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029章作用于心血管药物二
第29章作用于心血管的药物
（二）
第1节概述
心功能不全（心力衰竭，心衰）在内科临床和围手术期外科都是很常见的临床问题。
无论是急性还是慢性心功能不全，或是在慢性基础上的心功能失代偿，均为临床危重症，都需要及时有效的心功能支持治疗。
心衰治疗主要包括改善心脏功能和调整心脏的前、后负荷，常需应用加强心脏收缩功能的正性肌力药物（inotropicagents）和调整血管张力的血管活性药物。
正性肌力药物又称强心药（cardiotonicagents），当今在临床常用者主要有儿茶酚胺、强心甙（digitalis）和磷酸二酯酶Ⅲ（phosphodiesterasesⅢ，PDEⅢ）抑制剂等三大类，本章主要介绍后两类。
最近十年来，对心功能不全的治疗机制和临床药物学研究取得了一定的进展，不仅加深认识了心脏舒张功能损害在心衰发生上的意义、澄清了以往在应用强心药治疗过程中存在的一些模糊看法、明确了长期应用强心药物对慢性心功能衰竭（chronicheartfailure，CHF）病人预后的不利影响、提出了心衰治疗重在根据临床实际情况选择应用强心药和血管活性药物，而且发现了一些对心功能不全治疗具有潜在价值的药物，并将血管扩张药、β-受体阻滞药及血管紧张素酶抑制药等引入心功能不全的治疗中，这些对临床无疑具有重要的指导作用。
洋地黄类强心甙是临床应用最悠久的强心药物，其中地高辛和西地兰是此类药物的典型代表。
由于此类药可增强充血性心衰心脏的收缩力，且不增加衰竭心肌的氧耗，临床上对其有益作用一直是肯定其的，至今仍作为心功能不全治疗的重要药物。
此类药物最大的缺点是治疗指数小，药物的治疗剂量与中毒剂量十分接近，安全性较差。
许多生理异常情况还易促使毒性作用的发生，而且一旦发生中毒，可致致命性的心律失常发生。
因此长久以来对洋地黄的基础和临床研究一直是关注的热点。
但是，由于以往的研究在科研设计、观测手段及资料记录等存在的缺陷，一直难以对洋地黄的作用作出准确评价。
因此当1980年代的统计资料发现，尽管地高辛在临床广泛应用，但心功能不全的发生率仍在增高、因心功能不全而发生的死亡率也仍然很高时，长期以来对洋地黄作用的争论更加白热化了。
不得不在洋地黄临床应用200多年后，即过去的20～30年间提出对其药理作用重新进行研究、评价。
其中1993～1997，由强心甙研究协作组（DigitalisInvestigationGroup，DIG）牵头进行了多中心研究。
尽管至今对洋地黄的作用及疗效的某些细节尚未完全阐明，但其研究结果对临床是有重要指导作用的，大致归纳为以下几方面：
1.强心甙对轻到中度充血性心衰病人的心功能有改善作用，可增强运动耐力，改善体内异常的神经激素水平，阻止临床情况恶化和减少住院时间，因此对慢性心衰病人的治疗是有价值的，但对病人的生存率指标并无明显改善作用。
2.洋地黄的治疗作用与β阻滞剂和利尿剂加血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的作用相似，轻到中度心功能不全病人单纯洋地黄或合用血管扩张剂，可使许多晚期症状和临床预后得到改善。
3.慢性心功能不全病人应用地高辛维持治疗，血流动力学可得到改善，但停止给药后血流动力学易发生恶化；合用利尿剂或ACE抑制剂病人停用地高辛后，心功能不全症状加剧，左室收缩功能进一步损害。
4.洋地黄对心房颤动的复律效果并不理想，虽可有效减慢心室率，可应用于血流动力学稳定的病人，但由于易发生毒性作用，特别是老年心房颤动病人洋地黄并非是首选药物。
对于窦性心律病人，洋地黄只限于严重心衰者，因为对轻度心衰合并舒张功能不全的病人洋地黄未见有显著的临床价值。
5.强心甙并非适合于所有的心功能不全病人，因为并非所有的充血性心衰均为心室收缩功能不全。
许多心脏舒张功能不全的心衰病人虽然保持较高的EF（≥0.45），但心衰的临床症状更明显，应用强心甙治疗不仅无益反而是有害的，也无其他有效药物治疗，其最终结局与EF为0.25～0.44的收缩性心功能衰竭病人相似。
DIG的研究结果提示，洋地黄在慢性心功能不全病人的治疗中仍然具有价值，但适应症的掌握须更加严格，尤其是病人选择、用药方法及与其它药物的相互作用等须更加讲究。
除强心甙外，近一、二十年来致力开发了一些既非儿茶酚胺又非强心甙的强心药物。
其中PDEⅢ抑制剂倍受关注。
主要有氨力农（amrinone）、米力农（milrinone）、匹莫苯（pimobendan）、维司力农（vesnarinone）和依诺昔酮（enoximone）等，统称为非甙类药物或氨力农类药物。
由于此类药兼有正性肌力和血管扩张作用，能降低心脏前、后负荷和改善心功能，故有称之为变力扩血管药（inodilatordrugs）。
其机制主要通过抑制心肌细胞的磷酸二酯酶同工酶Ⅲ，使心肌内cAMP增加、细胞浆中可利用Ca2+增高，从而增强心肌的收缩作用。
此外，部分PDEⅢ抑制剂还通过增加心肌收缩成分对钙的敏感性而发挥作用。
此类药的特点是对心肌正性肌力作用较强，短期内应用效果较好，成为外科围术期尤其心脏手术期间心功能支持的重要手段。
但长期应用暴露出此类药物的致命缺点，即可使能量贮备不足的衰竭心肌加速能量消耗，不仅不能达到长期有效改善病人的临床预后，反而使死亡率增加。
由于钙增敏剂在增强心肌收缩力时并不增加细胞内的钙浓度，避免了因细胞内钙浓度增高引起的心律失常和细胞损伤，具有很大的优点和潜在价值，特别是开发新一代具有高选择性的钙增敏剂，仍具有极大的临床前景。
第2节强心甙
一、结构与分类
强心甙又称强心性配糖体，由特异性配基（又称甙原）与糖苷两部分组成。
化学结构上，强心甙的核心是一甾核，在核的C17位联结一不饱和的内脂环，在C3位有一糖苷残基，而在C14有一羟基，见图29-1。
上述三结构是强心甙的基本要求，只要其中某一结构发生改变，均可致强心甙失去作用。
由甾核和内酯环所组成的结构为强心甙的配基。
甾核除在C3和C14位各有一羟基外，可在其他部位联结一个或几个羟基，形成不同的洋地黄甙。
例如洋地黄毒甙只有C3和C14位两个羟基，地高辛还有一个C12羟基。
强心甙的药理活性来自其配基，其中甾核上羟基的数目可影响其作用起效的快慢和药效持续的长短，羟基多，则作用出现快，持续时间短。
强心甙的糖苷有洋地黄毒糖（digitoxose）、葡萄糖和鼠李糖（rhamnose）等。
由于配基本身的水溶性很低，对心肌细胞膜的附着力微弱。
当配基与糖苷结合后，其水溶性、对细胞膜的附着力和通透性均增加，从而增强了其作用强度和延长其作用时间。
糖苷上糖的数目和类型主要影响强心甙的作用强度和毒性反应。
虽然强心甙可来源于多种植物及蟾蜍，但临床常用者主要来源于狭叶洋地黄（又名毛花洋地黄）、紫花洋地黄和毒毛旋花子等，故有时也笼统称之为洋地黄类药物。
强心甙又有一级甙和二级甙之分，从天然植物中提取的为一级甙如西地兰，在提取过程中经水解失去某些乙酰基和葡萄糖者成为二级甙如地高辛等。
常用的洋地黄糖甙主要有以下几种：
1.洋地黄毒甙（digitoxin）来源于狭叶洋地黄和紫花洋地黄，属于二级强心甙，由洋地黄毒甙配基和3个分子的洋地黄毒糖构成。
2.地高辛（digoxin）来源于狭叶洋地黄，属于二级强心甙，由地高辛配基和3个分子的洋地黄毒糖构成。
3.毛花甙C（lanatosideC,cedilanid,西地兰）来源于狭叶洋地黄，属于一级强心甙，为地高辛的前体。
此药难溶于水，只有口服制剂。
4.去乙酰毛花甙（deslanoside,cedilanid-D）为毛花甙丙经碱性水解后去乙酰后得到的强心甙，再除去葡萄糖即成为地高辛。
此制剂的药理作用与毛花甙丙相似，但更易溶解，可制成注射用制剂。
5.毒毛花甙K（strophanthinK）是从康毗毒毛旋花子中获得的混合甙。
6.毒毛花甙G（strophanthinG）又名哇巴因（ouabain），是从缺毛毒毛旋花子（strophantusgra-tus）获得的强心甙。
由于地高辛具有较好的药代动力学特性和灵活的给药途径，其血药浓度测定也已在临床普及，是目前临床最常用的强心甙制剂，而去乙酰毛花甙丙则是一快速作用药物，只能经静脉注射给药，是麻醉手术过程常用的强心药。
二、药理作用
各种强心甙的作用基本相似，只是在作用强度、快慢和维持时间上有差异。
强心甙的基本作用是增强心肌收缩力，此外还有心脏其他方面及心脏以外的作用。
（一）对心脏的作用
1.增强心肌收缩力这种作用见于正常和衰竭心肌，使心肌缩短的速率和幅度增加、收缩力增强，Frank-Starling曲线向左上移位。
其结果是心脏的收缩时间缩短，舒张期相对地延长，心室排空更完全，有利于静脉血回流。
强心甙加强心肌收缩力作用有以下三方面特点：
首先，加强心肌的能量转换效率，在相对节省能量和氧耗的条件下加强心肌的收缩。
虽然对正常心脏，在加强心肌收缩时心肌耗氧仍然是增加的。
但对心力衰竭心脏，强心甙延长心脏的排空，使心室容积缩小，室壁的张力减小，从而心肌的耗氧不仅不增加反而是减少的。
这是与儿茶酚胺类药物的显著不同点。
其次，在增强正常心脏收缩的同时，直接收缩外周血管，致使阻力增高，心排血量不能得到有效增加；而在加强衰竭心脏的收缩时，可通过压力感受器的反射性调节，使过度增强的交感神经活性减弱、外周血管阻力下降，有利于心排血量的进一步增加。
再者，强心甙的正性肌力作用通过维持给药可持续几周或几个月而不发生脱敏或耐受。
关于强心甙增强心肌收缩力的机制尚未完全清楚。
目前认为与收缩期细胞浆中可利用Ca2+增加有关，因为Ca2+增加是提高肌节缩短速率和增加缩短幅度的基础。
而细胞浆内Ca2+增加又与强心甙对肌膜Na+、K+-ATP酶的抑制有关。
推测在Na+-K+-ATP酶α亚单位上存在内源性洋地黄（哇巴因）的结合部位，外源性洋地黄可与该部位结合，对Na+、K+-ATP酶钠泵产生抑制，降低主动性Na+的外向流率，使胞浆内Na+含量升高，也使细胞内Ca2+外流减少，使细胞去极化周期中有更多的Ca2+参与激活收缩，从而加强心肌收缩力。
2.减慢心率治疗剂量强心甙对窦房结基本无影响，不减慢正常心脏的心率，对发热或其他原因引起的窦性心动过速无效。
对心力衰竭心脏，由于增强心肌收缩力而使心排血量增加，可使原来因心排血量低而代偿性增快的心率减慢。
高水平地高辛可引起窦性心动过缓或窦性静止。
3.减慢房室传导小剂量强心甙通过增强心肌收缩力而反射性地兴奋迷走神经，使房室传导减慢，这种作用可被阿托品逆转。
较大剂量强心甙则有直接减慢房室结传导和延长心脏传导系统不应期的作用。
4.提高心肌自律性过量洋地黄能增高交感神经系统活性，使心房和心室肌不应期缩短、自律性增高，同时由于希-普传导系统的抑制，可产生各种心律失常，包括室性心动过速和心室颤动。
5.对心电图的影响治疗量即有使ST段呈鱼钩状下垂改变，也可出现T波双相或倒置。
此外还可见PR间期延长，Q-T间期缩短。
这些改变只是反映洋地黄的效应，并不表示洋地黄中毒。
（二）对心脏以外的作用
1.血管强心甙可通过影响外周小动脉平滑肌的Na+、Ca2+交换而直接增加血管张力和外周阻力，但临床尚无证据表明标准剂量强心甙能显著影响血压，或增加血管床对内源或外源性血管收缩剂的敏感性。
事实上长期应用地高辛的心衰患者，由于过度增高的交感神经活动得到有效控制，外周血管阻力是降低的。
但中毒量强心甙仍可显著增加外周阻力，甚至可使冠状动脉收缩。
2.肾脏强心甙除通过增强心肌收缩力，增加心排血量，从而使肾血流量和肾小球滤过率增加，产生间接利尿作用外，还可直接刺激心房分泌心钠素（ANP），以及心排血量增加后使原来增加的醛固酮分泌减少，产生协同利尿效果。
3.植物神经系统强心甙对植物神经系统可产生3种效应，即拟迷走神经作用，压力感受器致敏作用，以及大剂量时的交感神经兴奋作用。
非极性强心甙（如洋地黄毒甙）有较强的拟交感神经作用，而极性强心甙（如地高辛）则有较强的拟迷走神经作用。
这些植物神经作用对心脏产生间接的效应。
4.内分泌系统强心甙可使严重充血性心衰病人ANP、脑钠肽（BNP）和cAMP的血浆水平增高，去甲肾上腺素（NE）水平降低。
此外可致促炎性细胞因子IL-1β，IL-6及TNF-α生成增加。
三、体内过程
不同的强心甙制剂的药代动力学不完全相同，常用强心甙的药代动力学资料列于表29-1。
（一）吸收
强心甙口服后主要在肠道吸收，其吸收率与脂溶性相关。
在现有强心甙中洋地黄毒甙的极性最小，脂溶性最高，吸收最完全，生物利用度可达95%以上；地高辛极性中等，脂溶性稍低，其平均生物利用度70%～80%；而毒毛花甙K和哇巴因极性强，脂溶性低，吸收很差。
洋地黄毒甙经肠道吸收和胆道排泄后，有相当一部分（约26%）又由肠道吸收，形成肠肝循环；而地高辛则只有小部分（约6.8%）进入肠肝循环。
（二）分布
不同强心甙吸收后与血浆蛋白有不同程度的结合，洋地黄毒甙的结合率最高达97%，地高辛和去乙酰毛花甙次之，毒毛花甙的结合率最低。
洋地黄毒甙的分布容积小（0.6L／kg），主要分布在肝脏，而地高辛在体内的分布容积很大（5～7L／kg），主要贮存在骨骼肌而非脂肪组织。
因此，根据人体的瘦肉体重决定给药剂量更为可靠。
地高辛还可穿过胎盘，母体和脐静脉血的药物水平是相同的。
（三）代谢和排泄
各种强心甙从体内消除的方式各异。
洋地黄毒甙主要在肝脏降解成无活性的代谢物，只有极少部分（约2%）以原形经肾脏排除，故排泄最慢，血浆半衰期很长（4～6天）。
地高辛的半衰期稍短，为36h。
除小部分在肝脏降解代谢外，大部分（80%以上）以原形由肾脏排出，故地高辛的清除率与GFR呈比例，每天的排出量大约为体存量的1／3。
心力衰竭病人经治疗后心排血量和肾血流增加，可增加肾脏的地高辛清除率，需注意调整剂量。
地高辛不能有效地被腹膜透析或血液透析所清除。
去乙酰毛花甙在体内先转化为地高辛，再按地高辛的方式由肾脏排除，其消除半衰期与地高辛相似（33h）。
哇巴因主要经肾脏清除，但也有小部分由胃肠道排泄，在正常人消除半衰期为18～24h。
毒毛旋花子甙K的清除最快，消除仅为2.5h。
表29-1常用强心甙的药代动力学
药名
口服生物利用度
血浆蛋白结合率
分布容积（L/kg）
排除途径
血浆半衰期
洋地黄毒甙
地高辛
去乙酰毛花甙
毒毛花甙K
哇巴因
95%～100%
70%～80%
不可靠
3%～10%
约5%
93%～97%
20%～30%
25%
5%
8.5%
0.6
5～7
70%经肝胆
30%经肾脏
主要经肾脏
主要经肾脏
30%经肠道
70%经肾脏
4～6天
36～48h
33h
2.5h
18～24h
四、临床应用
（一）适应证
1.充血性心力衰竭由慢性心室收缩功能损害所致的心力衰竭，如风湿性心瓣膜病、非阻塞性心肌病及高血压性心脏病等，强心甙对心功能的改善较为有效；而对于由机械性障碍所致的心衰，例如缩窄性心包炎、窦性心律的单纯二尖瓣狭窄或主动脉瓣狭窄等，疗效较差；对于高心排血量的心衰，如甲状腺机能亢进性心脏病、贫血性心脏病等，疗效也不理想。
2.某些心律失常对某些伴有心功能衰竭的心律失常，如心房颤动或扑动伴心室率增快、阵发性室上性心动过速等，在发挥强心作用的同时减慢心室率。
但对此类心律失常已有更好的治疗药物。
3.急性左心衰竭和急性肺水肿快作用强心甙（地高辛、去乙酰毛花甙）可作为综合治疗的组成部分。
4.预防用药对某些可能并发心力衰竭的病人，有主张术前预防性应用强心甙，但只限于有下列情况之一者才可考虑应用：
①有心衰病史的病人，即使手术当时处于代偿状态者；②有心房颤动，尤其是心室率未控制者；⑧有重要的房性心律失常（如心房颤动或扑动）史者；④即使无心衰或房颤，但心脏显著增大者。
（二）禁忌证
房室传导阻滞和肥厚阻塞性心肌病病人禁用。
（三）制剂选择和用法
应当根据不同强心甙的药代动力学和临床具体情况选择制剂和确定用法。
常用强心甙的作用时间和剂量列于表29-2。
表29-2常用强心甙的作用时间和剂量
药名
给药方法
起效时间
最大效应时间
毒性消失时间
药效消失时间
全效量（mg）
每日口服维持量（mg）
洋地黄毒甙
地高辛
去乙酰毛花甙
毒毛花甙K
口服
静脉
口服
静脉
静脉
静脉
2～4h
30min
1～2h
5～30min
5～30min
5～l5min
8～12h
4～8h
3～6h
2～4h
1～2h
1～2h
3～10天
1～2天
1～2天
6h
2～3周
2～3周
4～7天
3～6天
3～6天
1～4天
0.7～1.2
0.5～1.2
1.0～1.5
0.75~0.125
1.0～1.6
0.25～0.5
0.05～0.1
0.125～0.5
地高辛是临床上最常用的强心甙，既可口服，也可静脉注射。
对于慢性心力衰竭，一般采用口服给药。
对于轻型病例，可用缓给法，每日0.25mg，持续7天左右达到全效量（即所谓洋地黄化剂量），再改为维持量（每日0.25～0.5mg）。
对于病情较重者，可用中速法，首剂0.5mg，以后每8h0.25mg，共4～6次达到全效量，后改为维持量。
对于急性心力衰竭，可用静脉注射快速达到全效量：
首次静脉注射0.5mg，2～4h后再注射0.25～0.5mg。
静脉给药时，地高辛注射的时间不应少于15分钟，以避免产生血管收缩反应。
地高辛肌注的吸收效果很难确定，并引起局部疼痛，一般不采用。
去乙酰毛花甙主要用于急性心力衰竭，首次静脉注射0.4～0.8mg，2～4h后再注射0.4mg。
手术中需用强心甙时，也多用此药。
毒毛花甙K起效快，但作用时间短，由于减慢心率和抑制房室传导的作用较去乙酰毛花甙弱，故适用于心衰而心率较慢的危急病例。
首次静脉注射0.25mg，必要时2～4h后再注射0.125～0.25mg。
洋地黄毒甙即使静脉注射，显效也很慢，而且由于半衰期长，药效消失时间长，容易发生蓄积作用，发生中毒持续时间也长，故临床上较少应用。
由于此药大部分经肝脏降解后由胆道排出，只有小部分经肾脏排泄，故对不宜用地高辛的严重肾功能障碍病例可考虑选用此药。
可采用缓给法，口服0.1mg每8h1次，经3～4天达到全效量后改为维持量；或采用中速法，0.2mg每8h1次，共4～6次后改为维持量。
必须指出，强心甙的需要量因人而异，即使同一病人在不同时期也可因临床情况不同而有差别，因此不能机械地使用“标准剂量”，而应按照病人的效应确定治疗剂量。
现在临床上已认识到，慢性心衰治疗中小剂量洋地黄也能产生某些治疗效应，不必强求全效量的“洋地黄化”，否则易致毒副作用产生。
轻至中度心衰病人应用低剂量地高辛（0.125mg/d）即可明显增加心室功能，而增加至0.25mg/d的中等剂量时，心室和植物神经功能未见进一步改善。
此外，以血药浓度监测评估治疗和指导用药在临床上也已普遍开展，一般地高辛的血浆治疗浓度为0.8～1.8ng／ml，当超过此上限时，治疗作用增加很少，而中毒频率明显增加。
洋地黄毒甙为10～35ng／m1。
五、药物相互作用
许多药物可通过影响洋地黄的吸收、分布和清除改变其药物动力学特性，导致血药浓度降低或增高，及药效作用减弱或毒性作用发生。
有些药物则通过作用上的协同，诱发或加重洋地黄的毒副作用。
表29-3列出与洋地黄发生相互作用的药物及其导致的血药浓度改变与机制，并提示临床的处理要点。
表29-3地高辛与其他药物的相互作用
药物
地高辛血药浓度改变
机制
临床处理
消胆胺、新霉素、硫氮磺胺吡啶
抗酸药
心律平、奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮
甲状腺素
红霉素、奥米拉唑、四环素
别嘌呤醇
卡托普利、地尔硫卓、硝苯地平、尼群地平
环孢素
β-阻滞剂、维拉帕米、地尔硫卓、氟卡因、双异丙吡胺、苄普地尔
排钾利尿剂
拟交感神经药
维拉帕米、地尔硫卓、β-阻滞剂
降低25%
降低25%
增加70%-100%
地高辛血浓度降低
增加血药浓度40%-100%
减低30%
地高辛血药浓度升高
地高辛血药浓度升高
减少吸收
不清楚
减少地高辛的肾清除和分布容积
增加分布容积和肾脏清除
增加地高辛吸收
增加分布容积
地高辛清除和/或分布容积中度下降
损害和降低肾功能
降低窦房或房室结传导或自律性
降低血清和组织K+，增加自律性，并促进地高辛对Na+-K+-ATP酶的抑制
增加自律性
降低心脏收缩性
用药8h后再应用地高辛
暂时调整剂量
地高辛减量50%，监测血药浓度
监测地高辛血药浓度
监测地高辛血药浓度
监测地高辛血药浓度
监测地高辛血药浓度
增加血药浓度监测次数
监测ECG，注意窦房或房室阻滞
监测ECG，注意中毒有关心律失常
出现心律失常时，停止或减少钙通道阻滞剂或β-阻滞剂给药
六、毒性反应及其防治
强心甙的治疗量与中毒量之间的安全范围很窄。
在心脏病人中强心甙的治疗量约为中毒量的60%，而中毒量约为致死量的40%～60%；还可因其他因素进一步缩小安全范围。
因此，强心甙很容易引起毒性反应。
据统计，强心甙毒性反应在临床药物不良反应中发生率最高，约占住院病人中药物不良反应的21%。
因此应当重视对毒性作用的防治。
（一）诱发因素
下述因素常易诱发毒性反应：
1.年龄强心甙毒性反应的发生率随年龄的增长而增加，老年人是最易发生毒性作用的群体，有时甚至0.05mg/d地高辛的维持剂量也发生中毒。
可能与老年人肌肉量减少、肾功能减退导致分布容积减少和消除半衰期延长，以及对强心甙敏感性增加等有关。
2.个体差异除了体重造成的药代动力学差异外，有些人对强心甙特别敏感，容易发生毒性反应。
3.心脏病情恶化心脏缺血或心肌病变恶化时易发生中毒；右心衰竭较左心衰竭时易发生中毒；在全身性疾病（如急性风湿热、贫血）基础上并发心脏损害时；或当心肌或传导系统有弥漫性病变时，也容易发生中毒。
4.利血平、胍乙啶等药物可增加心肌对强心甙的敏感性。
长期用氢氯噻嗪等利尿药，可因排钾过多而易诱发毒性反应。
奎尼丁可使血浆地高辛浓度明显增加，地高辛与奎尼丁合用容易发生毒性反应；儿茶酚胺类、钙剂等能加强强心甙的作用，故易引起心律失常。
有些能使循环血中儿茶酚胺含量增加的麻醉用药（如泮库溴铵），也易诱发心律失常。
5.其他并存疾病或合并症如慢性肺部疾病、肾功能减退、甲状腺机能低下及电解质紊乱等，也是易诱发中毒反应的因素，见表29-4。
29-4影响强心甙敏感性的因素
血清电解质和酸碱平衡
↑低钾血症
↑低镁血症
↑高钙血症
↑酸中毒
↓高钾血症
甲状腺功能状态
↑甲状腺功能减退
↓甲状腺功能亢进
基础心脏病
↑缺血性心肌病
↑淀粉样心肌病
自主神经活性
↓交感神经活性增高
（但可增加地高辛引起的心律失常）
↑副交感（迷走）神经活性增高
肾功能异常
降低地高辛清除率
降低地高辛分布容积
箭头表示增高（↑）或降低（↓）对强心甙毒性作用的敏感性
（二）临床表现和诊断
洋地黄中毒的临床表现包括心脏和心外的反应，其中发生在心脏的反应是致死的主要原因。
1.强心甙的心脏毒性反应首先是电生理改变，表现为各种心律失常，与心肌细胞内K+丢失、Ca2+超载和交感神经张力增高等有关。
低K+导致静息膜电位降低，心肌细胞应激性增高；Ca2+超载和交感神经张力增高使自发性（4期）舒张除极率增加、自律性增高及希-普传导系统抑制，产生各种心律失常，如室性早搏，并常呈二联律、三联律、各种心脏传导
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