口服制剂车间纯化水系统回顾验证验证报告.docx
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口服制剂车间纯化水系统回顾验证验证报告
Q/GCP
****药业有限公司技术文件
PQR-CGY-060-1501
口服制剂车间纯化水系
统回顾验证验证报告
--
****药业有限公司验证委员会颁布
1.文件编制、审核及批准
您的签字意味着接受了本方案，并且已经通读全文，确保接受标准准确无误。
职能
姓名
部门/职务
签名/日期
编制
生产管理部/主管助理
年月日
审核
（1）
生产管理部/副部长
年月日
审核
（2）
质量管理部/QM主管
年月日
审核（3）
工程设备管理部/部长
年月日
批准
质量管理部/部长、质量受权人
年月日
1文件修订历史
版本号
修订内容
修订人签名/日期
审批人签名/日期
2小组成员登记表
您的签字意味着执行了本方案，并且已经完成了计划中的确认和检测工作。
姓名
部门
职务
本验证工作中的职责
签名
生产管理部
副部长
组长，负责验证方案和报告的审核，负责相关验证工作具体实施协调，并保证验证工作的顺利开展。
生产管理部
主管助理
组员，参与验证方案的起草，负责相关验证工作具体实施协调，并及时准确地处理和完成验证过程记录和报告。
生产管理部
制水员
组员，负责验证方案的具体实施。
质量管理部
QM主管
组员，负责审核工艺验证方案和报告
工程设备
管理部
部长
组员，负责验证过程设备正常运行。
质量管理部
QA主管
组员，负责对验证过程监控。
质量管理部
QC主管
组员，负责验证过程中的检验工作。
质量管理部
QA
组员，负责验证过程中的监督和取样。
质量管理部
部长、质量受权人
组员，负责验证方案和报告的审核和批准工作
5、范围.................................................................................................................................4
6、认证小组成员及职责.....................................................................................................5
7、回顾验证进度安排.....................................................................................................6
8、相关文件........................................................................................................................6
9.3各用水口的编号说明（附件3、附件4）7
10、风险评估......................................................................................................................8
1.概述
本系统使用符合饮用水标准的饮用水通过石英砂滤器、活性碳过滤器、精密过滤器、1T/H反渗透纯水机组（二级反渗透）等工艺制取的纯化水。
本纯水系统于2002年经过验证后投入正常生产至今，主要作为口服制剂及非无菌制剂生产的工艺用水、设备的清洗用水和质量检验用水、同时作为注射用水的水源。
1T/H反渗透纯水机组主要技术参数如下：
本系统纯化水产量：
1T/h。
监控参数电导率＜2.0μs/cm。
纯化水水质符合2015版药典。
2.目的及方法
2.1、验证目的
通过验证证明本系统能生产出符合质量标准的纯化水，且具有良好的重现性和可靠性，制水过程处于可控制状态。
2.2、验证方法
在现行的工艺控制参数下，收集2015年1月—12月的数据，对结果进行分析。
3.验证类别
前验证同步验证
回顾性验证√再验证
4.验证依据
4.1、《药品生产质量管理规范及实施指南》
4.2、《药品生产验证指南》
4.3、《验证管理制度》
4.4、《纯化水质量标准》
5范围
适用于口服制剂车间纯化水系统回顾验证
6.验证小组成员及职责
a）验证小组的组成
●组长:
杨春生
●组员：
谢小艳、谭旺、黄寿义、常麒麟、唐奇灵、雷云、林小辉、梁秋娴、邓广攀、陈风丽。
b）验证小组的职责
●负责验证方案的编制和审核、培训；
●负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目顺利实施；
●负责验证数据及结果的统计、分析、总结、审核；
●负责回顾验证周期的制定；
●负责发放验证合格证书。
c）工程设备管理部
●负责设备的正常运行；
●负责提供该设备技术档案包括仪器仪表的校准及确保在校验有效期内等。
d）质量管理部
●负责检验准备、取样及样品检测工作；
●负责协助再确认的实施；
●负责现场监督；
●负责对检验数据进行分析复核。
e）生产管理部
●负责验证方案的起草，负责相关确认工作具体实施；
●负责提供与该验证有关的主要工艺参数；
●负责按照相关的标准操作程序进行操作、清洁；
●及时准确地处理和完成验证过程记录；
●负责收集各项验证试验记录，汇总编写验证报告，报验证小组审批。
7.回顾验证进度安排
口服制剂车间纯化水系统回顾验证：
2015年01月01日至2015年12月31日。
8.相关文件
序号
文件名称
文件编号
存放位置
1
1T/H型纯化水系统操作和维护保养标准操作规程
Q/GCP-EM-SOP-1003
质量
管理部
2
1号楼制水系统储罐及分配系统消毒标准操作规程
Q/GCP-PM-SOP-0531
3
偏差处理标准操作规程
Q/GCP-QA-SOP-0009
4
变更控制系统管理规程
Q/GCP-QA-SMP-0001
9.系统流程图
纯化水制备流程图：
9.1口服制剂车间纯化水管路分配流程图（附件1）
9.2口服制剂纯化水取样计划表（附件2）
9.3各用水口的编号说明（附件3、附件4）
11、纯化水取样及检测方法
11.1取样方法
用灭菌的硬质玻璃瓶取样，采集水样应均匀，有代表性以及不改变其理化特性。
取样时，应首先用酒精棉球将取样点消毒，然后再打开，放水约1～2分钟，再采取水样。
取样后应立即检验，一般从取样到检验不超过2小时。
11.2取水量
每次取水样量为1-3瓶，每瓶500ml左右，做微生物限度检验的与做化学分析的分开取样。
11.3标记或贴签
取样员取样后贴上标签，注明取样点、取样日期，以免混淆。
11.4检测项目及标准（见附件5、附件6）
11.5检测方法
见公司《纯化水检验标准操作规程》（2015年12月01日前实施）、《纯化水质量标准及检验标准操作规程》（2015版药典，2015年12月01日开始生效实施）。
11.6检测周期及回顾性验证数据范围的确定
本系统的，总送水口26#和及总回水口28#每周由质量检测中心取样检测（全检）一次，总送水口26#及总回水口28#每周由质量检测中心取样检测（检微生物限度）一次，其它使用点每三个月轮流取样检测（检微生物限度）一次；
回顾性验证数据的收集范围：
2015年01月—12月公司质量管理部取样检验数据。
11.7质量管理部取样检验数据统计及分析（为方便统计分析各用水点编号使用变更前编号；因2015年12月01日开始实施2015版药典纯化水标准，前后标准不同，2015年12月01日至31日纯化水取样数据在下一年度进行统计分析。
）
11.7.1、2015年口服制剂车间储罐（27#）及总回水口（28#）取样点总有机碳检测数据统计及分析（单位：
mg/L）
取样点
取样日期
储罐
（27#）
取样点
取样日期
总回水口（28#
取样点
取样日期
总送水口（26#）
2015.01.05
0.06
2015.05.04
0.41
2015.05.04
0.4
2015.01.12
0.14
2015.05.11
0.32
2015.05.11
0.16
2015.01.19
0.09
2015.05.18
0.15
2015.05.18
0.2
2015.02.02
0.06
2015.05.25
0.11
2015.05.25
0.18
2015.02.09
0.17
2015.06.01
0.23
2015.06.01
0.16
2015.03.02
0.16
2015.06.08
0.15
2015.06.08
0.12
2015.03.09
0.15
2015.08.03
0.13
2015.08.03
0.07
2015.03.10
0.13
2015.08.10
0.03
2015.08.10
0.07
2015.03.16
0.17
2015.08.18
0.04
2015.08.18
0.16
2015.03.17
0.17
2015.08.24
0.13
205.08.24
0.14
2015.03.23
0.06
2015.08.31
0.18
2015.08.31
0.06
2015.03.31
0.1
2015.09.06
0.05
2015.09.06
0.03
2015.04.14
0.07
2015.09.14
0.12
2015.09.14
0.16
2015.05.18
0.15
2015.09.21
0.06
2015.09.21
0.04
2015.05.25
0.15
2015.10.08
0.06
2015.10.08
0.12
2015.06.01
0.27
2015.10.09
0.1
2015.10.09
0.06
2016.06.08
0.1
2015.10.10
0.15
2015.10.10
0.22
2015.06.29
0.22
2015.10.12
0.22
2015.10.12
0.1
2015.07.06
0.05
2015.10.19
0.16
2015.10.19
0.22
2015.07.13
0.18
2015.10.26
0.05
2015.10.26
0.25
2015.07.20
0.11
2015.11.02
0.15
2015.11.02
0.11
2015.07.27
0.07
2015.11.09
0.06
2015.11.09
0.06
2015.08.03
0.13
2015.11.16
0.15
2015.11.16
0.29
2015.08.10
0.06
2015.11.23
0.15
2015.11.23
0.11
2015.08.18
0.18
2015.11.30
0.17
2015.11.30
0.07
2015.08.24
0.04
2015.12.14
0.07
2015.12.07
0.06
2015.08.31
0.04
2015.12.21
0.13
2015.12.14
0.03
2015.09.06
0.04
2015.12.28
0.12
2015.12.21
0.13
2015.09.14
0.18
--
--
2015.12.28
0.07
2015.09.21
0.03
--
--
--
--
2015.10.08
0.06
--
--
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--
2015.10.09
0.12
--
--
--
--
2015.10.10
0.07
--
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--
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2015.10.12
0.07
--
--
--
--
2015.10.19
0.23
--
--
--
--
2015.10.26
0.16
--
--
--
--
2015.11.02
0.17
--
--
--
--
2015.11.09
0.04
--
--
--
--
2015.11.16
0.26
--
--
--
--
2015.11.23
0.17
--
--
--
--
2015.11.30
0.08
--
--
--
--
11.7.1.1、2015年口服制剂车间纯化水系统储罐（27#）取样口水样总有机碳检测数据趋势分布图
11.7.1.2、2015年口服制剂车间纯化水系统总回水口（28#）取样口水样总有机碳检测数据趋势分布图
11.7.1.3、2015年口服制剂车间纯化水系统总送水口（26#）取样口水样总有机碳检测数据趋势分布图
分析：
储罐TOC
=0.1210mg/L,各检测结果均控制在纠偏限0.28mg/L以下。
总送TOC
=0.1424mg/L、总回TOC
=0.1372mg/L，总送、总回TOC有4处超出了纠偏限。
1、20150504日总送、总回均超出纠偏限（0.28mg/L），主要原因是2015年05月04日为周一，周六日车间停产，该天取样时是05月01日制备（非新鲜的）纯化水，为了观察纯化水在制备2-3天后TOC的检测情况。
TOC超出纠偏限后采取行动：
储罐内纯化水用于当天口服液车间的环境清洁卫生，未用于生产、配液等口服制剂任何工序。
2、20150511日总回超出纠偏限（0.28mg/L），总送正常，主要原因是2015年05月11日为周一，周六日车间停产，该天总回取样是05月08日制备（非新鲜的）纯化水，为了观察纯化水在制备2-3天后TOC的检测情况；TOC超出纠偏限后采取行动：
储罐内纯化水用于当天口服液车间的环境清洁卫生，未用于生产、配液等口服制剂任何工序。
当天总送取样样品为下午新制备的新鲜纯化水，检测结果稳定。
3、20151116批总送TOC超出纠偏限，主要原因是2015年11月16日为周一，周六日车间停产，该天总回取样是11月13日制备（非新鲜的）纯化水，TOC略超出纠偏限，采取的措施将储罐纯化水排尽后重新制新鲜纯化水。
风险分析：
总送水口除20150504、20151116批TOC超出纠偏限外，其他检测结果均控制在纠偏限0.28mg/L以下；总回水口除20150504、20150511批TOC超出纠偏限，其他检测结果均控制在纠偏限0.28mg/L以下；超出纠偏限均采取了行动，避免对产品造成不利影响，总体检测数据均未超出法定及内控标准0.50mg/L，经过评估分析风险低。
结论：
2015口服制剂车间纯化水TOC指标总体处于可控范围内，符合规定。
汇总人：
日期：
复核人：
日期：
11.7.2、2015年口服制剂车间各用水口水样微生物限度检测数据统计及分析（50ml）
编号
取样日期
储罐27#
编号
取样日期
总送水口26#/PW72
编号
取样日期
总回水口28#/PW72
编号
取样日期
总回水口28#/PW73
编号
取样日期
新制粒间32#
2015.03.09
32
2015.03.11
21
2015.03.11
22
2015.12.07
27
2015.10.16
15
2015.03.16
26
2015.03.18
26
2015.03.12
0
2015.12.08
22
2015.11.18
0
2015.03.23
28
2015.03.24
17
2015.03.18
29
2015.12.14
33
2015.11.24
0
2015.03.30
30
2015.03.25
27
2015.03.24
34
2015.12.21
31
编号
取样日期
器具清洗间33#
2015.04.07
31
2015.04.01
36
2015.04.02
25
--
--
2015.04.14
7
2015.01.14
23
2015.04.07
17
--
--
2015.05.18
32
2015.04.23
24
2015.04.08
19
--
--
2015.03.20
24
2015.06.01
41
2015.0.29
22
2015.04.14
23
--
--
2015.07.14
5
2015.06.08
40
2015.05.04
30
2015.04.23
29
--
--
2015.11.03
55
2015.06.29
9
2015.05.06
30
2015.04.29
33
--
--
编号
取样日期
口服液配液间（浓）39#
2015.07.06
0
2015.05.11
0
2015.05.04
34
--
--
2015.07.13
0
2015.05.18
0
2015.05.06
36
--
--
2015.07.20
0
2015.05.25
22
2015.05.11
1
--
--
2015.03.26
19
2015.07.27
0
2015.06.01
6
2015.05.18
2
--
--
--
--
2015.08.03
0
2015.06.08
2
2015.05.26
30
--
--
--
--
2015.08.10
0
2015.08.03
0
2015.06.01
19
编号
取样日期
最远点43#
编号
取样日期
口服液配液间（稀）40#
2015.08.18
0
2015.08.10
0
2015.06.08
25
2015.08.24
0
2015.08.24
0
2015.08.03
0
2015.08.31
0
2015.08.31
0
2015.08.10
3
2015.03.10
27
2015.05.08
11
2015.09.06
9
2015.09.06
4
2015.08.18
0
2015.03.17
26
--
--
2015.09.14
0
2015.09.14
0
2015.08.24
0
2015.03.23
30
--
--
2015.09.21
0
2015.09.21
6
2015.08.31
0
2015.03.31
24
编号
取样日期
口服液洗瓶间（36#）
2015.10.08
19
2015.10.08
6
2015.9.06
175
2015.04.14
13
2015.10.09
13
2015.10.09
22
2015.09.14
2
2015.03.10
27
2015.10.10
16
2015.10.10
16
2015.09.21
1
--
--
2015.04.09
27
2015.10.12
11
2015.10.12
26
2015.10.08
20
--
--
2015.10.28
0
2015.10.19
11
2015.10.19
35
2015.10.09
24
--
--
--
--
2015.10.26
0
2015.10.26
0
2015.10.10
34
--
--
--
--
2015.11.02
5
2015.11.02
0
2015.10.12
35
--
--
--
--
2015.11.09
0
2015.11.09
0
2015.10.19
68
--
--
--
--
2015.11.16
0
2015.11.16
0
2015.10.26
20
--
--
--
--
2015.11.23
0
2015.11.3
0
2015.11.02
0
--
--
--
--
2015.11.30
0
2015.11.30
0
2015.11.09
0
--
--
--
--
--
--
2015.12.08
17
2015.11.16
0
--
--
--
--
--
--
2015.12.14
18
2015.11.23
0
--
--
--
--
--
--
2015.12.21
20
2015.11.30
0
--
--
--
--
11.7.2.12015年口服制剂车间纯化水系统储罐（27#）取样口水样微生物限度检测数据趋势分布图
11.7.2.22015年口服制剂车间纯化水系统总送水口（26#）取样口水样微生物限度检测数据趋势分布图
11.7.2.32015年口服制剂车间纯化水系统总回水（28#）口取样口水样微生物限度检测数据趋势分布图
说明：
纯化水质量标准于2015年12月1日根据2015版药典修订生效，因此本回顾验证报告微生物限度检测数据趋势分布图统计分析2015年1-11月的数据，12月的数据等到下一周期积累一定的样本数据分析。
分析：
储罐微生物平均值11cfu/50ml，均在警戒限43cfu/50ml以下。
总送微生物平均值12cfu/50ml，均在警戒限43cfu/50ml以下。
总回微生物平均值22cfu/50ml，其中20150906、20151019批总回微生物超出纠偏限58cfu/50ml，主要原因是为了观察20150906、20151019批纯化水在制备2-3天后取样动态检测微生物的情况；当天采取了预防性行动：
这二天总回微生物超出纠偏限，口服制剂车间均未生产，储罐内的纯化水未用于生产工序，取样后即排空；在储罐及纯化水分配系统取样后，分别于2015年09月06日10:
30-11:
00、2015年10月19日10:
30-11:
00对储罐及分配系统进行121℃纯蒸汽消毒30min，消毒后制备新鲜纯化水冲洗储罐及管道，跟踪2015年09月07日、2015年10月20日制粒工序生产益肾化湿颗粒20150806、20151002批微生物限度检查结果，均符合标准规定。
20150906、20151019批微生物检测结果虽然超出纠偏限，但远低于纯化水2010
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