突触长时程增强形成机制的研究进展.docx

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突触长时程增强形成机制的研究进展

突触长时程增强形成机制的研究进展

（）许琳张均田中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所，北京100050摘要高等动物脑内突触传递的可塑性是近30年来神经科学研究的热点。

突触传递长时程增强

）（long2termpotentiation,LTP是神经元可塑性的反映，其形成主要与突触后机制有关。

过去关于

（）LTP机制的研究主要集中于N2甲基2D门冬氨酸NMDA受体的特征及该受体被激活后的细胞内

（）a级联反应。

现认为脑内存在只具有XMDA受体而不具有2氨基瓮甲基恶醴丙酸AMPA受体的

（）"静寂突触silentsynapse”，这一概念的提出，使人们认识到AMPA受体在LTP表达的突触后机制中的重要作用。

□关键词长时程增强；N2甲基2D门冬氨酸；海马；2氨基疑甲基恶哇丙酸

学科分类号Q127

（AdvancementinMechanismsofLong2TermPotentiationXULin,ZHAN

GJun2TianInstituteofMateriaMedi2

）ca,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100050

AbstractSynapticplasticityinmammalianbrainisoneofthemostwidelystudiedtopicsinneuroscienceoverthe

（）lastdecade.Long2termpotentiationLTP,mainlyinvolvingpost2synapticmechanisms,isareflectionofneuralplasticity.StudyonthemechanismsofLTPwasformerlyfocusedonthepropertiesof

NMDAreceptorandtheintra2cellularcascadeofreactionafteractivationofthereceptor・However,thedefinitionofnsilentsynapsesvwithonlyNMDAreceptorswithoutAMPAreceptorswasfrequentlyreferredinLTPstudy,showingtheimportanceofAMPAreceptorinpost2synapticmechanismofLTP.

KeywordsLong2termpotentiation;NMDA;Hippocampus;AMPA

（）与兴奋性氨基酸受体结合，诱发突触后神经元兴奋突触传递长时程增强L

TP作为信息储存的客

（）（）观指标，已在中枢神经系统CNS的多个区域内进产生兴奋性突触后电位EPSPo兴奋性氨基酸受

体分为两类：

NMDA受体和非NMDA受体，后者行了广泛研究，对

LTP形成机制的探讨也获得了大

（）包括AMPA受体和海人藻酸Kainicacid,KA受量的实验资

料。

近年来“，静寂突触”概念的提出，使

体。

关于LTP形成的突触后机制的研究，过去主要人们对LTP产生的突触后机制有了新的认识，AM2

集中于NMDA受体的特征及该受体被激活后的细PA受体功能和/或数口的改变可能参与了LTP表

胞内级联反应。

即给予一定强度、一定频率的刺激达的突触后机制。

后，突触后膜去极化，使位于NMDA受体通道内阻一、LTP的产生机制

2+止递质与NMDA受体结合的Mg移开，这样当递1973年Bliss和Lomo首先发现了突触传递的

2+（质与NMDA受体结合后,通道打开，Ca内流、细）长时程增强现象long2termpotentiation,LTP。

2+以一个或儿个频率为10,20Hz，串长为10,15s或胞内5浓度升高，触发一系列生化反应，改变膜

的性质，导致LTP的产生。

非NMDA受体也是化频率为100Hz，串长为

3,4s的电刺激作为条件刺

（学门控性离子通道受体，受体兴奋时离子通道开启激时，继后的单个测试刺激会引起群峰电位popu2

+++（）仅允许Na、K单价阳离子进出，胞外Na内流引lationspike和群体兴奋性突触后电位population

）起突触后膜去极化，诱发快速的EPSP，参与兴奋性EPSP的振幅增大，群体峰电位的潜伏期缩短。

这

突触传递。

同时非NMDA受体引起的膜去极化为种易化现象持续的时间可长达10小时以上。

2+—般认为，LTP的形成和维持是突触前和突触移走Mg,激活NMDA受体创造了条件。

近年研

究发现，AMPA受体在脑内的分布与NMDA受体后机制的联合作用。

脑内50%以上的突触是以谷

氨酸为递质的兴奋性突触。

突触前末梢释放Glu,很相近，提示了这两种受体在突触传递的协同关系

二、静寂突触的概念C末端作用，形成功能性折叠可与各种跨膜蛋白的

在哺乳动物脑内，大部分兴奋性突触传递是由物。

一些AMPA受体亚型上存

在可与特定的PDZ

5AMPA受体和NMDA受体介导的。

过去，研究者-蛋白相

互作用的位点。

由于GluRl和GluR2一直认为它们共存于单个兴奋性突触上。

1994年，具有不同的C末端，决定了Glu受体亚型和Glu受Kullmann首次发现，NMDA受体可持续地与量子化体蛋白作用是亚型特异性的：

GluR2与突触蛋白

（）释放的神经递质结合，结合量远超过AMPA受体与GRIPglutamatereceptorinterfactingprotein>NSF

）（递质的结合量。

这一结果提示AMPA受体和NM2N2ethylmaleimide2sensitivefusionprotein>PICKI

1（）DA受体可能独立存在于兴奋性突触上。

接着在与蛋白激酶C1相互作用的蛋白以及AMPA受体

（）（）谷氨酸Glu能神经突触，发现神经递质释放的减少结合蛋白AMPA2receptor2bindingprotein、ABP相

6（并不是引起突触后膜对突触前刺激反应性降低的主互作用，而GluRl只与突触相关蛋白97synapse2

2）要原因，膜反应性降低与突触后机制有关。

在正associatedprotein

97、SAP97相互作用。

常的兴奋性突触传递过程中，突触前囊泡释放Glu,在海马CA1区及其他兴奋性突触，高频刺激诱作用于突触后膜AMPA受体和NMDA受体。

由于导LTP产生，突触后膜去极化，NMDA受体通道开

2+2+2+NMDA受体上Mg的阻隔，只有AMPA受体可使放，细胞内Ca持续升高，5与CaM结合激活钙

++（）单价阳离子Na/K透过，形成内向电流，产生突2钙调蛋白

依赖性激酶IICaMKII,AMPA受体亚

（触反应。

部分Glu能神经突触只具有NMDA受体型GluRl磷酸化，AMPA受体从非突触位点细胞

）而无AMPA受体，因此在静息水平不产生反应，使内或邻近的突触外膜重新分布到突触部位。

功能得突触反应性降低。

这进一步证实了脑中可能存在性AMPA受体的重现可激活静寂突触，使其转变为部分突触，只具有NMDA受体而无AMPA受体。

功能性突触。

同时AMPA受体功能也明显增强，主我们将只具有NMDA受体，缺乏介导快速兴奋性突要表现为AMPA受体单通道突触传导增加以及磷

（触传递AMPA受体的突触，称为“静寂突触silent酸化位点的增加，这可对LTP产生时发生的多种生

7）synapses”。

大量的电生理和免疫组化研究证实，在理学变化作出神经生物学解释。

（）二AMPA受体对突触可塑性和稳定性的调成年大鼠海马部位有

9%,14%的突触只具有NM2

DA受体而缺乏AMPA受体。

中枢神经系统中能产节静寂突触的转化与LTP形成的易化同时发生，

8生NMDA受体依赖性LTP的Glu能神经突触均存表明静寂突触的转化可能是LTP表达的机制。

在静寂突触，主要包括海马CA1区、齿状回、视皮层AMPA受体通过与膜蛋白的相互作用，调节突触的

3和脊髓。

可塑性和稳定性。

目前尚未证实LTP与神经元回路重建有关，但突触后位点也存在NSF蛋白与AMPA受体

9静寂突触具有NMDA受体，突触后NMDA受体的GluR2亚型C2末端的相互作用。

破坏这种相互激活是诱导LTP的必须条件，因此理论上讲，静寂作用的肽的表达，可引起膜表面AMPA受体分布密突触与度降低以及影响LTP的诱导密切相关。

AMPA受体在突触后膜上的插入

或移出。

AMPA受体通过胞饮和胞吐作用在细胞三、AMPA受体在LTP中的作用

近年来研究揭示LTP的表达与AMPA受体的质和细胞膜表面循环。

当

存在兴奋性突触后电流选择性修饰有关。

实验发现，LTP的产生可引起时，海马CA1区锥体细胞的胞饮和胞吐作用受到破

坏。

阻断突触后胞吐作用，可导致非激活依赖性AMPA受体与递质的结合量增加，表明LTP的表达

可能与AMPA受体在静寂突触上的再现有关。

AMPA受体介导的突触反应性下降，而NMDA受

（）AMPA受体是由体介导的反应却不受影响，说明这些改变不能引起一

AMPA受体的特性

GluRl,GluR4四个亚型组成的复合物，每个复合非特定突触功能的衰退。

相反，阻断胞饮作用，可增

物包括4,5个亚型。

在成年大鼠海马兴奋性神经加AMPA受体介导的突触

反应，推测是由于AMPA

10元细胞，大多数AMPA受体由GluR12GluR2或受体持续插入突触胞质膜上引起的。

此外在神

4GluR32GluR4复合体组成。

研究发现突触膜上经元内注射抗2N

SF抗体，阻断膜融合，可引起神经

（）AMPA受体的迁移和定位通过受体的胞内C末端传导迅速下降下降30

%,50%o在GluR2基因和大量胞质蛋口的相互作用来控制。

这些胞质蛋白缺陷大鼠，因缺乏GluR2引起传导下降与上述作用

（）均含有PDZPSD95,DLG,Z021结构域，此结构域是一致的。

有实验报道，这种肽的表达可选择性引

2+起AMPA受体介导的突触反应频率下降而不影响和新皮层突触后神经元密度最高。

Ca通过'M反应强度。

这些结果提示：

在LTP产生过程中，静DA受体通道进入细胞内，迅速激活CaMKII，使苏寂突触向功能性突触的转变可能是细胞内NSF依（）氨酸Thr286自身磷酸化，从而使得CaMKII转位

15赖性AMPA受体经胞吐外排，再重新插入细胞膜上于PSD64。

Thr286自身磷酸化后，CaMKII的活

2+产生的。

与此相比，GluRl基因敲除大鼠表现出正性不再依赖于CaM,当Ca浓度下降至基准水平常的传导功能，但缺乏LTP的诱导。

后，其活性仍能维持较长一段时间。

在持续激活状

将GluRl/4与GluR2/3受体亚型分开来建立态,CaMKII可直接磷酸化AMPA受体GluRl亚型亚型特定性模型进行研究，证明AMPA受体通过两（）丝氨酸残基Ser831或Ser845。

AMPA受体尤其

（条独立的调节机制：

构成性通路constructivepath2是GluRl亚型的磷酸化，可增强AMPA受体介导的

16（））way和维持性通路maintenancepathway,插入和单通道传导的增强。

此外，AMPA受体介导的移出突触。

构成性通路处于非激活状态时，没有突单通道传导增强也可在LTP诱导之后产生。

这提触可塑性形成。

一旦激活，迅速产生瞬间兴奋。

维示LTP可能是通过CaMKII介导AMPA受体持性通路则始终处于激活状态，维持受体的转化。

GluRl亚型磷酸化而产生的。

因此前者有助于记忆的形成而后者有助于记忆的巩四、LTP与学习、记忆的关系固。

通过活性依赖性构成性通路，受体插入突触后LTP具有时程长和联合的性质，因此不少学者膜引起AMPA受体数目增加，这个过程是由一个或把LTP与学习和记忆联系起来，认为它是研究学儿个突触受体数□改变导致的“瞬时激发”而引起。

习、记忆的分子模型，并试图用实验来证明它们之间

17相反，维持性通路是突触后膜上已存在受体的重分（）的关系。

口前，大量的实验研究已经证明：

1改布，这个过程中受体数tl不增加也不减少，但会维持（）变突触可塑性形成机制，可影响学习与记忆；2在11已有的结构和信息。

（）学习记忆的相关脑区可见突触可塑性的形成；3在

AMPA受体亚型的组成，决定了突触上AMPA特定环境中，诱导或增强突触可塑性，同样可促进或受体的插入或移出方式。

含有GluRl亚型的受体易化学习与记忆。

18依黑构成性通路在突触上分布。

GluRl基因敲除大Thomas在海马突触可塑性与年龄相关的记

鼠不能诱导产生LTP。

LTP诱导之后可检测到重忆下降的关系研究中指出，易化LTP的诱导，或降新组合的GluRl亚型的重分布，而GluRl亚型C-低诱导LTP的阈值，可改善老年鼠的记忆能力；而末端的突变，使其不能与PDZ结构域蛋白相互作阻断LTP的诱导，可直接影响海马依赖性学习行为12用，从而阻止GluRl重分布。

的获得。

空间记忆的储存通常是通过NMDA受体

因此，构成性通路和维持性通路的相互作用是的激活，脑室内注射NMDA受体的竞争性拮抗剂可突触持续调节和自我维持机制的关键。

阻断齿状回兴奋性突触LTP的产生，和损伤大鼠在

（）三形态学改变和LTP的信号转导突触后Morris水迷宫中空间记忆的学习。

NMDA受体的细胞膜形态学的改变与突触效能增强密

切相关。

高表达可增强海马介导的学习过程。

AMPA受体插入明显增强突触效能，引起突触后致然而突触可塑性与学习和记忆的关系还远未搞

0密物postsynapticdensities,PSD结构改变。

应用清楚。

Daniel在GluRl亚型缺陷大鼠的研究中发

19免疫金标记研究证实，大的PSDs含有高表达AM2现:

LTP的诱导受到抑制，但空间学习和记忆能PA受体。

PSD有内质网结构，因而具有细胞膜合力表现正常；或者海马神经元细胞电位虽有大幅度2+成、Ca内储的释放作用，且这些作用都需要AM2增加，但学习和记忆过程却受到损害。

对前者可能PA受体的转运来介导。

LTP的诱导是通过突触后的解释是海马外结构参与了学习和记忆过程，或者2+细胞内Ca浓度的升高以及各种信号级联反应的是NMDA受体介导的LTP的诱导受到损害，而激活而形成的。

级联反应激活树突棘上肌动蛋白，AMPA受体介导的LTP的诱导未受影响，仍能发生

2+促进胞饮和胞吐作用介导的突触后膜受体的插入或Ca内流，激活信号转导通路，从而获得学习能力13移出，以及由此产生的受体功能改变。

在LTP后者则表明促进突触传递不一定产生良好的学习行14产生的分子机制中，CaMKII是关键因素。

为，突触传递的增加可能是由兴奋性回路增加引起CaMKII是脑内含量比较丰富的蛋白激酶，以海马的，而兴奋性回路的增加会破坏学习和记忆能力。

8MiguelM,YukikoGoda.NomadicAMPAreceptorsand五、结语与展望

LTP.Neuron,1999,23t431,434.以上研究解释了静寂突触在LTP诱

导和表达

LuscherC,XiaH,BeattieEC.RoleofAMPAreceptorcy29中可能的分子机制。

LTP的诱导、表达和维持是一clinginsynaptictransmissionandplasticity.Neuron,1999,个连续的过程，兴奋性突触上NMDA受体和AM224649,658.tPA受体的协同作用是产生LTP的关键因素。

NM210NishimuneA,IsaacJT,HenleyJM,etal.NSFbindingDA受体的激活，引起突触长期可塑性变化是诱导toGluR2regulatessynaptictranmissionandplasticity.LTP的必须条件，AMPA受体在静寂突触上的重分Neuron,1998,21t87,97.

布，以及AMPA受体功能和/或数LI的改变可能参11MalinowR,MainenZF,HayashiY.LTPmechanisms:

与了突触可塑性和稳定性的调节。

fromsilencetofour-lanetraffic.CurropinNeurobiol,

2000,10352,357.t21世纪是脑科学研究的世纪。

通过实验技术

12ZamanilloD,SprengelR,Hvalby0,etal.Importanceof的不断发展与进步，人们将对突触和受体动力学及

AMPAreceptorsforhippocampalsynapticplasticitybut受体活性调节之间的关系做更深入的研究。

这样无

notforspatiallearning.Science,1999,2841805,1811.t论是对脑本质的认识，还是对改善脑功能、发挥脑潜13LuscherC,NicollRA,MalenkaRC,etal.Synapticplas2力，都会产生深远的影响。

ticityanddynamicmodulationofthepostsynapticmem2

brane.NatNeurosci,2000,3t545,550.参考文献

SoderlingTR,DerkachVA.Postsynapticproteinphos2141

IsaacJT,NicollRA,MalenkaRC.SilentglutamatergicphorylationandLTP.TrendsNerurosci,2000,2375,tsynapsesinthemammalianbrain.CanJPhysiolPharma280・col,1999,77735,737・tShenK,MeyerT・DynamiccontrolofCaMKIItransloca2152RumpelS,HattH,GottmannK・Silentsynapsesinthede2tionandlocalizationinhippocampalneuronsbyNMDAre2velopingratvisualcortex:

evdienceforpostsynapticexpres2ceptorstimulation.Science,1999,284tl62,166・sionofsynapticplasticity・JNeurosci,1998,188863,tBenkeTA,LuthiA,IsaacJT,eta1・ModulationofAM2168874・PAreceptorunitaryconductancebysynapticactivity・Na2IsaacJT,NicollRA,MalenkaRC・Evidenceforsilent3ture,1998,393t793,797・synapses:

implicationsfortheexpressionofLTP・Neuron,YpeE,AlcinoJS・Molecularmechanismsofsynapticplas2171995,15427,434・tticityandmemory・CurrOpinNeurobiol,1999,9t209,4WentholdRJ,PetraliaRS,BlahosJII,etal・Evidencefor213・multipleAMPAreceptorcomplexesinhippocampalCAI/ThomasCF・Involvementofhippocampalsynapticplastici218CA2neurons.JNeurosci,1996,161982,1989・t2relatedmemorydecline・tyinageBrainResRev,1999,KimJH,HuganirRL・Organizationandregulationofpro5230t236,249・teinsatsynapses・CurrOpinCellBiol,1999,llt24&254・019DanielZ,RolfS,ivindH,eta1・ImportanceofAMPA6NishimuneA,IsaccJT,MolnarE,eta1・NSFbindingtoreceptorsforhippocampalsynapticplasticitybutnotforGluR2regulatessynaptictransmission.Neuron,1998,spatiallearning・Science,1999,28411805,1811・21t87,97.20梅镇彤・若干有关学习和记忆神经机制问题的讨论•生7IsaacJT,CrairMC,NicollRA,etal.Silentsynapsesduring理科学进展，1996,24t27&280.developmentofthalamocorticalinputs.Neuron,1997,

18t269,280.

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