

痊愈

63/69（91.3）

39/44（88.6）

显效

0/69（0.0）

0/44（0.0）

有效

2/69（2.9）

2/44（4.5）

无效

4/69（5.8）

3/44（6.8）

烧心感

－0.06

0.949

痊愈

57/68（83.8）

41/49（83.7）

显效

0/68（0.0）

0/49（0.0）

有效

4/68（5.9）

2/49（4.1）

无效

7/68（10.3）

6/49（12.2）

注：

括号外数据为病例数，其中分母为服药例数；括号内数据为百分比；*秩和检验

表5-3试验组和对照组有胃排空障碍者4h残留率（%）比较

试验组（n=65）

对照组（n=58）

t值

p值**

治疗前

95.4±10.0

91.0±16.7

1.772

0.660

治疗后

49.2±41.5

67.1±39.1

－2.446

0.016

差值

46.2±42.2

24.0±39.1

3.013

0.003

p值﹡

0.000

0.000

－

－

*治疗前后比较，表中数据为残留率（

），采用配对t检验；

**两组间比较，采用成组t检验

表5-3显示有胃排空障碍患者的残留率比较情况，两组在治疗前残留率无明显差异，治疗后无论试验组或者对照组，残留率均明显下降，但试验组下降幅度高于对照组，差异有统计学意义。

4．安全性评价：

生化检查显示男性患者，莫沙必利治疗后胆固醇及甘油三酯均有轻度升高，但均在正常值范围内，无临床意义。

而对其他生化指标影响不明显。

莫沙必利对女性患者包括胆固醇及甘油三酯在内的指标均无明显影响。

两种药物对血尿常规、转氨酶均无明显影响。

试验组和对照组不良反应主要为腹泻（试验组和对照组各6例），其他少见的不良反应包括便秘、头痛、眩晕、失眠、皮疹等。

试验组1例女性60岁患者，治疗7天后出现头痛症状，开始较轻，用药到14天时症状加重（中等程度），患者自行改用其他药物，1周后头痛消失，当时未测血压，停药后2周血压20/12kPa，临床判断头痛与莫沙必利治疗可能无关。

两组总的不良反应发生率为11.7%（试验组9.6%；对照组14.0%），两组患者不良反应程度均较轻，在继续治疗过程中消失。

【讨论】

功能性消化不良为临床常见病，主要表现为餐后上腹胀、早饱、恶心、呕吐、嗳气、反酸等症状。

目前临床上已使用的促胃动力药物包括胃复安、多潘立酮和西沙必利。

枸橼酸莫沙必利是新开发的消化道促动力药物，实验动物研究结果显示，莫沙必利的药理作用具有以下三个特点：

①选择性5－羟色胺5－HT4受体激动剂；②作用部位在上消化道，刺激上消化道运动；③无多巴胺D2受体拮抗作用，具有更好的作用选择性。

本项研究显示，无论治疗2周或4周后症状积分总和的下降幅度在枸橼酸莫沙必利组明显高于对照组（P＜0.05）。

枸橼酸莫沙必利组在治疗2周后对于改善早饱、上腹胀等消化不良症状的总有效率分别为84.5%和90.1%，与对照组多潘立酮（分别为75.9%、82.2%）相似，在统计学上差异无显著性。

但在改善嗳气和烧心感上痊愈的比例明显高于多潘立酮组（P＜0.05）。

治疗4周时莫沙必利组对于上腹胀和嗳气症状的治疗作用明显优于多潘立酮组（P＜0.05），其他症状两组治疗作用相似，均得到不同程度的改善。

胃促动力药物通过增加胃排空改善功能性消化不良患者的症状，国内外类似的研究均肯定多潘立酮能明显改善胃排空作用。

本研究采用胃排空检查客观地比较两种药物的疗效，显示在改善胃排空障碍上，两种药物均明显改善患者的胃排空。

对治疗前存在胃排空障碍的患者，治疗4周后，无论胃排空恢复正常的比例（46.2%vs.25.9%，P=0.020）或者残留率下降幅度（46.2%vs.24.0%，P=0.003），莫沙必利治疗组均明显大于多潘立酮对照组，与近年来文献报告结果相似。

应用莫沙必利治疗，患者的耐受性良好，血尿常规及生化检查无异常改变。

不良反应发生率在10%范围内，主要包括腹泻、头痛、眩晕、失眠等，程度均较轻，无需停药或特殊处理。

应用促动力药物治疗功能性消化不良，本组仍有部分患者疗效不佳，可考虑为：

①功能性消化不良并不完全表现为动力障碍，部分患者为溃疡型，临床上常有不同的主要症状，促动力药物的疗效也就不同，我们在进行治疗前胃排空检查结果也证实了这一点；②合并幽门螺杆菌（Hp）感染。

目前Hp感染与功能性消化不良关系尚不完全确立，本组部分治疗效果不佳的患者在试验结束后应用抗Hp（Hp检查阳性者）治疗确实有效。

（摘自《中华流行病学杂志》，作者：

陈世耀，王吉耀，朱畴文等，2004年2月，第25卷，第2期，165－168）参考文献（略）

文献二

α－受体阻滞剂和生物类黄酮治疗慢性非细菌性

前列腺炎的随机对照临床试验

前列腺炎是目前我国男性常见病、疑难病之一。

由于目前对非细菌性前列腺炎及前列腺痛的病因和发病机制没有深刻的认识，因而尚无理想的治疗方法。

慢性前列腺炎给患者带来的痛苦远远大于良性前列腺增生症，而与前列腺癌、不稳定心绞痛相当。

目前估计其发病率为5.0%～8.8%。

在国内，据不完全统计，前列腺炎患者约占泌尿外科门诊量的25%～30%。

由于慢性前列腺炎的临床表现无特异性，故临床治疗方法多种多样，常用的药物有抗生素、α－受体阻滞剂、非激素类镇痛剂及其他的药物如别嘌呤醇、生物类黄酮等。

本研究的目的是采用随机对照临床试验来验证这两类药物的单独作用。

【对象与方法】

1．病例选择：

病例为2000年10月至2001年3月，该课题负责人在山东大学齐鲁医院泌尿外科门诊诊治的所有符合试验要求的慢性非细菌性前列腺炎（NIH－ⅢA型）患者。

入选标准：

①符合1998年美国国立健康研究院（NIH）首届前列腺炎国际协调会议（ThefirstInternationalProstatitisCollaborativeNetworkWorkshop，November5－6，1998，Washington，DC）中诊断指南要求；②年龄在20岁以上，临床确诊在3个月以上（要求至少在入组前3个月有盆会阴区的疼痛或不适）。

排除标准：

泌尿系统感染或尿培养阳性者、良性前列腺增生症患者、可疑前列腺癌患者（通过PSA进行筛选）、合并其他急性疾病及心、脑、肝、肾和造血系统严重疾病者。

2．样本含量：

在双侧α=0.05，1－β=0.9，完全随机设计多个样本均数比较的各组样本所需例数N的估计公式：

式中Xi和Si分别为第i个样本的均数和标准差的初估值，k为组数，ψ值查表可得。

经过计算，每组至少需要观察19人，考虑到可能的失访，放宽到每组20人，3组共需60人。

3．随机分组及服药方法：

在随机排列表中任意指定一行开始，将尾数非0的数字按就诊顺序依次赋予患者，尾数为1～3、4～6及7～9分别分入Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组。

Ⅰ组：

安慰剂组（淀粉与维生素С的复合制剂，与盐酸酚苄明外观一致，服用方法相同）；Ⅱ组：

竹林胺（盐酸酚苄明）组10mg每日2次连服1个月；Ⅲ组：

盐酸黄酮哌酯组200mg每日3次连服1个月。

试验期间禁止使用治疗前列腺炎的任何方法及药物，包括理疗、抗生素、中药制剂等。

4．观察指标及资料收集：

三组均在入选时，治疗开始后2周、4周及结束后的分别采用NIH慢性前列腺炎症状指数量表（NIH－CPSI）对每例患者进行测定。

该量表是目前评价慢性前列腺炎患者生命质量状况较为真实可靠的结局参数。

NIH－CPSI指标包括三方面，分别评价在过去的一周内疼痛（0－21）、排尿症状（0－10）和生活质量的影响（0－11）。

量表一般由患者自行填写，填写困难者有课题组中指定一人帮助填写。

帮助填写者负责资料收集，不参与也不了解患者的治疗与分组，负责治疗及分组者不参与资料收集。

5．统计学方法：

三个试验组间患者NIH－CPSI评分的比较采用单因素方差分析；两两比较采用SNK－q检验；同组内治疗前后NIH－CPSI评分值的比较采用配对t检验；显著性水平设为α=0.05。

【结果】

1．资料的均衡性比较：

在所有符合纳入标准的60例患者中，除安慰剂组中有3例患者因症状严重中途退出外，其余病例均顺利完成试验。

研究初期三组患者的年龄、患病时间及其NIH－CPSI评分均衡无差异（表5－4）。

2．三个组试验前后NIH评分的变化：

经过统计分析，竹林胺组和黄酮哌酯组在治疗前后均有改善，差异有显著性（P＜0.05）。

而对照组无明显改善。

进一步的两两比较发现，治疗后竹林胺组和黄酮哌酯组在NIH总分、排尿症状和生命质量方面差异均存在显著性（P＜0.05），竹林胺明显优于黄酮哌酯；但是在改善疼痛方面却不存在差异（P＞0.05）。

且在疼痛方面，治疗后只有竹林胺组与对照组差异有显著性，黄酮哌酯组和对照组之间差异无显著性（表5－5，5－6）。

3．前列腺液中白细胞计数的改变：

三个组治疗前后高倍镜视野（HP）下前列腺液（EPS）中白细胞计数的变化见表5－7。

治疗前后Ⅱ组和Ⅲ组白细胞计数均显著减少（P＜0.01）；安慰剂组的变化无统计学意义（P＞0.05）；进一步的分析发现，Ⅱ组和Ⅲ组均与安慰剂组差异有显著性（P＜0.01），两组之间差异无统计学意义。

表5-4三组患者入组时的基线资料（

）

项目

竹林胺组（n=20）

黄酮哌酯组（n=20）

安慰剂组（n=20）

年龄（岁）

39.8±4.5

38.5±4.2

39.1±4.3

（22～48）

（23～49）

（23～48）

病程（月）

9.80±2.30

9.50±2.10

9.60±2.20

EPS白细胞计数（个数/HP）

17.80±5.30

17.60±5.20

17.20±5.20

NIH－CPSI评分

21.95±3.49

21.75±4.27

21.85±3.95

注：

P＞0.05

表5-5治疗前后三个组NIH评分的变化（

）

项目

竹林胺组

黄酮哌酯组

安慰剂组

F值

P值

NIH评分总分

试验前

21.95±3.49

21.75±4.297

21.85±3.95

试验后

13.75±3.29

16.95±3.11

19.55±3.51

15.93

＜0.001

疼痛

试验前

9.90±2.34

9.73±2.45

10.05±2.65

试验后

6.85±2.43

7.75±2.34

9.10±2.51

4.35

＜0.050

排尿症状

试验前

4.05±1.67

4.10±1.45

4.05±1.36

试验后

1.95±0.89

2.75±1.16

3.55±1.28

10.18

＜0.001

生命质量

试验前

7.95±1.64

7.90±1.83

7.65±1.51

试验后

4.95±1.47

6.10±1.55

7.15±1.56

10.35

＜0.001

表5-6三个组两两比较的q检验

对比组

NIH评分总分

疼痛

排尿症状

生命质量

Ⅰ与Ⅱ

7.97

4.140

6.38

6.44

（＜0.01）

（＜0.05）

（＜0.01）

（＜0.01）

Ⅰ与Ⅲ

4.39

1.657

3.19

3.36

（＜0.01）

（＞0.05）

（＜0.05）

（＜0.05）

Ⅱ与Ⅲ

3.57

2.480

3.16

3.07

（＜0.05）

（＞0.05）

（＜0.05）

（＜0.05）

注：

括号外数据为q值，括号内数据为p值

表5-7治疗前后EPS中白细胞计数的改变

项目

竹林胺组

黄酮哌酯组

安慰剂组

试验前

17.80±5.3

17.60±5.2

17.2±5.1

试验后

6.53±2.1﹡

8.33±3.1﹡

14.2±3.89﹡

﹡P＜0.05

【讨论】

依据NIH关于慢性前列腺炎的国际协作组和工作网制订的分类标准，NIH－Ⅲ型包括传统分类中的慢性非细菌性前列腺炎和盆痛综合症；该类患者的特点是对抗生素治疗不敏感，且EPS培养为阴性。

但有些研究者认为，即使在EPS培养为阴性的患者中，也存在感染。

经过多年的研究，其病因仍不明确，因此在治疗上争议颇大。

Donker等的研究证实了尿道壁的张力是受α－肾上腺素控制的。

美国有35%以上的医生在半数以上的前列腺炎患者中使用α－受体阻滞剂。

但是在国内报道较少。

尤其缺少对于慢性非细菌性前列腺炎患者单独使用α－受体阻滞剂的资料。

Barbalias等研究发现，单独使用α－受体阻滞剂的慢性非细菌性前列腺炎患者与抗生素联合应用者比较，前者不仅临床症状缓解率较高，且随访发现其症状复发率较低。

慢性非细菌性前列腺炎病因不明确，临床表现不一。

对于有膀胱出口梗阻症状者，用α－受体阻滞剂能使紧张的膀胱颈和前列腺松弛，改善排尿功能异常和后尿道高压，消除前列腺导管系统内尿液返流，进而改善和消除症状。

本研究表明，国产的α1受体阻滞剂可明显改善慢性非细菌性前列腺炎患者的前列腺炎症状评分以及临床症状（P＜0.01）；对于排尿症状的改善尤为突出，超过50%，单药应用效果值得肯定。

生物类黄酮是一类广泛存在于植物中的多酚化合物，具有抑制腺苷酶、磷酸二酯酶的作用，亦有钙离子拮抗作用和较弱的抗毒覃碱作用。

对泌尿生殖系统平滑肌有选择性的解痉止痛作用。

Shoskes等发现，黄酮类药物quercetin可以明显改善慢性盆痛综合症患者的临床症状。

在我们的试验中，黄酮派酯（泌尿灵）组在服用前