药品GMP关键项目检查条款及方法.docx

药品GMP关键项目检查条款及方法.docx

《药品GMP关键项目检查条款及方法.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药品GMP关键项目检查条款及方法.docx（24页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

药品GMP关键项目检查条款及方法

药品GMP关键项目检查条款及方法

•《药品生产质量管理规范》（GMP）本身并没有改变，只是对一些评定项目和评定标准进行了调整。

•修订后的《标准》由原来的225条增加到259条，其中关键项目（条款号前加“*”）由56条调整为92条，一般项目由169条调整为167条。

一、机构与人员

•*0301企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。

•1.看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。

•2.查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量管理中层干部基本情况，内容包括：

姓名、职务、职称、学历、毕业院校、所学专业、从药年限、所在岗位等。

•3.生产管理部门和质量管理部门的负责人通常有一些共同的质量责任。

•4.质量管理部门的主要职责不得委派给他人。

•5.质量管理部门和生产管理部门的职责应以文件形式规定。

•*0401主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。

•--明确药品生产、质量负责人的资质及其责任：

对GMP实施和产品质量负责

•--是“企业是产品质量第一责任人”的具体体现

•1．检查主管生产和质量管理的企业负责人是否具有大专以上学历，应检查其毕业证书原件。

•2．检查主管生产和质量管理的企业负责人是否经医药专业及相关专业学科教育。

相关专业是指化学（分析化学或有机化学）或生物化学；化学工程；药学技术；药理学和毒理学；生理学或其他有关学科。

同样，也应检查其毕业证书原件。

•3．检查主管生产和质量管理的企业负责人是否具有从事药品生产和质量管理的经验。

检查时要掌握他们一般应具有三年以上药品生产和质量管理的实践经验。

•*0403中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。

•--对于既生产中药制剂又生产化药制剂的企业，强调主管生产、质量的负责人，应具有中药方面的实践经验和专业知识

•检查中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的企业负责人，除药学专业者外，其他相关专业者还须经中药专业知识的培训和学习，如：

药用植物学、中药鉴定学、中草药植物化学、中药制剂学、中药炮制学等。

•*0501生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。

•--对能力有了具体要求。

要求部门负责人有判断、解决实际生产中出现的异常情况的能力

•1．负责药品生产和质量管理的部门负责人应具有条款规定的教育和实践经验。

所接受的教育同0401条。

•2．条款中要求的相应资历，从0302条要求的相关资料中确认。

•3．生产管理和质量管理的部门负责人，一般应具有三年以上药品生产和质量管理的实践经验。

•4．通过查投诉处理、返工、退货、偏差处理等资料，看关键人员是否具有足够的药品生产和质量管理实践经验；是否能对生产过程中遇到的实际问题，做出科学的判断。

参见7507、7508条。

•*0502药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。

•1．检查企业生产管理和质量管理部门负责人的任命书。

•2．检查组织机构图中是否标明生产管理和质量管理部门负责人并未互相兼任。

•3．现场检查实际情况是否与组织机构图相符。

•

•*0602企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。

•--培训是一个持续的过程，对于新颁布的法律法规要及时培训

•--在企业内部定期进行药品管理法律法规知识培训

•--参加国家或省里组织的各项法律法规培训

•*0606从事药品质量检验的人员应通过相应专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。

•--提高了对质量检验人员的要求，中国制药企业的现状确实需要提高质量检验人员的总体水平，质检人员的技术水平直接关乎企业产品质量

•1．检查质量检验人员上岗前的相应专业培训情况。

相应专业培训是指与本企业生产的产品有关的质量检验方面的专业技术培训。

•2．检查质量检验人员个人培训档案。

•3．除上述情况外的质量检验人员的个人培训档案，均应有经相应的专业技术及岗位的培训，并经考核合格上岗的记录。

二、厂房与设施

•*1209中药材的库房应分别设置原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。

•--新增要求，中药材库房一定要分别设置原药材库与净药材库，同时还要考虑部分药材的特殊储存要求，分别设置阴凉库。

•--毒性药材、贵细药材（如果储存量大，应设专库存放，如果储存量小，可设专柜存放）需双人双锁，主要目的防止混淆。

•*1501进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。

•--一般按最终产品的无菌检查项目、灭菌方式和给药途径确定生产的净化级别

•1．根据生产要求，检查相应的洁净室（区）是否有洁净度检测合格报告，检测报告数据是否符合要求。

•2．检查现场净化设备的运行情况，包括压差、温湿度表显示的数据是否符合要求。

•3．根据所生产药品的要求，检查初、中、高效过滤器的设置。

•4．必要时检查送、回、排风管示意图。

•5．无菌洁净室的送、回风过滤器的框架不得采用易脱屑、产尘、长菌的材质。

•*1505产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。

•--对于产生粉尘的操作间要进行客观判断，如果经过捕尘处理，粉尘量仍较大，一般不利用回风，防止灰尘对空调系统（中、高效过滤器的）污染，减少空调净化系统的负荷

•1．检查空气净化系统图，产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统是否利用回风。

•2．查粉尘量大的洁净室（区）、工序的捕尘设施及效果。

•3．检查压差指示装置，产尘量大的操作室是否保持相对负压。

•4．检查捕尘设施是否有有效的防止空气倒灌的装置。

•*1601洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。

•1．检查洁净室（区）的连接部位是否有密封措施以及措施是否有效。

•2．是否按规定进行日常检查并做记录。

•*1801洁净室（区）的水池、地漏不得对药品产生污染，100级洁净室（区）内不得设置地漏。

•--百级层流下不许有地漏，无菌万级区也不得有地漏

•1．查相应的管理文件及水池、地漏设置位置、区域、安装情况。

•2．地漏、水池下有无液封装置，是否耐腐蚀。

•3．企业地漏的常见缺陷：

水槽及盖杯过小、水封过浅甚至无法形成水封；下水管过细，排污水时溢至周围地面；设计加工为固定式，难以对地漏清洁、消毒等。

•4．现场检查，评价他们对药品生产是否有不良影响，是否采取了纠偏措施。

•5．无菌操作的100级洁净室（区）内不得设置地漏，无菌操作的10，000级区应避免设置水池和地漏。

•*1903洁净室（区）与非洁净室（区）之间应设置缓冲设施，洁净室（区）人流、物流走向应合理。

•1．查厂房工艺布局图，考证人、物流走向。

•2．对进入不同洁净级别的洁净室（区）内的人员和物料，布局是否保证其合理性。

•3．进入不同空气洁净级别的洁净室（区）内的人员和物料的洁净措施应有相应的文件规定。

•GMP条款20－22条中关键项24个

•*2001生产青霉素类等高致敏性药品应使用独立的厂房与设施、独立的空气净化系统，分装室应保持相对负压。

排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口。

•*2002生产β-内酰胺结构类药品应使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他药品生产区域严格分开。

•*2218操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行，应保持相对负压。

•*2219有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区应有各自独立的空气净化系统，来自病原体操作区的空气不得循环使用，来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放，滤器的性能应定期检查。

--阳性对照室：

用于微生物鉴别，毒、菌种传代等。

条件好的企业可以使用生物安全柜，避免致病菌的扩散。

条件差的可使用层流柜，但必须是垂直流的。

阳性对照室的回风应经过处理后直排。

--抗生素效价测定、不溶性微粒测定一般要求在避菌条件下进行，可在层流操作台下完成。

•检查微生物实验室应注意：

--无菌室和微生物限度室不可公用更衣室及缓冲间，防止污染无菌室；

--无菌检查时要监测环境，同时作沉降菌检查；定期对微生物实验室进行环境监控，测悬浮粒子及沉降菌；

--检查企业是否做无菌室及层流柜的高效过滤器检漏试验，是否定期验证。

•*2701根据药品生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室或备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，应有捕尘和防止交叉污染的措施。

•--称量室环境与生产环境一致。

称量室的净化级别应与原辅料最终包装环境级别一致。

如直接分装的无菌粉针剂，其称量应在百级背景条件下。

•1．查空气洁净度级别监测数据，看是否与生产要求一致。

•2．有无捕尘设施，其实际效果。

•3．捕尘设施有无防止空气倒流设施。

三、设备

•*3102无菌药品生产用灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应。

•1．根据灭菌柜的容量计算理论批次量和实际的生产批量，检查能否在规定的时间内完成灭菌。

•2．一天生产多个批号或一批需多次灭菌时，每批产品零头包装如何灭菌，如何处理。

•3．检查工艺技术文件，核对生产批量，灭菌柜容量与生产批量是否适应；实际操作的生产批量是否符合要求，是否在规定的时间内完成灭菌。

•4．检查现场。

•4．1灭菌柜是否有自动监测及记录装置。

•4．2是否纳入批生产记录。

•*3401纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。

•1．检查纯化水系统运行监控的标准操作规程（SOP），看是否有工艺流程示意图，标明纯化水制备、储存和使用回路。

规程应阐明系统运行控制参数范围、清洁消毒方法、取样点位置、编号及当系统运行超过设定范围时，采取什么纠偏措施等内容。

•1．1纯化水的工艺流程图和供水管网图。

•1．2纯化水标准操作规程、过程控制规程，含取样和记录。

•1．3饮用水、纯化水的内控标准。

•1．4纯化水的水源是否符合饮用水标准。

•2．注意检查系统清洁、消毒方法、频率及日常监控结果。

•3．纯化水的储存及使用点之间应采用循环方式，并采用巴氏消毒器或采用其他适当清洁、消毒方法。

•4．储罐的通气口应安装疏水性过滤器，贮罐水位显示方式应能防止污染。

•5．按制水工艺流程示意图进行现场检查。

•5．1纯化水的制备是否符合要求。

•5．2纯化水的储存是否符合要求。

•5．2．1储罐是否密封，内表面是否光滑，顶部宜安装清洗喷淋装置。

•5．2．2储罐是否有放空管，通气口是否安装有疏水性过滤器。

•5．3纯化水的分配是否符合要求。

•5．3．1分配系统的管路和有关部件是否保持倾斜并设有排放点，以便系统在必要时完全排空。

•5．3．2分配系统的设计是否考虑安装各取样阀的位置。

•5．3．3水循环的分配系统是否避免低流速，支管的长度是否小于其管径的6倍。

•5．3．4储存与分配宜采用循环方式。

•6．检查系统验证报告或水质数据年度汇总报告。

•*3403储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭菌周期。

•1．储罐和输送管道所用材质，应无毒，耐腐蚀，内壁光滑，不得对工艺用水造成污染。

查安装确认（IQ）资料中的材质证明材料。

•2．检查文件。

•2．1储罐和输送管道所用材料是否无毒、耐腐蚀。

•2．2储罐和管道是否按验证结果规定了清洗灭菌周期。

•2．3储罐和管道清洁、灭菌标准操作规程和记录是否符合要求。

•3．使用回路不应出现死角、盲管等难于清洁的部位。

注射用水总出水口不宜设除菌过滤器，如因产品工艺确实需要设置时，应靠近使用点并定期更换，更换频率根据验证结果确定。

•4．检查注射用水储罐出、回水的温度计、压力表、电导控制仪表等是否在规定的有效期内。

•5．注射用水系统宜设在线清洗、灭菌系统；贮罐应有人工清洗口。

•6．检查系统取样点的标识与标准操作规程（SOP）中工艺流程图是否一致，查清洗、灭菌记录，查水质检查年度汇总报告。

•7．查系统工作日志，看出现偏差时采取什么纠偏措施。

四、物料

•*3901药品生产所用物料应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。

•1．原、辅料是否符合国家药品质量标准/企业内控质量标准（包括非药用辅料、包装材料），检验合格后，方可使用。

•2．企业可通过验证建立物料的内控标准，无任何标准的物料不得用于药品生产。

•3．检查现场，物料货位状态标记是否明确标明经质量管理部门检验。

•*3902进口原料药、中药材、中药饮片应具有《进口药品注册证》（或《医药产品注册证》）或《进口药品批件》，应符合药品进口手续，应有口岸药品检验所的药品检验报告。

•--增加了法定批准文件及程序的要求

•--对购进的产地不是中国的药材，如：

乳香、没药、血竭等，应注意向供应商索取相关的进口审批手续

•1．进口原料药：

《进口药品注册证》或《医药产品注册证》、《进口药品检验报告书》或《进口药品通关单》

•和首次进口的《进口药品检验报告单》。

•2．进口药材：

《进口药材批件》。

•3．《注册证》、《批件》的有效期、生产国，进口包装的标签上，应注明药品的名称、注册证号，并有中文标识。

•4．复印件应有供货单位质量管理机构的原印章。

•5．国务院所规定范围内，需批批进口检验的，应按规定索要批《进口药品检验报告单》。

•6．相关的管理文件。

•*3903非无菌药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。

•--缺少油墨的药用标准，对直接进入人体的辅料最低应符合食用标准

•1．检查企业物料质量标准（内控标准）及标准依据（食品行业法规），是否符合规定。

•2．检查对该油墨供货商质量体系（QS）评估报告及批准文件，对供应的油墨质量是否有保证。

•3．检查库房油墨实物及采购、验收、质量检验等是否符合规定。

•*3905物料应按批取样检验。

•--物料包括原料、辅料和包装材料

•--物料应按批取样检验

•--购进同一厂家的同一批原料，到货时间不同，也应分别取样检验

•1．查相应的管理文件。

•2．购进物料时，是否附供货商的质量检验报告书。

•3．抽查某批物料的进货量、样本数、取样时间、取样量、取样容器，看是否按批、按书面规定取样；检查取样后，被取样物料包装的密封、标记情况，样品的登记、贮存和分发（化验室）情况。

•4．留样观察样品的登记和贮存。

•5．现场考察取样过程，看是否在规定的地点、用规定的方法取样，避免取样的物料受到污染或污染其他物料。

•（中药制剂）

•1．检查文件，是否有原料、辅料按批取样检验的规定。

•2．检查现场。

•2．1中药材、中药饮片是否按企业自定的编号／批号取样检验。

•2．2辅料是否按批号取样检验。

•2．3取样后是否标明取样标记；取样方法、数量是否符合规定；直接进入洁净区使用的物料，取样后的物料包装是否能保持严密，防止物料被污染。

•*4201待验、合格、不合格物料应严格管理。

不合格的物料应专区存放，应有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。

如采用计算机控制系统，应能确保对不合格物料及不合格产品不放行。

•--有质量管理部门的指令，物料可放行

•--增加了对物料管理计算机控制系统要求

•--进行计算机系统的验证

•1．检查相应的管理文件。

•2．分区管理的设施、条件和标识。

•3．色标管理（除绿色表示放行、黄色表示待检、红色表示不合格外，另有相应文字说明）的实施是否切实可靠。

•4．退货是否有有效隔离并有相应处理及记录。

•5．不合格品的有效隔离的设施、标识、处理记录。

•6．检查现场。

•6．1是否按规定严格分区域（库房）存放。

•6．2待验物料（黄色标记）、合格物料（绿色标记）、不合格物料（红色标记）是否分别有明显的状态标记。

•6．3及时处理并有相应记录。

•*4401麻醉药品、精神药品、毒性药品（包括药材）的验收、贮存、保管应严格执行国家有关规定。

•--《麻醉药品品种目录（2007年版）》和《精神药品品种目录（2007年版）》，自2008年1月1日起施行。

•--《医疗用毒性药品管理办法》1988年12月27日发布施行。

毒性中药品种28种西药毒药品种11种

•--企业应及时修订相应的文件

•1．相关管理文件。

•2．贮存规定（按国家有关规定，专库、双人双锁等）。

•3．有无购入批件，验收、入库、领用、发放记录。

•4．抽查帐、物、卡相符情况。

•5．现场检查。

•5．1是否设专库或专柜储存毒性药材，相关设施是否符合国家有关规定。

•5．2需在阴凉处储存的毒性药材（包括易燃易爆药材），是否有符合要求的调温设施。

•5．3是否执行双人双锁管理。

•5．4记录（验收、保管，温度、相对湿度监控等）、货位卡、台账、状态标记是否符合要求。

•*4601药品标签、说明书应与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。

•1．相关的管理文件，包括印刷版本的管理及对供货商的特殊要求，防止印刷过程中可能发生的混淆和差错。

•2．建立标签标准，包括文字内容、颜色装饰性内容、纸质、规格、核对用编码（在印刷包装材料边上一定位置印刷一种色块，当混入其他大小相同，但内容不同的印刷包装材料时，易于检查出来）或计算机条码等。

•3．抽查标签标准，看标签是否按文件要求管理，即有起草、复核、批准等手续。

•*4704标签发放、使用、销毁应有记录。

•--标签发放仓库有记录

•--车间使用在批包装记录上有记载

•--车间和仓库都应有销毁记录

•--印刷不合格的标签不应退货，应通知供应商后销毁

•1．相关管理文件中是否明确规定标签数额平衡的计算方法。

•2．查领、用、退回、销毁数量是否纳入批生产记录中。

从实际批生产记录中查标签数额平衡情况。

•3．查是否有已打批号或包装过程中出现的废标签的处理规程。

•4．检查是否有成批或量大的不合格标签销毁方法的规程，在规程中规定销毁时应详细记录被销毁标签品名、规格、销毁数量、销毁日期、销毁方式、质量保证部门（QA）监控员签字等。

•5．按规程进行现场检查。

•5．1生产过程中印有批号的残损标签或生产完成后印有批号的剩余标签是否由专人销毁。

•5．2抽查标签销毁记录，内容是否完整，数字是否准确，是否在质量管理部门监督下由专人销毁。

•6．包装操作中用于印刷标签的设备应加以监控，以确保所有印刷的内容与包装操作的实际情况相符合。

•7．批包装记录中应附一张已打印批号的标签的样本，如包装过程中使用了二个不同批号的标签，则应分别各附一张样本。

五、卫生

•*4904原料药生产更换品种时，应对设备进行彻底的清洁。

在同一设备连续生产同一品种，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。

•--强化对药品残留的管理，防止交叉污染，对于药品安全有重大意义。

上海华联制药甲氨蝶呤事件是一个例证。

•--原料药生产批量大，连续生产时不用对设备进行彻底清洁；间歇生产，换批量时进行清洁。

六、验证

•*5701企业应有验证总计划，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。

•--强调要有验证总计划，对验证工作提出总体要求，是验证工作的管理文件，包括验证涉及的所有内容

•--验证工作的目标、范围和要求在验证总计划中应该明确的写出来。

•1．验证组织机构中，企业主管生产和质量的负责人及质量管理部门负责人必须对验证负责，但验证小组的形式可以是专职的，也可以是兼职的。

供货商及咨询公司参与的验证文件需本公司质量管理部门签名认可。

•2．制订验证总计划：

企业应制订验证总计划，阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。

验证总计划应包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证。

此外，还应规定起草、审核、批准和实施验证各阶段工作人员的职责和要求。

对质量有重要影响的系统和程序不得遗漏；检查验证总计划中是否有偏差讨论和最终评估的要求。

•3．是否按验证总计划制订了各系统及工艺验证计划并实施验证。

•4．验证后应建立日常监控计划，检查是否制订监控计划。

•5．回顾性验证不要求有事先制订的验证方案，但要求有说明产品质量及系统稳定的数据资料，查企业产品及系统（如水系统、HVAC等）的日常监控数据的年度总结报告，查偏差调查处理报告。

•*5702药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。

•1．厂房及空调净化系统（HVAC）。

•1．1按HVAC验证计划检查安装确认（IQ）、运行确认（OQ）记录，查压差表校准记录。

•1．2查厂房验证方案、验证报告；查生产区温、湿度要求；洁净区主要厂房换气次数的设计与实测结果；查验证后是否建立洁净厂房环境监控计划；平面布置图是否显示压差表位置、气流方向。

•1．3抽查高效过滤器检漏试验原始记录，抽查过滤器更换记录，检查日常生产环境监控测试结果，看结果超标时的处理措施。

•1．4查空气净化系统的送、回风系统管道图，并抽查验证或测试的结果。

•1．5产尘工序的捕尘设施，检查是否有捕尘处理设施，以避免交叉污染的发生；操作室是否保持相对负压；其空气净化系统是否利用了回风，在回风处理中，过滤系统是否有效，有无验证数据和材料；不利用回风的直排式，是否有粉尘收集装置并有防止空气倒流的措施。

•1．6回风不宜直接与新风管相接，以防止室外空气直接进入洁净区，从而造成污染（系统临时故障时，室外空气易通过回风管进入室内，造成污染）。

•2．工艺用水系统。

•2．1饮用水、纯化水、注射用水系统；

•2．2饮用水应符合国家饮用水标准，企业自制饮用水系统要查系统验证报告，并检查水质定期测试的结果；

•2．3纯化水及注射用水系统要检查安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）记录，特别要检查验证期间纯化水使用回路的微生物监控结果，贮罐呼吸过滤器的完好性；

•2．4验证完成后是否有系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流程图，包括各功能段设置、使用管路（回路）、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度及纠偏限度、监控频率；

•2．5纯化水系统要查防污染措施，如何对贮罐及管路进行清洁及消毒，采用的方法、频率和实际效果；

•2．6检查年度总结报告（如运行超过一年），看系统运行是否稳定可靠，看偏差原因及纠正措施，要查系统出现偏差时，是否对受影响的批做过增补试验，并从结果评价偏差对产品质量的影响；

•3．生产工艺验证。

•3．1工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成，符合设定要求。

•3．2在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式收集在验证文件中。

与质量无关的参数，如为将能量消耗或所用设备减到最少而控制的变量，无需包括在工艺验证中。

•3．3查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看这三批产品生产过程中出现的偏差及处理意见。

•3．4检查三批验证产品的批档案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料无标准生产的偏差。

•3．5无菌产品验证应检查验证试验产品灭菌的所有文件，该批产品用水的检验结果。

•3．