继发性甲状旁腺功能亢进病人术后并发重度低钙血症的多因素分析1.docx
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继发性甲状旁腺功能亢进病人术后并发重度低钙血症的多因素分析1
继发性甲状旁腺功能亢进病人术后并发重度低钙血症的多因素分析
目的
低钙血症是继发性甲状旁腺功能亢进病人甲状旁腺切除术后常见的并发症之一。
术后重度低钙血症可引发病人手足抽搐、心率失常、猝死等并发症，严重威胁着病人的生存。
因此低钙血症的治疗及预防至关重要。
本文旨在探讨继发性甲状旁腺功能亢进病人行甲状旁腺切除术后出现重度低钙血症（Ca2+<1.8mmol/L）的相关影响因素，并预测术后发生重度低钙血症情况。
方法
回顾性分析2015年1月-2017年4月于沈阳军区总医院住院并行甲状旁腺切除的141例继发性甲状旁腺功能亢进的病人，收集围手术期临床资料。
通过单因素χ2检验或t检验分别分析分类变量或连续变量，多因素Logistic回归分析确定独立的危险因素，ROC曲线评价多因素分析结果并预测重度低钙血症的发生情况。
结果
收集并整理了145例患者的临床资料，排除了因住院期间死亡或资料缺失的4例患者，最终有141例患者纳入本次研究。
纳入研究的141例病人均为尿毒症透析病人且住院接受手术治疗，其中血液透病人138例、腹膜透析病人3例，发生重度低钙血症的概率为60%（86例）。
超过一半的病例为男性（53.90%）。
单因素分析结果有意义的因素分别是术前血钙水平（χ2=16,P＜0.05）、手术切除甲状旁腺数量（χ2=6.71,P＜0.05）、术前甲状旁腺激素水平（χ2=48.11,P＜0.05）、术前血清碱性磷酸酶水平（t=5.48，P＜0.05）；多因素分析结果提示术前甲状旁腺激素水平（oddsratio:
5.079,95%CI=0.8008-0.9306,P=0.001）及血清碱性磷酸酶水平（oddsratio:
1.003,95%CI=0.8213-0.9426,P=0.016）是术后发生重度低钙血症的独立危险因素；ROC曲线分析结果显示曲线下面积分别为0.882、8.866，确定二者的界值为PTH=1920pg/ml，ALP=203U/L。
结论
通过回顾性分析我们发现：
1、术前的血钙水平、甲状旁腺激素、碱性磷酸酶水平以及手术切除甲状旁腺数量与术后重度低钙血症密切相关，术前血清甲状旁腺激素及碱性磷酸酶水平是术后重度低钙血症的独立危险因素。
2、高水平的甲状旁腺激素和碱性磷酸酶能够早期预测术后重度低钙血症的发生。
关键词
终末期肾病；继发性甲状旁腺功能亢进；甲状旁腺切除术；重度低钙血症；多因素分析
·英文缩略语表·
英文缩写
英文全称
中文译名
SHPT
SecondaryHyperparathyroidism
继发性甲状旁腺功能亢进
PTX
Parathyroidectomy
甲状旁腺切除术
SH
SevereHypocalcemia
重度低钙血症
PTH
ParathyroidHormone
甲状旁腺激素
ALP
AlkalinePhosphatase
碱性磷酸酶
ALB
SerumAlbumin
血清白蛋白
AUC
EuropeanBioinformaticsInstitute
曲线下面积
ESRD
End-stageRenalDisease
终末期肾病
ROC
ReceiverOperatingCharacteristic
ROC曲线
Ca
Calcium
钙
P
Phosphorus
磷
CKD
Chronickidneydisease
慢性肾病
HBS
HungryBoneSyndrome
骨饥饿综合征
AT
Autotransplantation
自体移植
·论文·
继发性甲状旁腺功能亢进病人甲状旁腺切除术后并发重度血症的多因素分析
前言
继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是终末期肾病（ESRD）病人最常见的并发症之一，主要是由于肾脏合成以及肾小管的吸收、排泄等功能不全导致体内钙、磷等矿物质代谢紊乱，继发甲状旁腺腺体增生。
相关文献研究表明，慢性肾病（CKD）3期的病人SHPT的发病率为40%，而CKD4期的发病率可达80%，且随着慢性肾病分期的增加，发病率大大提高[1,2,3]。
随着SHPT病情的逐渐加重，病人可出现四肢、关节的骨痛、周身瘙痒、心血管异位钙化、骨骼畸形，严重者出现骨折、心血管意外等并发症，严重影响病人的生活质量，威胁着病人生命[4]。
一项针对我国慢性肾脏病患病率的横断面调查显示，我国慢性肾脏病患病率为10.8%[5]，据透析移植登记系统数据，国内目前约有20万例维持血液透析病人，且发病率呈逐渐增高趋势，并且针对透析病人并发症的治疗以及透析技术的不断提升，病人的生存时间逐年增加，病人体内钙、磷平衡更加难以维持，间接增加了大量的透析病人，SHPT病人亦随之逐年增多。
针对SHPT病人药物治疗的方法主要有控制钙磷水平（钙剂、碳酸镧、司维拉姆等）、活性维生素D及其类似物（骨化三醇）、钙受体激动剂（西那卡塞）等药物的治疗[6,7]，虽然药物治疗降低了手术率，然而增加了病人的死亡率，这主要是心血管及异位钙化所致[8,9]。
经过药物治疗无效的SHPT会发展为难治性SHPT，主要表现为持续的PTH增高、高磷血症、高钙血症等，因此手术切除甲状旁腺被认为是最终且行之有效的治疗方法[10,11]。
1960年针对继发甲状旁腺功能亢进的透析病人首次实施了甲状旁腺大部分切除术（Subtotal-PTX）[12]，至1968年由Alveryd首次提出全甲状旁腺切除+自体移植术（Total-PTX+AT）[13]，随着对疾病认识的不断加深，甲状旁腺切除手术规范化、普及化成为一种趋势。
据日本透析医学会报道，透析时间＞10年的病人接受PTX的比率约为10％，而大于20年接受PTX的比率约30％[14]，越来越多的病人接受手术治疗的同时，临床医生同样需要面对术后出现的各种并发症。
低钙血症、高钾血症、神经损伤、心血管管意外等是PTX术后常见的并发症，其中低钙血症是术后最常见的并发症之一，其发病率可达20%～85%[15,16],严重者可出现重者可出现四肢麻木及抽搐、血压降低、心律失常等症状，严重威胁病人生命。
目前对重度低钙血症出现原因的研究尚不甚清楚，且重度低钙血症严重影响术后住院时间，增加病人经济负担。
因此对低钙血症的早期发现、早期治疗尤为重要。
本文旨在将围手术期相关资料进行多因素Logistic回归分析，探讨出现SH的独立危险因素，并根据结果预测术后SH的发生情况。
临床资料与方法
一、资料
１、一般资料
本文选取2015年1月-2017年4月于沈阳军区总医院肝胆外科收治的141例SHPT病人，所有病人均有完善的围手术期临床资料，其中男性86例，女性55例，血液透析病人138例，腹膜透析3例，平均年龄为46（范围19～69）岁，出现SH86例（61%）。
病人入院后详细记录病史、症状及查体情况，完善肝功+蛋白、血液细胞分析、甲状旁腺激素（PTH）、钙磷等离子情况。
所有病人均行胸部立位X线、心电图、心脏超声以及颈部甲状腺、甲状旁腺定位超声。
血液透析病人术前前1天常规无肝素透析。
病人入院后开始口服碳酸钙D3片（1片，tid）和骨化三醇（0.25μg,bid），术前高钙血症病人则无需口服。
2、手术方式及流程
符合手术指征的病人在全麻下行颈部甲状旁腺探查。
如果术中探查发现的甲状旁腺的数量少于4枚，且反复探查均未发现上其它甲状旁腺则行中央组淋巴结清扫；切除4枚甲状旁腺后10min后通过颈内静脉抽血化验甲状旁腺激素水平，如果甲状旁腺激素水平下降术前的80%，则认为手术成功，反之则再次探查各种可能出现甲状旁腺的位置（包括胸腺上极、食管周围、颈动脉鞘内、甲状腺腺体内部等）。
如果切除甲状旁腺的数量大于等于4枚，且术中PTH下降良好，则结合术者判断及家属意愿等情况决定行甲状旁腺部分自体移植术。
所有切除的甲状旁腺组织均送术中快速病理检查，病理结果提示为甲状旁腺组织（甲状旁腺结节样增生、腺瘤样增生）则认为手术切除的为甲状旁腺。
在术中证实完整切除甲状旁腺的基础上，则考虑行甲状旁腺自体移植手术。
本中心所有甲状旁腺自体移植病人的移植部位均选择非动静脉短路侧前臂。
切除的甲状旁腺组织均保存于冰水混合物中。
选取甲状旁腺体积较小、颜色红润且病理证实为甲状旁腺的组织30-60mg，切割成1mm×1mm块状组织埋于前臂内侧正中脂肪层中。
所有病人均留置术区引流管，术后第三日（无肝素透析后次日）可拔除引流管。
3、治疗及治疗结果
病人术后完全清醒后开始行半流食，同时口服骨化三醇（0.25μg,bid）和碳酸钙D3片（1片,tid）。
术后当日每3小时监测血清钙、磷，如果术后当日血钙居正常水平，则以后每日晨起监测血清钙、磷，直至出院。
另一方面，术后监测血钙的同时，同样需要监测其它离子的情况，如血钾情况，病人于围手术期往往出现高血钾情况，这同样是术后常见的并发症之一。
当术后血钙低于2.1mmol/L时，增加口服碳酸钙D3片的剂量，可增加至每日6片，骨化三醇的剂量可增加每日4μg，此时应当严密监测血钙、磷水平。
如病人出现低钙临床症状（如四肢麻木、抽搐、心率异常）或是血钙低于1.8mmol/L，则立即予以10%葡萄糖酸钙20ml静脉推注，并抽血急查，确定血钙、磷水平，如证实低钙，则此后以90mg/h的速度静脉滴注维持，同时每3小时监测血钙，直至血清钙正常。
另一方面，术后次日病人需要行无肝素透析，且视情况行高钙透析液透析。
4、数据采集
根据病人术后血清钙是否小于1.875mmol/L，将所有病例分为重度低钙组和非重度低钙组。
收集病人一般资料包括年龄、性别、透析时间；术前药物使用情况（骨化三醇、西那卡塞）；术前症状（骨痛、皮肤瘙痒情况）；术前血生化指标（血清钙、磷、ALB、PTH、ALP）；手术方式（Subtotal-PTX、Total-PTX+AT、Total-PTX）；术中情况（术中PTH、甲状旁腺个数及病理类型）；术后情况（血清钙、磷、术后次日PTH）。
5、统计方法
数据分析使用spss17.0进行统计学分析，计量资料用
表示;计量资料间的比较使用t检验或秩和检验。
计数资料间的比较实用x2检验或Fisher精确检验。
单因素分析有意义结果纳入二项式Logistic分析，方法使用进入法。
P＜0.05差异有统计学意义。
独立危险因素分别计算ROC曲线下面积（AUC），获得不同切点的特异度和灵敏度，计算Youden指数（Youden指数=灵敏度+特异度－1），通过计算Youden指数从而确定连续变量的界值。
结果
一、患者的临床及病理特征
本研究收集了141例继发性甲状旁腺功能亢进病例的临床病理资料，所有病例均接受甲状旁腺切除术。
平均年龄46±11（范围为19～69）岁，其中男性76例，女性65例。
平均透析时间为7.8±3.1。
既往骨痛者112例，全身瘙痒107例，既往口服骨化三醇者61例，口服西那卡塞30例。
全甲状旁腺切除加自体移植术75例，全甲状旁腺切除不加自体移植术43例，甲状旁腺大部分切除术23例。
术前平均PTH为1743±516mg/dL，平均ALP为403±323U/L，平均ALB为41.8±4.8g/L，平均血钙为2.47±0.22mmol/L，平均血磷为2.46±0.58mmol/L。
切除的甲状旁腺病理结果中共有三种类型，结节样增生56例，腺瘤样增生45例，结节样增生合并腺瘤样增生40例。
（如表1所示）。
表1：
临床特征汇总
变量
结果
年龄（岁，
±S）
46±11
性别（男性/女性）
76/65
透析时间（年，
±S，范围）
7.8±3.1（2-22）
术前药物史
西那卡塞（使用/未使用）
30/111
骨化三醇（使用/未使用）
61/80
术前主要症状
骨痛（有/无）
112/29
瘙痒（有/无）
107/34
术前生化指标
PTH（mg/dL，
±S）
1743±516
血钙（mmol/L，
±S）
2.47±0.22
血磷（mmol/L，
±S）
2.46±0.58
Ca×P（mmol2/L2，
±S）
6.0±1.5
ALB（g/L，
±S）
41.8±4.8
ALP（U/L，
±S）
403±323
手术方式（例数）
全甲状旁腺切除加前臂自体移植术
75
全甲状旁腺切除不加前臂自体移植术
43
甲状旁腺大部分切除术
23
手术切除甲状旁腺的数量（个数，范围）
3.8（2-5）
甲状旁腺的病理类型（例）
结节样增生
56
腺瘤样增生
45
腺瘤样增生和结节样增生
40
二、重度低钙组的多因素及ROC曲线分析
所有病例中，重度低钙组（86例，61%），非重度低钙组（55例，39%）。
单因素分析结果提示术前PTH（χ2=50.294,P<0.001）、ALP（590±453vs216±193,P<0.00）、血清钙（χ2=16.043,P<0.001）以及切除的甲状旁腺的数量（χ2=6.710,P<0.001）是重度低钙血症出现的相关影响因素。
（如表2所示）
表2临床病例特征与术后出现SH的关系
SH组
非SH组
P值
血钙≤1.8mol/L
血钙＞1.8mol/L
年龄（年）
47±12
44±10
0.21
性别（男性）
26（47.27%）
50（58.13%）
0.23
透析时间（年）
8.0±3.1
7.7±3.1
0.58
术前药物使用情况
西那卡塞
20（23.23%）
10（18.18%）
0.27
骨化三醇
39（45.35%）
22（40.00%）
0.31
术前主要症状
骨痛
75（87.21%）
37（67.27%）
0.58
瘙痒
64（74.42%）
43（78.18%）
0.15
PTH
＜0.001*
PTH＜800
0（0%）
12（21.82%）
800≤PTH＜1600
15（17.44%）
29（52.72%）
PTH≥1600
71（82.56%）
14（25.45%）
血钙＞2.6mmol/L
5
30
＜0.001*
血磷＞1.45mmol/L
93
92
1
Ca×P（mmol2/L2）
5.9±1.4
6.2±1.5
1.16
ALB（g/L）
37.2±4.0
46.5±5.6
0.23
ALP（U/L）
590±453
216±193
＜0.001*
手术方式
0.36
t-PTX+AT
48（55.81%）
27（49.09%）
t-PTX
27（31.40%）
16（29.09%）
s-PTX
11（12.79%）
12（21.82%）
手术切除甲状旁腺数量≥4（%）
77（89.53%）
40（80.00%）
0.01*
甲状旁腺病例类型
0.79
结节样增生
34（39.53%）
22（40.00%）
腺瘤样增生
26（30.23%）
19（34.55%）
腺瘤样增生和结节样增生
26（30.23%）
14（25.45%）
次日血清PTX水平
77（89.53%）
40（72.72%）
0.82
*P＜0.05
血清PTH（OR=5.089，P＜0.05）和ALP（OR=1.003，P＜0.05）是影响重度低钙血症出现的独立影响因素。
（如表3所示）
表3PTX术后出现SH的多因素分析结果
Wald
P值
ALP
5.769
0.016
PTH
11.813
0.001
血钙＞2.6mmol/L
3.367
0.067
手术切除甲状旁腺数量≥4（%）
1.926
0.165
通过ROC曲线结果提示：
术前ALP曲线下面积为0.8819（95%CI=0.8213-0.9426,P<0.001），Youden指数最高时所对应的界值为（203U/L），对预测术后出现重度钙血症的敏感度和特异度分别为75.58%、90.91%；术前PTH曲线下面积为0.8668（95%CI=0.8008-0.9306，p<0.001），Youden指数最高时所对应的界值为1920pg/ml，对预测术后出现重度低钙血症的敏感度和特异度分别为89.53%、72.73%。
（如图1所示）
图1：
图A、B分别代表PTH和ALP的ROC曲线图
讨论
低钙血症是甲状旁腺切除术后最为常见的并发症之一，且随着手术医生经验的提升和甲状旁腺定位技术更加精准，使得手术成功率大大提升，进一步增加了术后低钙血症的发生率。
由于不同病人对低钙血症的反应程度不同，一些轻度低钙血症的病人没有任何临床症状或只有轻度的麻木感。
相反，严重的低钙血症临床症状表现较为强烈同时也十分危急，病人可表现为神经肌肉的兴奋，如刺痛、消化不良、感觉异常、四肢肌肉痉挛、面神经症阳性、陶瑟征阳性等，甚至可引发全身性癫痫、心力衰竭，严重影响病人的生存质量，威胁着病人的生命[17]。
低钙血症所导致的一系列临床表现与骨饥饿综合征（HBS）是极为相似的。
HBS最初是由Albright和Reifenstein等人[18]在原发性甲状旁腺功能亢进病人术后出现持续的低钙血症从而被首次报道，主要是由于长期甲状旁腺功能亢进的病人接受手术治疗后，甲状旁腺切除后导致PTH迅速下降，继而引发的持续低钙血症。
一般术后短时间内血钙迅速低于2.1mmol/L伴或不伴持续的低钙血症（2-4天）定义为HBS，而[19]不同文献中所使用的定义有所不同，包括将术后需要静脉补充葡萄糖酸钙以提高血钙水平，无论是否口服维生素D或是口服补钙[20]。
然而，临床中对于重度低钙血症并没有引起足够的重视。
由于血钙低于1.875mmol/L（7.5mg/dL）病人临床症状逐渐明显，因此将术后3天内出现血钙低于1.875mmol/L定义为重度低钙血症（SH）[21]。
本文通过对141病人的术后并发症统计，低钙血症的发生率为89%，SH的发生率为60%，与近年来的文献中的报道相近。
目前SH的研究缺乏较大样本的研究，且短时间内出现严重低钙血症的原因尚未阐明，临床工作中迫切的需要对并发症的早期发现、早期治疗，因此本文旨在对PTX术后出现SH进行多因素分析，探究影响SH的独立危险因素，预测术后SH的发生情况，为低钙血症的诊治提供依据。
近年来，相关文献报道年龄、性别、术前低血钙、术前PTH、术前ALP、切除甲状旁腺数量等因素是PTX术后发生低钙血症的影响因素[15,20,21]，本文通过对收集141例透析病人围手术期的相关资料，进行多因素分析，结果显示术前血钙、PTH、ALP以及术中切除甲状旁腺的数量是影响SH的相关因素，术前血钙和PTH是影响术后出现SH的独立危险因素。
术前血清PTH水平不仅是PTX手术的手术指征之一，也是术后出现低钙血症的重要预测因素[21]。
在本文的研究结果中，PTH小于800mg/dL的病人中术后没有病人发生重度低钙血症，而PTH在800mg/dL到1600mg/dL之间时，SH的发生率为34%，然而当PTH大于1600mg/dL时，发生SH的概率可达84%，不难看出随着PTH的升高，SH的发病率逐渐增加，同时单因素分析和多因素分析结果均提示术前PTH是术后出现SH的独立危险因素（P＜0.05），由此可见血清PTH升高的程度和重度低钙血症的发生存在内在的联系。
PTH在全身骨骼的重建与溶解中起着至关重要的作用。
在临床工作中我们使用低剂量PTH治疗骨质疏松，刺激成骨细胞的形成从而促进骨质成熟[23]，另一方面，尿毒症时，随着低钙血症与高磷血症的出现，甲状旁腺继发性增大，产生大量的PTH，刺激破骨细胞增生活跃，导致骨质改建，出现纤维性骨炎，此时成骨细胞与破骨细胞处于动态平衡中[24]。
当甲状旁腺切除并经过短暂的半衰期后，血清持续的、高水平的PTH将至少降低50%，大多数情况下甚至低于300pg/mL[25]，这将打破体内破骨细胞与成骨细胞的动态平衡。
因此不难推测，即时血清PTH迅速下降，成骨细胞的活性和骨重建程度仍然维持在较高的水平，在这些细胞的作用下，大量的血钙被骨重建所利用，也就导致了PTX术后短时间内发生低钙血症。
然而在TorerN[22]等人的研究中认为PTH水平与术后早期出现低钙血症并没有显著的相关性，对于这种情况尚缺乏合理解释，因此对于PTH与术后SH之间的联系上需要进一步更全面的研究。
碱性磷酸酶（ALP）几乎存在于机体各个组织中，但以骨骼（成骨细胞）和肝脏含量较高[26]。
ALP主要由成骨细胞分泌,造成骨骼损伤时,成骨细胞分泌ALP增加以促进磷酸盐沉积,加速骨骼修复,可以引起血清ALP活性升高。
当PTH刺激成骨细胞时，ALP水平将随之增高[27]，本研究中，SH组中，ALP的均值为590±453U/L，对照组的ALP均值为216±193U/L，SH组ALP的均值远高于非SH组，这表明ALP升高，术后发生重度低钙的可能性大大提高。
本研究中可以证明ALP是影响术后出现SH的独立影响因素，表明成骨细胞的活性与血钙水平以及成骨程度之间存在着密切的联系，因此我们推测术后ALP的变化同样可以反应术后低钙血症的恢复情况，甚至与补钙量之间存在某种联系。
另一方面，ALP特异性有限，对于合并肝脏损伤的病人，难以精确预测，而骨特异性磷酸酶作为骨形成的标志物，对判断骨代谢的状态和肾性骨病的类型有一定的意义[28]，然而在围手术期对骨特异性碱性磷酸酶应用较少，有待进一步研究。
通过对比重度低钙组和非重度低钙组平均PTH和ALP水平，发现二者重度低钙组PTH与ALP水平显著高于非重度低钙组，另一方面，在术后发生低钙相关症状的对比中发现高水平PTH和ALP的病人出现的低钙症状更为明显，术后出现低钙的时间越早，程度越低，因此我们不难推测，术前PTH与ALP水平与肾性骨病的程度关系密切。
肾性骨病的诊断及分型需要骨组织活检明确[28]，然而该方法花费高、技术难度大，难以在临床中广泛开展，这就成为阐明二者关系的首要障碍之一。
术前血钙水平是影响术后发生SH的影响因素之一，然而并非是独立影响因素（P＞0.05）。
从发病机制上看，由于肾功能不全导致最初的低钙血症，刺激甲状旁腺增生分泌更多的PTH，而PTH刺激骨组织释放大量的钙离子入血[30]，因此血钙在一定阶段的水平可间接反应骨质破坏的程度。
Farese等认为血清钙水平是术后发生低钙的影响因素之一[31]，这与本文的研究存在差异性，分析其原因可能是术前一次或两次的血钙水平难以反映病人当前血钙的真实水平，另一方面，血钙水平处于动态平衡，容易受到透析液、透析频率以及饮食等多种因素的影响，这些方面也是本研究的不足之处。
1960年Lusted[32]首次将ROC分析应用于医学诊断，随后经过大量学者的研究、时间，ROC曲线成为广泛应用于临床诊断实验和人群筛检研究的一种统计学方法，是目前公认的诊断诊断试验最佳评价指标[33]。
理论上AUC在0.5～0.7时有较低的准确性，AUC在0.7～0.9时有一定准确性，AUC在0.9以上时有较高的准确性。
本研究计算AUC并得出ALP、PTH的曲线下面积分别为0.866、0.882，接近0.9，具有一定的准确性。
分别计算PTH、ALP的Youden指数1.665和1.622，所确定的界值为1920pg/m
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