复乳法制备阿柔比星A的聚乳酸聚乙醇酸共聚物纳米粒影响包封率因精.docx

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复乳法制备阿柔比星A的聚乳酸聚乙醇酸共聚物纳米粒影响包封率因精

・338・中国抗生素杂志2005年6月第30卷第6期文章编号:

1001・8689（200506-0338—03

复乳法制备阿柔比星A的聚乳酸聚乙醇酸共聚物

纳米粒影响包封率因素考察

陈蜀张志荣’石海涛卢颖名

（四川大学华西药学院,成都610041

摘要:

以含阿柔比星A（AclarubicinA,ACRB—A的酸性溶液为内水相,采用复乳法制备ACRB—A（PLGA纳米粒。

考察了有机溶剂、油酸的量、稳定剂种类、投药量、乳化剂、Na。

SO.的量和外水相的pH值几个主要因素对ACRB-APLGA纳米粒包封率的影响。

结果表明,以二氯甲烷和丙酮为有机溶剂、油酸（15mg、右旋糖酐一70、ACRB-A的浓度（5mg/m1、以F68和Tween一80为乳化剂、2%的Na。

S0.和外水相的pH等于8有利于提高ACRB—A的包封率。

经实验条件优化后制备的ACRB—APLGA包封率为85.41%,纳米粒粒径为272nm,粒径分散指数为0.213。

关键词:

阿柔比星A;PLGA;纳米粒;包封率

中图分类号:

R944.9文献标识码:

A

EffectofexperimentalparametersontheencapsulationofaclarubicinA

loadedPLGAnanoparticlespreparedbyadoubleemulsionmethod

ChenShu,ZhangZhi—rong’,ShiHai—taoandLuYing—ming

（WestChinaSchoolofPharmacy,SichuanUniversity・Chengdu610041

ABSTRACTAclarubicinA（ACRB—Aloadedpoly（DI。

一lactide—CO—glycolicacid（PI。

GAnanoparticles（ACRB—A—PI,GA—NPswerepreparedwithadoubleemulsionmethod（w/o/w,usingacidsolutioncontain—ingACRB—Aasinnerwaterphase.Experimentalparametersincludingtheorganicsolvent,theconcentrationofoleicacid,thekindsofstabilizer,theconcentrationoftheACRB—AandNa2S04,andthepHoftheouterwaterphasewereinvestigatedfortheencapsulationefficiency.Theresultsshowedthattheimprovementoftheincor—porationefficiencyofACRB—Acontributedtothefollowingfactors:

acetoneanddichloromethaneusedasorganicsolvent,F68andTween-80asemulsifier,oleicacid（15mg,Dextran一70,ACRB—A（5mg/m1,Na2SO‘（2%,pH8.0ofouterwaterphase.Optimizedpreparationparametersleadtothesuccessfulprepara—tionofnanoparticlescharacterizedwithencapsulationefficiencyupto85.41%,size272nmandparticledis—persibilityindex（PDI0.213.

KEYWORDSAclarubicinA;PI。

GA;Nanoparticle;Encapsulationefficiency

聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PI。

GA纳米粒作为药物载体多年,已显示其具有特殊的医疗价值,即可提高药物在体内作用的选择性和延效性,又可隐藏药物的理化特性,提高药物的稳定性。

提高PI。

GA纳米粒的包封率可促进PI,GA纳米粒走向工业化。

本文以阿柔比星A（AclarubicinA,ACRB—A为模型药物,考察了影响PI。

GA纳米粒包封率的因素,寻找可提高PI.GA纳米粒包封率的手段,并得到一个包封率为85.41%的阿柔比星API。

GA纳米粒制备工艺。

1材料与方法

1.1主要试剂与仪器

探针式超声细胞粉碎仪（JY88一Ⅱ型,宁波新芝科学仪器研究所;磁力加热搅拌器（85—2型上海司乐仪器厂;MalvernZetasizernano—zs90（英国Malvern公司;LC一10AT高效液相色谱仪（日本岛津公司;Dia—monsilTMC18色谱柱（4.6ram×150ram,5pm,Dikma

收稿日期:

2004—10—13修回日期:

2005—04—07

作者简介:

陈蜀.男,生于1973年.在读博士研究生。

研究方向:

靶向给药。

*通讯作者,E—mail:

zrzzl@vip.sina.corn　万方数据

复乳法制备阿柔比星A的聚乳酸聚乙醇酸共聚物纳米粒影响包封率因素考察陈蜀等・339・公司出品;L8—80型超速冷冻离心机（美国Beckman

公司;PI。

GA（LA:

GA一50:

50,15000购自山东医疗器械研究所;阿柔比星A购自扬州制药厂（批号20030302,含量96.0%;油酸购自苏州市第二化工研究所;右旋糖酐一70、PVA、F68、Tween一20、Tween一80、Brij35均购自Sigma公司。

1.2制备方法

ACRB—A在酸性环境中溶解,在pH4.5酸性环境中能稳定存在,在参照文献的基础上n’21将ACRB—A溶解在pH4.5的盐酸溶液中,并以此为内水相用复乳法制备ACRB—APLGA纳米粒。

具体步骤如下:

将含ACRB—A的水溶液乳化分散于丙酮和二氯甲烷的混合溶剂中,形成初乳;再将此初乳乳化分散到含有表面活性剂等附加剂的水溶液中,形成复乳;电磁搅拌3~4h,除去有机溶剂,得到纳米粒。

1.3粒径测定

用MalvernZetasizernano—zs90粒度测定仪测定ACRB—API.GA纳米粒粒径及其分布。

1.4包封率测定

取4mlACRB—API,GA纳米粒混悬液在4℃50000r/min离心1h,然后取上清液20pl进样记录HPLC色谱峰的峰面积（A,由标准方程:

A一5826.01C一4380.82（,.一0.9996求算出上清液中的药物浓度,计算包封率。

包封率的计算公式如下:

包封率（ER一—W矿o--W

w:

游离药物的量;Wo:

总投药量

2结果与讨论

影响药物包封率因素很多,如内水相的pH值、内水相的体积、有机溶剂的种类及体积、外水相的体积、乳化剂的种类及量、超声时的超声功率、超声时间、投药量、PLGA浓度、挥发有机溶剂时的温度、除去有机溶剂的方式、外水相加入电解质等。

本文着重讨论对ACRB—A包封率有明显影响的因素。

2.1有机溶剂组成对纳米粒包封率的影响

由于丙酮是亲水性溶剂,二氯甲烷中加入一定量的丙酮可加快PI。

GA从有机溶剂中析出,有利于PI。

GA纳米粒快速形成,减少内水相的药物向外水相扩散,、有利于提高PI,GA纳米粒的包封率和载药量;但二氯甲烷中加入丙酮的量比较大时,不利于复乳的形成和稳定,也不利于PI.GA纳米粒包封率和载药量的提高,这就是本试验中PI。

GA纳米粒的包封率和载药量随丙酮的量的增加,呈现先升后降的原因。

在本试验中,二氯甲烷和丙酮的比例以1:

1最佳（Tab.1。

ontheencapsulation

ofnanoparticles

PDI:

therelativelynarrowparticlesizedistributionindex;

ER:

theencapsulationefficiency;

DL:

thedrugloading.

2.2油酸的量对纳米粒包封率的影响

文献[3.43报道在有机溶剂中加入脂肪酸盐可增加包封率,在本试验中并没有观察到该现象,但在有机溶剂中加人一定量的油酸却有助于提高包封率和载药量（Tab.2,本试验油酸加入量以15mg最佳。

2.3外水相中稳定剂的种类对纳米粒包封率的影响外水相加入PVA、左旋糖酐可提高外水相粘度,利于复乳的稳定性,增加纳米粒的包封率和载药量,本试验以左旋糖酐一70最佳（Tab.3。

2.4外水相中Na。

SO。

浓度对纳米粒包封率的影响外水相中加入Na:

SO。

可提高溶液的离子强度,有利于ACRB—A吸附于纳米粒上,提高包封率和载药量[4],本试验Na:

SO。

的浓度以2%最佳（Tab.4。

2.5投药量对纳米粒包封率的影响

由Tab.5可见,投药量对纳米粒的粒径及其分布无明显影响,增大投药量,载药量明显升高,包封率降低,综合以上指标,本试验投药量以5mg/ml为佳。

2.6外水相中乳化剂种类对纳米粒包封率的影响乳化剂种类对纳米粒的包封率和载药量等指标影

Tab.2Influenceoftheequalityofoleicacidon

theencapsulationofnanoparticles

Tab.3Influenceofthekindsofstabilizeron

theencapsulationofnanoparticles

　万方数据

・340・中国抗生素杂志2005年6月第30卷第6期

Tab.4InfluenceoftheconcentrationofNa2SOIontheencapsulationofnanoparticles

Tab.5InfluenceoftheconcentrationofACRB.A

ontheencapsulationofnanoparticles

响显著,在以上几种乳化剂中,F68与Tween一80以1:

1的比例合用时得到的纳米粒的粒径、PDI值、包封率和载药量比较满意,因此,外水相中F68与Tween一80以1:

1联用（Tab.6。

2.7外水相pH值对纳米粒包封率的影响

由于ACRB—A在酸性环境中溶解,在pH≥7环境中不溶,因而提高外水相的pH值可减少ACRB—A在外水相的溶解度,减少ACRB—A在内外水相之间的浓度差和减少ACRB—A向外水相扩散,有利于纳米粒包封率和载药量增加,本试验外水相的pH值以8最佳（Tab.7。

Tab.6Influenceofthekindsofsurfactantson

theencapsulationofnanoparticles

InfluenceofthepHoftheouterwaterphaseontheencapsulationofnanoparticles

3结论

从本文中讨论的几个对ACRB—API。

GA—NA包封率有显著影响的因素可知,在二氯甲烷中加入适量的丙酮、在有机溶剂中加入一定量的油酸、在外水相中加入右旋糖酐一70、Na2SO。

、F68、Tween一80和调节外水相的pH值可得到较高包封率（85.41%和较小粒径（272nm的纳米粒,该纳米粒的粒径分散指数（PDI:

0.213值也较低,纳米粒混悬液的pH值在5.5左右,由文献可知[s],ACRB—A在该pH条件下稳定性很好。

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　万方数据

复乳法制备阿柔比星A的聚乳酸聚乙醇酸共聚物纳米粒影响包封率因素考察

作者:

陈蜀,张志荣,石海涛,卢颖名,ChenShu,ZhangZhi-rong,SHIHai-tao,LuYing-ming

作者单位:

四川大学华西药学院,成都,610041刊名:

中国抗生素杂志

英文刊名:

CHINESEJOURNALOFANTIBIOTICS年,卷（期:

2005,30（6被引用次数:

7次

参考文献（6条

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