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抗谷氨酸脱羧酶抗体相关脑炎的研究进展全文

2021抗谷氨酸脱羧酶抗体相关脑炎的研究进展（全文）

摘要

抗谷氨酸脱羧酶抗体相关脑炎是一种由抗谷氨酸脱羧酶抗体介导的自身免疫性脑炎，属于抗神经元细胞内突触蛋白抗体相关脑炎，临床表现包括僵人综合征、小脑性共济失调、边缘性脑炎、癫痫发作等，常合并多种自身免疫性疾病，极少伴发肿瘤，抗谷氨酸脱羧酶抗体检测对临床诊断较为关键，免疫治疗有助于缓解症状、改善预后。

本病发病率低，国内外报道较少，文中拟对该脑炎的研究进展进行综述，希望有助于提高临床医生对该病的认识和诊治水平。

自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，大多数情况下特指抗神经元抗体相关的脑炎［1］。

这些抗体的靶抗原主要为神经元细胞内蛋白和神经元细胞表面蛋白，与这两种蛋白相关的突触蛋白分为细胞内突触蛋白和突触表面蛋白［2］。

抗谷氨酸脱羧酶（glutamicaciddecarboxylase，GAD）抗体属于抗神经元细胞内突触蛋白抗体［2,3］，该抗体相关脑炎致病机制主要是由细胞毒性T淋巴细胞介导的进行性不可逆神经元损伤或凋亡，抗体本身的致病作用尚无定论。

该类脑炎临床表现多样，常合并其他自身免疫性疾病，少数可伴发肿瘤，对免疫抑制剂反应较差［4,5,6,7］，血清和（或）脑脊液中抗GAD抗体的检测有助于确诊［8］。

该脑炎临床上较为罕见，国内外相关报道较少［9］。

文中拟对抗GAD抗体相关脑炎的发病机制、临床表现、辅助检查、治疗及预后等进行综述，旨在为该病的临床诊疗提供参考和借鉴。

我们以“GAD/谷氨酸脱羧酶”“自身免疫性脑炎”“GAD/glutamicaciddecarboxylase”及“autoimmuneencephalitis”为主题/关键词/摘要，通过中国知网、万方、维普及Pubmed、WebofScience数据库，检索国内外自2020年9月之前已发表的相关文献，文献检索语种限定为中文、英文。

根据已找到的文献对抗GAD抗体相关脑炎的发病机制、临床表现、辅助检查、诊断、鉴别诊断以及治疗和预后，进行分析总结。

一、发病机制

GAD是人体细胞内的蛋白酶，包括两种亚型：

GAD65（相对分子质量65000）和GAD67（相对分子质量67000）［10］，分别由位于染色体10和2上的单个基因编码，是催化谷氨酸转变为抑制性神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）的限速酶，以同源二聚体形式存在［11］。

GAD分布广泛，主要选择性表达于中枢及外周神经系统的GABA能神经元，其次还有少部分表达于内分泌腺及外周组织，如胰腺β细胞、卵巢、输卵管上皮细胞、精子细胞、肾上腺嗜铬细胞、肾脏、心脏、肝脏、红细胞等［12,13］。

在神经系统中，GAD65主要表达在GABA能神经元突触末梢，经翻译、修饰后在GABA能神经元内的突触囊泡膜内锚定，负责GABA在突触部位传递过程中的快速合成［14］；GAD67主要表达于GABA能神经元胞体和树突［10，15,16］，负责GABA的基础合成［17］。

抗GAD65抗体为抗GAD抗体主要类型［16，18,19］，虽然也可检测到抗GAD67抗体［20,21,22,23］，但多认为抗GAD67抗体与临床症状无相关性［24］。

抗GAD抗体相关脑炎中免疫球蛋白主要为IgG1亚型［24］，少数患者也可出现IgG2、IgG3等亚型［25］。

目前对抗GAD抗体本身是否有直接致病作用存在争议，普遍认为抗GAD抗体相关脑炎是细胞毒性T淋巴细胞介导的自身免疫反应损伤所致［26,27,28,29］。

一方面，GAD特异的CD8+T淋巴细胞可以破坏表达GAD的神经细胞；另一方面，GAD特异的CD4+T淋巴细胞可以帮助激活杀伤细胞及B淋巴细胞［21］。

随着研究的深入，关于抗GAD抗体本身能否直接致病的观点发生了一些改变：

以往多认为抗GAD抗体无法接触细胞内的GAD，仅是作为提示该病的标志物，近年来部分学者认为，在GABA能神经元终末、锚定于GABA能神经元内突触囊泡膜内的GAD65可能在胞吐过程中暂时暴露，或者抗体可经囊泡内吞进入细胞，使得抗原抗体接触并结合［8，30,31,32］；抗GAD抗体可抑制GAD65酶活性或阻断GAD65介导的囊泡转运［33,34］、降低GABA能囊泡的释放概率［35］；抗GAD抗体还可干扰突触GABA神经递质的传递，导致神经递质释放减少［36,37,38,39］。

一些研究者将单克隆抗GAD65抗体或从抗GAD65抗体阳性患者的血清中获得的纯化免疫球蛋白注射到啮齿类动物脑内，可导致脊髓兴奋性增加［40］、僵硬样运动缺陷［41］、包括焦虑在内的行为变化［42］、认知功能的变化［43］，还可引起实验动物控制共济运动的小脑运动皮质损害［30，34］。

还有研究发现，抗GAD65抗体阳性的癫痫患者的血清可使培养的海马神经元网络的自发活动增加［44］。

总之，抗GAD抗体很可能与选择性表达于GABA能神经元内的GAD65相互作用，影响GABA的传递和释放，使GABA能神经元突触传递障碍，最终导致骨骼肌强直、痉挛［16，45］、小脑共济运动受损［34］或癫痫等症状。

当然对此还存在争议。

Stemmler等［46］在研究中给小鼠注射确诊的抗GAD抗体相关脑炎患者的血清，却并不能改变海马网络中GABA能神经传递。

Hackert等［47］将含有抗GAD65抗体的人脑脊液注射到大鼠海马，也并不能改变GABA能突触传递。

综上所述，尽管抗GAD抗体相关脑炎致病的具体环节尚存在争议，但自身免疫机制在该病发病过程中发挥的关键作用已被众多的研究者所公认。

另外，该脑炎常合并多种自身免疫性疾病［18,19，48］，这更突显出自身免疫机制在其病变过程中的重要作用［16，18，49］。

关于遗传易患性，有研究发现位于6号染色体上的人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen）系统编码基因的不同单倍体型，可能与该病的不同神经综合征以及胰岛素依赖型糖尿病（insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM）的发生有关［50］，但相关研究较少。

总之，自身免疫机制在抗GAD抗体相关脑炎的发病过程中发挥着主导作用，该病的发生发展可能还受到遗传和环境等多种因素制约和影响［50］，其中的具体机制尚需要更多的研究加以探索和验证。

二、临床表现

抗GAD抗体相关脑炎多在成年后（≥30岁）发病，病程漫长，中位病程可超过10年［51］，在所有临床表型中女性患者比例大于80%［6，52］，临床表现多样，除发热、头痛等非特异性症状外，常可出现以下临床症状或综合征。

（一）僵人综合征（stiff-personsyndrome，SPS）

SPS是一种少见的神经系统自身免疫相关的综合征［53］，患病率约为1/1250000［54］。

SPS是抗GAD抗体相关脑炎最常见的综合征，约60%~80%的经典SPS患者可检测到抗GAD抗体［50］。

该综合征典型表现：

声音、触觉或情绪刺激可诱发发作性痛性痉挛，病变主要累及颈部、躯干和四肢的骨骼肌，引起肌肉僵硬，表现为躯干强直僵硬、脊柱过度前凸等，睡眠后可缓解，可伴焦虑抑郁等症状，随着病情发展，患者跌倒频率增加并影响自主生活能力，病情缓慢进展、进行性加重且症状波动［55,56,57］，严重者可猝死［58］，约10%的SPS病例可同时出现癫痫症状［59］，副肿瘤性SPS约占5%，可合并乳腺癌、小细胞肺癌、胸腺瘤、霍奇金淋巴瘤及结肠癌等［60］。

研究发现，在SPS患者中抗GAD抗体阳性对其神经症状无明显影响，但抗体阳性者合并至少1种自身免疫性疾病的概率明显高于抗体阴性者［21］。

除抗GAD抗体外，SPS患者可出现抗amphiphysin抗体、抗gephyrin抗体及抗甘氨酸受体（glycinereceptor，GlyR）抗体阳性［60,61］。

抗GAD抗体阴性的SPS患者，其神经症状可能与共存的其他自身抗体有关［21］。

（二）小脑性共济失调（cerebellarataxia，CA）

抗GAD65抗体相关CA约占散发性进展性CA的2%［62］、约占来源不明CA的12%［63］，并且是抗GAD抗体相关脑炎的第二常见综合征［50］。

该病多见于年龄50~60岁（平均58岁）的女性［25，64,65,66］，约1/3患者呈亚急性发病，症状在3~6个月内演变，其余2/3患者呈慢性进展（大于6个月）［67］。

最常见的症状包括步态共济失调、构音障碍和眼球震颤［64］，与小脑蚓部的原发性受累有关。

由于该病罕见，缺少大规模研究，影响其预后的因素尚不明确。

抗GAD抗体相关CA患者可合并抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-aminobutyricacidBtypereceptor，GABABR）抗体、抗γ-氨基丁酸A型受体（γ-aminobutyricacidAtypereceptor，GABAAR）抗体及抗GlyR抗体阳性［24］，其中合并抗GABABR抗体的患者更常伴发肿瘤［23］。

（三）边缘性脑炎（limbicencephalitis，LE）

抗体介导的LE是一组边缘结构炎性病变引起的颞叶内侧症状，临床特征包括精神行为异常、癫痫发作、记忆减退、认知障碍、异常运动、自主神经功能障碍和意识水平下降，不伴其他全身性表现［68］。

抗GAD抗体相关LE患病率约为1.9/100000［69］，临床表现以亚急性起病的癫痫、顺行性失忆、意识混乱和行为改变为特征［50］。

伴有抗GAD抗体的LE与潜在的肿瘤相关，常表现为副肿瘤性LE，疾病进展迅速［70］。

Malter等［71］研究发现高滴度的抗GAD抗体可引起颞叶LE，与抗电压门控钾通道（voltage-gatedpotassiumchannel，VGKC）抗体相关的非副肿瘤性LE［72］相比，抗GAD抗体相关LE患者中以年轻女性多见，且首发症状多为癫痫［71］。

抗GAD抗体相关LE出现癫痫时要注意与以癫痫为主要临床症状的其他神经元相关抗体介导的LE及副肿瘤性LE等疾病相鉴别。

（四）癫痫

以AE为病因的癫痫，占成人癫痫不明原因发病的20%以上［73,74］。

多种自身抗体如抗GAD抗体、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（antiN-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-richgliomainactivated1，LGI1）抗体以及抗Hu抗体阳性的AE［75,76］均可以癫痫发作为主要临床表现。

一项单中心前瞻性研究报告称，在病因不明的新发或已确诊的癫痫中，约8%的患者有高滴度抗GAD65抗体［74］，有时癫痫可作为抗GAD抗体相关脑炎的唯一临床表现。

抗GAD抗体相关脑炎的癫痫发病类型可分为急性/亚急性或慢性，其临床表现多样，包括轻度非耐药性癫痫、难治性癫痫、颞叶癫痫等［8］。

大多数病例为青年患者，女性多于男性，而在儿科患者中，男性稍占优势［77,78］。

在慢性癫痫患者中，大多为局灶性发作，常见表现为精神性，其次为躯体感觉、运动和视觉症状。

最近的研究报道，9%~15%抗GAD65抗体相关脑炎患者的癫痫还可表现为音乐诱导反射性癫痫（music-inducedreflexseizures），这似乎是抗GAD65抗体相关脑炎癫痫发作的一种独特类型［79,80］。

（五）进行性脑脊髓炎伴强直和肌痉挛（progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus，PREM）

部分抗GAD抗体阳性的患者，可表现为PREM综合征［81］。

PREM综合征由Papadopoulou等［82］于1976年首次报道，该综合征多亚急性起病，病情可迅速恶化，与SPS症状相似，但更为严重且致命［83,84］，可表现为僵硬、肌阵挛、刺激敏感型痉挛（颈部、躯干或四肢肌肉），患者还可出现脑神经及脑干受累症状，表现为眼球运动障碍、构音障碍、吞咽困难、面部麻木、共济失调、眩晕呕吐、感觉障碍、肢体瘫痪等，有时可合并自主神经紊乱（如大量出汗、心动过慢、呼吸不稳等）［81］，严重者可导致死亡［82，85］。

有些研究者认为SPS可以演变成PREM［54，84］，目前对于该病是否为SPS疾病谱中的亚型还是单独的一种疾病存在争议。

抗GAD抗体相关的PREM患者还可合并抗GlyR抗体阳性［86］。

（六）莫旺综合征

莫旺综合征是一种罕见的自身免疫性疾病引发的综合征，1890年由Morvan首次描述［87］，多以亚急性或隐匿性起病，可累及中枢神经系统、周围神经系统及自主神经系统［87,88］。

中枢神经系统症状表现为严重失眠、幻觉、癫痫、短期记忆障碍；周围神经症状表现为神经性肌强直、痉挛、抽搐、神经病理性疼痛；自主神经症状则表现为多汗、便秘、心律失常等。

该综合征少数患者可检测到抗GAD抗体［89］，更多情况下可检测到抗接触蛋白相关蛋白2（contactin-associatedprotein2，Caspr2）抗体、抗LGI1抗体和抗甲状腺过氧化物酶抗体［88］。

（七）其他症状

除上述较常见的临床表现外，少数抗GAD抗体相关脑炎患者还可出现脊髓炎［90,91］、视力下降［91］、腭肌阵挛［92］等症状，考虑可能与抗GAD65抗体作用于神经系统不同部位相关［93］。

在抗GAD抗体相关脑炎中以SPS［83,84，94］最为常见，其次是CA［64］、LE［95,96］、癫痫［97］、PREM［81］、莫旺综合征［89］，在多年随访研究中可见少数患者还可表现为重叠综合征（overlapsyndrome），出现SPS、CA或LE的组合症状［50］。

患者可合并IDDM、自身免疫性甲状腺疾病、重症肌无力、卵巢或肾上腺功能衰竭、恶性贫血等疾病［48，98,99］。

少数可伴发胸腺瘤、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、肾癌等［50，52，100］，尤其多见于CA（9%）和LE（26%）患者［101］。

对抗GAD抗体相关脑炎复杂多样的临床表型进行一些研究发现，SPS、CA、LE、IDDM患者中的抗GAD65抗体识别的抗原表位均不相同［30，40，43］，推测抗GAD65抗体还可能通过识别特异性的抗原表位导致各个特异的症状［34，40，43］。

抗GAD抗体相关脑炎患者还可合并抗GlyR抗体阳性［86］。

抗GlyR抗体针对不同的靶点，对抗GAD抗体相关脑炎患者表现不同的临床表型起一定作用［52，71］。

三、辅助检查

（一）血清和脑脊液检测

在患者血清和（或）脑脊液中检测到高滴度抗GAD抗体以及提示脑脊液中鞘内合成的证据是诊断该病的基础［8］。

抗GAD抗体高滴度是指放射免疫分析中抗体≥2000U/ml或≥20nmol/L［8］。

抗GAD抗体检出率极低。

一项对2500例疑似神经系统自身免疫性疾病患者的血清和脑脊液样本进行自身抗体筛查结果显示，高滴度的抗GAD抗体检出率仅0.28%，对已确诊的神经系统自身免疫性疾病的病例，高滴度抗GAD抗体的检出率上升至0.48%［96］。

CA、LE及SPS患者血清中高滴度抗GAD抗体相比于脑脊液中的检出率更高［24，102］。

约80%的SPS患者的血清和（或）脑脊液中抗GAD抗体滴度高［103,104］，通常比IDDM高100倍以上［18］；CA患者中抗GAD抗体滴度是IDDM的10~100倍［25，64,65,66］。

在一些情况下，抗GAD65抗体水平的降低可作为治疗效果的评价指标［8，105］。

抗GAD抗体相关脑炎患者还可检测到抗amphiphysin抗体、抗gephyrin抗体、抗GABABR抗体、抗GABAAR抗体及抗GlyR抗体［24，60,61，86］。

此外，在80%新诊断的IDDM或糖耐量异常患者［106］、约0.4%~1.7%正常人［64，104，107,108］以及5%的其他神经系统疾病患者［104］中也可检测到抗GAD抗体，但其滴度往往较低［75］。

抗GAD抗体的鞘内合成指数计算公式为：

（脑脊液抗GAD65抗体滴度/血清抗GAD65抗体滴度）/（脑脊液白蛋白/血清白蛋白）［52］。

鞘内合成高于IgG指数，尤其是高于1时，是鞘内合成特异性IgG抗体的有力证据，提示脑脊液存在炎症［8，109］。

既往一项临床研究［52］发现，约85%的SPS、100%的CA以及86%的其他神经系统疾病（指此研究中抗GAD抗体阳性的癫痫、副肿瘤神经综合征、特发性LE及重症肌无力）患者中抗GAD抗体鞘内合成指数升高。

一般情况下，抗GAD抗体相关脑炎患者的血清抗GAD抗体滴度更高［110］，但在少数患者血清抗体滴度可能比较低，而此时脑脊液中仍有明确的鞘内合成证据［8］，因此，建议对怀疑抗GAD抗体相关脑炎患者同时对血清及脑脊液进行抗体滴度的检查。

抗GAD抗体相关脑炎患者脑脊液中蛋白水平和细胞计数通常是正常的，57%~66%的经典型SPS及70%的抗GAD抗体相关CA患者可检测到特异性寡克隆条带［50，64］，其诊断价值有待于进一步研究加以明确。

（二）影像学进展

影像学检查如头颅磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）、18氟-氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层摄影术（18F-fluoro-2-deoxy-d-glucosepositronemissiontomography，18F-FDG-PET）、单光子发射计算机断层扫描（single-photonemissioncomputedtomography，SPECT）等在抗GAD抗体相关脑炎的诊断及鉴别诊断中具有独特价值［3，111］。

在最近一项抗GAD抗体相关脑炎的小样本临床研究中［51］，7例患者中有6例MRI发现颞叶和海马的异常信号，PET扫描（6例/6例）发现颞叶代谢减低。

研究发现，抗GAD抗体相关脑炎患者在发病早期的头颅MRI检查多无明显异常［50，112］，随着病程进展，部分患者MRI可见边缘系统T2加权及FLAIR序列明显异常信号［9］。

最近的个案报道中1例以部分持续性癫痫起病的抗GAD抗体相关脑炎患者后期进展为暴发性脑病，MRI上表现为双侧额叶受累明显，由于在其他AE中还未见报道，考虑可能是抗GAD抗体相关性脑炎的特异性表现［105］。

在抗GAD抗体相关脑炎中，CA患者MRI的表现与病程长短相关，病变多见于小脑蚓部，萎缩程度较轻［99］；LE患者可见T2WI上颞叶高信号［69］；癫痫患者MRI波谱研究显示皮质GABA水平较低［113］；1篇个案报道了1例表现为与抗GAD抗体相关认知障碍、合并IDDM的73岁女性患者，MRI显示除左侧基底节区T2高信号，其余未见异常［114］。

有研究者对MRI上显示小脑萎缩的抗GAD抗体相关CA患者进行PET检查，结果显示相应的小脑代谢低下［115］；上述的73岁女性患者的FDG-PET及SPECT均显示双侧额叶低代谢和低灌注［114］。

（三）其他辅助检查

肌电图、脑电图等检查对抗GAD抗体相关脑炎患者有特殊价值，在抗GAD抗体阳性前提下有助于明确主要临床类型［51］。

约60%的SPS患者的肌电图可以检测到脊髓过度兴奋的迹象［50］，静止的运动单位不自主兴奋，引起主动肌和拮抗肌的动作电位持续放电、持续性共同收缩［116］，静脉注射地西泮后，放电可减少或消除。

癫痫患者脑电图通常表现为颞区的尖波或慢波［8］。

由于该脑炎常合并其他自身免疫性疾病如IDDM、自身免疫性甲状腺疾病等，对于高度怀疑或者确诊的患者，也应该进行相关检查明确合并症。

该类脑炎较少合并肿瘤，通常不鼓励定期筛查肿瘤，仅建议在有条件情况下进行肿瘤相关检查。

四、诊断

典型的临床表现、血清和（或）脑脊液中检测到抗GAD抗体及脑脊液中鞘内合成的证据是诊断抗GAD抗体相关脑炎的基础［19］。

该病多见于成年女性（≥30岁），亚急性或慢性起病，病程较长，临床表现为SPS、CA、LE、癫痫、PREM及莫旺综合征等，还有个别患者表现为脊髓炎、视力下降及腭肌阵挛等症状，部分患者头颅MRI可见小脑、额颞叶等异常信号，FDG-PET或SPECT可见小脑、额颞叶等脑区代谢减低或低灌注改变，脑电图和肌电图有助于明确主要临床类型，同时要注意鉴别和排除其他抗体相关脑炎、感染性脑炎、其他原因相关的癫痫、CA及LE等，以免延误治疗。

五、治疗

目前对抗GAD抗体相关脑炎的治疗缺乏随机对照试验，主要基于病例系列报道和临床经验［50］。

治疗原则与其他类型的AE基本一致，免疫一线治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin）和血浆交换，二线治疗主要是应用环磷酰胺、利妥昔单抗等免疫抑制剂进行免疫治疗［1，8］，根据具体情况给予抗癫痫等对症处理和后期维持治疗［117］。

抗GAD抗体相关脑炎的不同临床类型和综合征的治疗方案以及疗效有所差别，但目前均是小样本研究或个案报道［8，25，65，71，117,118,119,120,121,122,123,124,125］，尚缺乏大规模的临床研究。

现有的研究结果显示，抗GAD抗体相关脑炎对免疫治疗的反应性不如抗NMDAR等抗神经元表面蛋白抗体脑炎［126］。

六、预后

抗GAD抗体相关脑炎是临床较少见的疾病，很少合并恶性肿瘤，相关预后的观察研究多为小样本或个案报道。

尽管现有的证据多表明该病对免疫治疗的反应较差，但是仍然推荐早期积极的免疫治疗，同时给予抗癫痫等对症处理和后期维持治疗，长期随访发现这些措施有助于临床症状的缓解、减少复发［25］。

总体上说，抗GAD抗体相关脑炎病程较长、免疫治疗效果相对较差，及早诊断、及时治疗对预后改善更为关键。

七、存在的问题与展望

目前抗GAD抗体相关脑炎确诊病例数较少、相关的研究报道更少，究其原因可能与以下因素有关：

（1）本病的发病率相对较低；

（2）当前对抗GAD抗体检测可及性较低；（3）一些临床医生对本病的认识和了解欠缺导致漏诊和误诊。

因此，研究者和临床医生对目前的状况应有客观和理性的认识，并针对性地加以改进。

由于现阶段抗GAD抗体检测受多种条件制约、抗体阳性率较低，常会导致诊断和治疗的延误，因此，探寻敏感度和特异度高的诊断方法已是当务之急。

近年来随着影像学技术的突飞猛进，越来越多的研究发现FDG-PET以及SPECT等检查可能有助于该病的早期诊断［114,115］，这是一个极具潜力的研究方向。

在治疗方面，包括利妥昔单抗、达雷木单抗和托珠单抗在内的一些单克隆抗体已开始应用在AE的治疗中，这些是基于自身免疫性疾病发病特征和效应机制的特异性免疫抑制药物，其中利妥昔单抗已应用于一些抗GAD抗体相关脑炎的治疗，并显示出一定的效果［105］，应用单克隆抗体治疗抗GAD抗体相关脑炎极有可能是未来研究的热点和发展方向。

有理由相信，在不久的将来，随着对抗GAD抗体相关脑炎认识的深入、检测手段的完善以及治疗措施的改进，越来越多的抗GAD抗体相关脑炎患者将会得到及时有效的诊治。