1500t青霉素工厂设计说明.docx
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1500t青霉素工厂设计说明
1.概述
1.1项目名称、主办单位及负责人
项目名称：
1500t苄星青霉素工厂建设项目承办单位：
西科青霉生物制药有限公司企业法人：
刘康项目负责人：
王福磊
项目性质：
精细化工类新建项目建设地点：
四川省绵阳市经济开发区
1.2.1提出背景
20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。
当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世。
为了改变这种局面，科研人员进行了长期探索，然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。
亚历山大•弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。
1928年2月13日英国伦敦大学圣
玛莉医学院细菌学教授弗莱明在他一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。
由于盖子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。
这是从楼上的一位研究青霉菌的学者的窗口飘落进来的。
使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。
这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。
弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星—青霉素。
1938
年由麻省理工学院的钱恩（EarnestChain,1906-1979）、弗洛里（HowardFlorey,1898-1968）及希特利（NormanHeatley,1911-2004）领导的团队提炼出来。
距青霉素最远的细菌个大、色浓，活力十足；距青霉菌较近的细菌个较小、色较浅，活力较差；而最接近青霉菌的细菌个最小、色发白，显然已经死亡。
由于青霉素的发现和大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命，及时抢救了许多的伤病员。
青霉素的出现，当时曾轰动世界。
为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗罗里于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。
第二次世界大战促使青霉素大量生产。
1943年，已有足够青霉素治疗伤兵；1950年产量可满足全世界需求。
青霉素的发现与研究成功，成为医学史的一项奇迹，青霉素从临床应用开始，已发展为三代。
、而如今青霉素已经俨然成为世界上使用量最多的抗生素之一，虽然青霉素等抗生素的滥用对人们来说是值得探讨的问题，但是青霉素的需求量仍然非常巨大，是值得投资的项目之
一。
1.2.2展望
青霉素的产业化，是由传统发酵进入现代发酵工业的转折点，标志一个新的产业部门，现代发酵工业的诞生。
为了青霉素的工业化生产，不断提高生产水平，人们进行了大量的微生物生理、生化、代谢研究，找到了提高青霉素发酵水平的方法和条件，为保证这些方法和条件在工业上实现，人们又研究开发了大量新的工程、设备、技术和工艺并应用于青霉素生产，进一步促进了青霉素工业的发展。
在青霉素工业发展的同时，带动了其他发酵产品的研究开发，并将青霉素生产的经验，设备、技术、工艺扩展到其他发酵产品上，促进了其他发酵产业的发展，逐
渐形成了抗生素、氨基酸、有机酸、酶制剂、有机溶剂、维生素、食品，以及近年发展的多糖和核酸等工业系统，形成了完整发酵工业体系。
它的生产总值，在我国达到整个国民经济生产总值的4-6%，而在发达国家达到10%伴随着青霉素产业的诞生和发展，解决青霉素和现代发酵产业技术、工艺、工程和设备的研究和发展遇到
的基础理论和应用基础理论问题，一个新的学科，发酵工程学也随之诞生了，它现在已经成为生物技术中的发酵工程和生物化学工程的主要部分，为生物技术产业的发展做出了巨
1.3可行性研究报告编制的依据和原则
1.3.1可行性研究报告编制的依据
①项目建议书（或初步可行性研究报告）及审批文件；②项目所在地区环保部门允许本项目在该预选场址建设的初步意见书；③业主与编制单位签订的工程（咨询）设计合同和委托编制“可行性研究报告”的设计委托书；
④有关对外协作条件的意向性协议书等；
⑤水土保持方案大纲审批文件；⑥需要调查和收集的设计基础资料。
1.1.3.2可行性研究报告的编制原则
①上级或委托单位对建设项目的具体要求；
②可行性研究工作的基本原则，包括对主要工艺及主要设备的先进性和可靠性的要求，对节能环保的要求，业主对项目分期实施的要求等。
1.4产品价格确定
由各种资料调查，我们了解到120万单位（0.99g）的苄星青霉素注射用试剂即单支为7元左右，另外查到苄星青霉素原料为200元/公斤到400元/公斤不等，我们经过协商确定为250元/公斤即统算完全售完为3.75亿元销售额。
指标名称
单位
指标数
指标名称
单位
指标数
生产规模
t/a
1500
发酵辅助
时间
h
12
生产方法
中糖发酵，等电点-
离子交换提取
菌种培养时间
h
40
年生产天
数
d/a
300
菌种辅助
培养时间
h
10
接种量
%
15
产品日产量
5t
发酵罐装料系数
%
80
产品质里
700u/mg
发酵放罐
单位
u/ml
12000
倒罐率
%
2.0
提取总收率
%
75
发酵周期
h
120
发酵液收率
%
90
2.市场预测
苄星青霉素为一长效青霉素、抗菌谱与青霉素相似。
肌注后缓慢游离出青霉素而呈抗菌作用，具有吸收较慢，维持时间长等特点。
但由于在血液中浓度较低，故不能替代青霉素用于急性感染。
本品适用于对敏感菌所致的轻度或中等度感染如肺炎、扁桃体炎、泌尿道感染及淋病等。
还可用于风湿性心脏病及风湿热等病人的长期给药等。
随着卞星青霉素的世界用量越来越高的趋势下，并且多为国外进口的，我们有必要在国内建立一个大型的发酵厂，来满足国内需求与市场，在一定机遇下也可以打入国际市场，并且作为一个大型企业，国家方面会给与支持，减少很多不必要的花费。
在大环境下也需要一个可以减轻国家压力企业，而这就是我们这个厂的机遇，国内市场的空白，国外市场的大方面垄断，都促使了我们这个企业的诞生。
所以建立一个这样的厂是适应经济发展，国家需求的。
又因为药物的需求是无法断绝的，所以这个厂还可以转型，多方面发展，有很好的机动性。
所以投资的风险也可以进一步减小。
综上述我们可以很明确的确定我们生产的产品会有比较大的市场，并且会有比较可观的利润。
3.产品方案和生产规模
项目方案及生产规模：
本项目为1500吨苄星青霉素工厂的建设项目，设定厂址为四川省绵阳市经济开发区，厂区面积27000m3。
设计于2015年6月开工，2018年1月建设完成且正式开始生产，用时2.5年。
预算资金为3.5亿元。
4.工艺技术方案
4.1化学名称及结构别名：
二苄乙二胺青霉素，二乙胺青霉素G，比西林，长效青霉素，长效西林，苄星青，
苯乍生，Benzethacil，BenzathinePeni-cillin，Benzat
分子式：
（C16H18N2O4S）2.C16H20N2
分子量：
909.14性状：
该品为白色结晶性粉末。
该品在二甲基甲酸胺或甲酸腹中易溶，在乙醇中微溶，在水中极微溶解。
化学成分：
该品为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-7-氧代-6-（2-苯乙酰氨基）-4-硫杂-1-氮杂双环[3．2．0]庚烷-2-甲酸的N，N'-二苄基乙二胺盐四水合物，或与适量缓冲剂或助悬剂混合制成的无菌粉末。
4.2工艺技术指标及基础数据
主要技术指标见表
卞星青霉素发酵工艺艺术指标
（1）种子培养基（g/l）KH2PO40.592,黄豆饼粉16.50，葡萄糖4.93，碳酸钙0.15，硝酸钾0.15，玉米油0.236，油酸甘油脂4.02，豆油9.045，硅油0.021.
（2）发酵初始培养基（g/l）
0.15，硝酸钾0.15，玉米油
（3）发酵培养基补料（g/l）
KH2PO41.63，黄豆饼粉45.30,
0.79，油酸甘油酯3.42，豆油7.53
油酸甘油脂16.571，豆油19.333，
葡萄糖
，硅油
氨水（
16.42，碳酸钙
0.056
26%）12.264
4.3物料平衡
拟设计发酵罐公称容积V0=200m3年产量：
G=1500t年工作日：
m=300天发酵周期：
t=5.5天（发酵周期=发酵时间+发酵辅助时间=120+12=132h=5.5天）发酵放罐单位：
Um=12000u/ml产品质量：
Up=700u/ml
发酵液收率：
nm=90%
装料系数：
n0=80%
提取总吸收率：
nP=75%
发酵热Qf=20900kj/m3.h（5500kcal/m3.h）
物料衡算
（1）发酵罐台数的确定：
由公式：
G=v0r]0x106Um^m叩/（Upx109）xn（m/t）
N=1000GUPt/V0mnPnmn0Vm
=1000x1500x700x5.5/300x200x0.75x0.9x0.8x12000=14.85〜15（罐）
故15罐可以满足生产
经计算公称容积为226.45m3，全容积为238.30m3
（2）种子罐公称容积和台数
种子罐台数=发酵罐周期x种子罐周期/发酵罐周期
N中=（15x（20+30）/24）/5.5=6（罐）
故选择6台二级种子罐可满足生产
N小=（6x（30+40）/24）/6=3（罐）
取二级种子罐辅助时间为30h，取一级种子罐辅助时间为40h
（N中为二级种子罐，N小为一级种子罐）
种子罐容积=发酵罐计量体积x接种比x（1+流体损失率）/种子装料系数
流体损失率取10%
二级种子罐体积=200x80%x15%x（1+10%）/70%=37.71m3
取38m3，计算公称容积为38.83m3，全容积40.86m3
一级种子罐体积=38x70%x15%x（1+10%）/65%=6.75m3
取6.8，计算公称容积6.82m3，全容积7.18m3
首先计算生产1000kg活度为700u/mg的卞星青霉素产品需耗用的原材料及其他物料量
（1）放罐成熟发酵液
成熟发酵液放罐单位为12000u/ml，生产1000kg产品的发酵液量
V0=1000x1000x1000000/12000x700x1000x75%x98%=161.97m3
式中75%--抗生素产品总提取率
98%--除去倒灌率2%后的发酵成功率
（2）放罐成熟发酵液量v0分为三部分组成
底料
v1=161.97
X75%=121.48
（m3）
种液量
v2=161.97
X15%=24.30
（m3）
补料量
v3=161.97
X10%=16.20
n-4-zr、、7-rr、-IT*—r、.
（m3）
丿氐料的物料用量：
发酵培养基配方X
v1
种液的物料用量：
培养基配方Xv2
补料中的豆油，油酸甘油脂，氨水各按用量计算，分别流加
（3）配制发酵液底料所需黄豆饼粉量
m1=45.3v1=5503.04（kg）
式中45.3—发酵底料含黄豆饼粉量（kg/m3）
（4）种子培养液所需黄豆饼粉量
m2=16.50v2=400.95（kg）
式中16.50—二级种液含黄豆饼粉量（kg/m3）
（5）生产1000kg卞星青霉素产品需黄豆饼粉总量m=m1+m1=5903.99（kg）
同理，可计算生产1000kg卞星青霉素其他物料耗用量（6）耗用葡萄糖总量
m3=16.42v1+4.93v2=2114.50（kg）
式中16.42—发酵液含葡萄糖量（kg/m3）
4.93—种液含葡萄糖量（kg/m3）
（7）碳酸钙耗用量
m4=0.15v1+0.15v2=0.15X（121.48+24.30）=21.87（kg）
（8）硝酸钾耗用量
m6=0.15v1+0.15v2=0.15X（121.48+24.30）=21.87（kg）
（9）磷酸二氢钾（KH2PO4.7H2O）耗用量m6=1.63v1+0.592v2=1.63X121.48+0.592X24.30=212.40（kg）
（10）油酸甘油酯耗用量
m7=3.42v1+4.02v2+16.57v3=3.42X121.48+4.02X24.30+16.57X16.20=781.58（kg）
（11）豆油耗用量m8=7.53v1+9.05v2+19.33v3=7.53X121.48+9.05X24.30+19.33
16.20=1447.81（kg）
（12）玉米油耗用量
m9=0.79v1+0.236v2=0.79X121.48+0.236X24.30=101.70（kg）
（13）硅油耗用量
m10=0.056v1+0.021v2=0.056X121.48+0.021X24.30=7.31（kg）（14）氨水（26%）耗用量
物料名称
生产1t卞星青霉素（活度
为700u/mg）物料量
1500t卞星青霉素生产的
物料量
成品抗生素/kg
1000
1.5X106
发酵液量/m3
161.97
242.96X103
二级种液量/m3
24.30
36.45X103
黄豆饼粉量/kg
5903.99
8855.99X103
葡萄糖量/kg
2114.50
3171.75X103
碳酸钙量/kg
21.87
32.81X103
硝酸钾量/kg
21.87
32.81X103
磷酸二氢钾量/kg
212.40
318.6X103
油酸甘油脂量/kg
781.58
1172.37X103
豆油量/kg
1447.81
2171.72X103
玉米油量/kg
101.70
152.55X103
硅油量/kg
7.31
10.97X103
氨水量/kg
1489.81
2234.72X103
4.4物料计算
进料=基础培养基（消后）+种子液+补料
出料=发酵液+逃液与蒸发损失
1.发酵罐
发酵液=226.45X75%=169.84m3
损失=发酵液体积X3%=169.84X3%=5.096m3（损失取3%）
种子=发酵液体积X接种比=169.84X15%=25.48m3
消后培养基=出料+损失一种子=169.84+5.096-25.48=149.456m3
2.二级种子罐
出料=发酵罐种子=25.48m3
损失=出料X3%=25.48X3%=0.764m3（损失取3%）
种子=25.48X15%=3.822m3
消后培养基=出料+损失一种子=25.48+0.764—3.822=22.422m3
3.一级种子罐
出料=二级种子罐种子=3.822m3
损失=3.822X3%=0.115m3（损失取3%）
种子=3.822X15%=0.573m3
消后培养基=出料+损失一种子=3.822+0.764—0.573=4.013m3
4.5能量衡算
（1）发酵热效应
Q=QFXV公
发酵罐Q大=5500X226.45X80%=9.97X105kcal
二级种子罐Q中=5500X38.83X70%=1.50X105kcal
一级种子罐Q小=5500X6.82X65%=2.44X104kcal
（2）循环冷却水（水温20〜25《，△t=5C,0.3MPa）
4.6循环水用量（c=空气比热容1.0kJ/kg2C）:
W大=Q大/CXAt=9.97X105/1X5=199400Kg/hr
W中=Q中/CXAt=1.50X105/1X5=30000kg/hr
W小=Q小/CXAt=2.44X104/1X5=4880kg/hr
以工作状态13个发酵罐,5个二级种子罐,2个一级种子罐,并取安全系数1.2,则循环水用量为:
W总=1.2X（199400X13+30000X5+4880X2）X10-3
=1.2X2751.96
=3302t/hr
考虑到一级种子罐实消所需冷却水：
取夹套传热系数K=200kcal/m2.h.C,冷却水进口温度为20C,冷却水出口温度25C,取冷却时间2.5hr计算可得所需冷却水的量为W
冷=3000kg/hr
则冷却水高峰用量Wmax=3302+3=3305t/hr
（3）低温冷却水（水温9~14C,At=5C,0.3MPa夏季使用）
低温用水量（c=空气比热容1.0kJ/kg.C）
W大=Q大/CXAt=9.97X105/1X5=199400Kg/hr
W中=Q中/CXAt=1.50X105/1X5=30000kg/hr
W小=Q小/CXAt=2.44X104/1X5=4880kg/hr
以工作状态13个发酵罐,5个二级种子罐,2个一级种子罐,并取安全系数1.2,则低温冷却水用量为:
W总=1.2X（199400X13+30000X5+4880X2）X10-3
=1.2X2751.96
=3302t/hr
（4）自来水
1.洗涤用水:
采用浸泡式清洗,用水量取设备公称容积的80%
W发酵洗=226.45X80%=181.6m3
W二级洗=38.83X80%=31.064m3
W一级洗=6.82X80%=5.465m3
也可以用喷淋式淋洗,用水量约为罐体积的10%~15%,在此不做计算配料用水
培养基多为固体
故配料用水Q消后培养基
W发酵配=149.456m3
W二级配=25.48m3
W一级配=3.882m3
自来水用量
取安全系数1.2，则自来水总用量：
W总=1.2X（w发酵洗X2+w二级洗+w—级洗+w发酵配X2+w二级配+w—级配）
=1.2X（181.6X2+31.064+5.465+149.456X2+25.48+3.882）
=873.60m3
蒸汽
（121C,发酵温度为27C,p=1.729kg/m3,焓i=653.31kcal/kg,汽化热
517.51kcal/kg）
（1）发酵罐。
二级种子罐空消所用汽：
（按5倍罐全容积计算）
S=V全XpsX5
S大=238.30X1.729X5=2064.104kg
S中=40.86X1.729X5=353.235kg
（2）一级种子罐实消所用蒸汽（以直接加热后保温计算，料液比热CS均取
1kcal/kg2C）
直接蒸汽加热气耗：
S仁（GXC（t2—11）/i—CsXt2）X（1+耳）（耳取10%）
保温阶段气耗：
S2=（30%~50%）XS1取40%
•••实消气耗S=S1+S2=（GXC（t2—11）/i—CsXt2）X（1+nX（1+40%）
S一级=（3.882X65%X1000X（121—27）/653.31—121X1）X（1+10%）X
（1+40%）=686.02kg
电
搅拌功率：
P发酵=200kw,P二级=36kw,P一级=3kw
总功率=P发酵+P二级+P一级=200X13+36X5+2X3=2786kw
其他用电
包括照明用电，车间生活用电总计600kw
配电要求
P=1.2X（2786+600）=4063.2kw
空气
通气消耗压缩空气量
QE=E（WM）XV公
发酵罐QE=0.09X226.45X80%=16.304m3/min
二级种子罐QE=0.15X38.83X70%=4.077m3/min
一级种子罐QE=0.2X6.82X65%=0.887m3/min
压料用压缩空气量
经验数据为：
15m3/min
总计：
取安全系数为1.05，假设最大工作量为13个发酵罐，5个二级种子罐，2个一级种子罐,
两发酵罐，一二级种子罐，一一级种子罐压料，则高峰空气用量为：
刀Qg=1.05x（Qg发酵x13+Qg二级x5+Qg一级x2+Qg发酵压x2+Qg二级压x1+Qg—级压x1）=1.05x（16.304x13+4.077x5+0.887x2+15x4）=294.11m3/min
•••要求配套设计空气系统供给294.11m3/min的压缩空气量
4.7车间布置设计
车间布置设计是制药工程设计中的一个重要环节。
车间布置是否合理，不仅与施工、安装、建设投资密切相关，而且与车间建成后的生产、管理、安全和经济效益密切相关。
因此，车间布置设计应按照设计程序，进行细致而周密的考虑。
车间布置设计是一项复杂而细致的工作，它是以工艺专业为主导，在大量的非工艺专业如土建、设备、安装、电力照明、采暖通风、自控仪表、环保等的密切配合下，由工艺人员完成的。
因此，在进行车间布置设计时，工艺设计人员要善于听取和集中各方面的意见，对各种方案进行认真的分析和比较，找出最佳方案进行设计，以保证车间布置的合理性。
4.7.1车间布置设计的依据：
生产工艺流程图
物料横算数据及物料性质
设备资料
公用系统耗用量
土建资料和劳动安全、防火、卫生等标准及药品生产质量管理规范。
车间生产对通风、空调、空气净化的要求
车间组成及定员资料
厂区总平面布置：
有关车间布置方面的规范资料。
4.7.2生物工厂车间组成：
生产车间：
原料工段、生产工段、成品工段、回收工段、控制室等。
辅助车间：
通风空调室、变配电室、化验室、机修车间、研究所等；
生活行政部分：
车间办公室、会议室、更衣室、卫生间、清洁室等。
4.7.3车间布置设计的原则：
本车间与其它车间及生活设施在总平面图上的位置，力求联系方便、短捷。
满足生产工艺及建筑、安装和检修要求。
合理利用车间的建筑面积和土地。
车间内应采取的劳动保护、安全卫生及防腐蚀措施。
人流物流通道应分别独立设置，尽可能避免交叉往返。
对生物制药车间的精制、烘干、包装工序以及制剂车间的设计，应符合《药品生产质量管理规范》的要求。
要考虑车间发展的可能性，留有发展空间。
厂址所在区域的气象、水文、地质等情况。
4.7.4车间布置概述：
由于所设计的生产车间是整个工厂的一个部分，因此有必要说明拟设计的车间在整
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