N叔丁氧羰基哌嗪制备工艺研究知识讲解.docx
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N叔丁氧羰基哌嗪制备工艺研究知识讲解
N-叔丁氧羰基哌嗪制备工艺研究
摘要
本文介绍了N-叔丁氧羰基哌嗪，它是属于哌嗪类单取代化合物。
此类药物与传统有机药物相比较具有高效的药理活性。
在有机合成中，作为活泼的医药中间体，可进一步合成许多类型的有机化合物。
具有很强的研究意义。
N-叔丁氧羰基哌嗪合成是由哌嗪出发，与冰醋酸发生成盐反应，无水乙醇作为溶剂，再加入二碳酸二叔丁酯通过酰化反应得到N-叔丁氧羰基哌嗪粗品。
在反应过程中需要严格控制pH值和温度，以此来减少副产物的生成。
后处理中，以乙酸乙酯为萃取剂，除去未反应的原料与其他杂质。
最后得到合格的N-叔丁氧羰基哌嗪产品。
经实验过程分析，实验数据验证。
得出N-叔丁氧羰基哌嗪的一些物化性质，可以看出此工艺具有一定的可行性，产品质量稳定，优于其它工艺路线。
有着广阔的市场效益和经济利润。
关键词：
N-叔丁氧羰基哌嗪；哌嗪；二碳酸二叔丁酯；医药中间体；
Abstract
ThisarticledescribestheN-tert-butoxycarbonylpiperazine,itbelongstoasinglesubstitutedpiperazinecompounds.Thesedrugscomparedwithtraditionalorganicdrugswithhighpharmacologicalactivity.Inorganicsynthesis,astheactivepharmaceuticalintermediates,furthersynthesisofmanytypesoforganiccompounds.Researchhasastrongmeaning.
N-tert-butoxycarbonylpiperazinepiperazinesynthesizedbystartingwiththeaceticacidsaltreactionoccurs,anhydrousethanolassolvent,thenaddtheseconddi-tert-butylcarbonateobtainedbyacylationofN-tert-butoxycarbonylpiperazinecrude.Inthereactionprocess,theneedforstrictcontrolofpHvalueandtemperature,inordertoreducetheby-productformation.Aftertreatmentwithethylacetateasextractingagenttoremoveunreactedrawmaterials,isomersandby-productsandotherimpurities.Finally,accesstoqualifiedN-Bocpiperazine-basedproducts.
Theexperimentalprocessanalysis,experimentaldata.ObtainedN-tert-butoxycarbonylpiperazinesomeofthephysicalandchemicalproperties,canbeseenthatthisprocessisfeasible,stableproductquality,betterthantheotherprocessroutes.Hasabroadmarketefficiencyandeconomicprofit.
Keywords:
N-tert-butoxycarbonylpiperazine;piperazine;two-di-tertbutylcarbonate;pharmaceuticalintermediates;
第一章前言
N-叔丁氧羰基哌嗪属于哌嗪类单取代化合物。
哌嗪单取代化合物由于其特殊的结构成为众多药物合成中的关键中间体。
因此，合成哌嗪类单取代化合物具有非常重要的药学价值及经济价值。
1.1哌嗪单取代化合物用途及市场消费状况
1.1.1用途
哌嗪及其单取代化合物是一类非常重要化工原料和医药中间体，广泛应用于镇咳药、抗过敏药、抗精神病类药物、抗菌药物等领域。
哌嗪及其衍生物是这些药物合成的主要原料。
1）镇咳药左羟基丙哌嗪
左羟基丙哌嗪（1evodropropizine）全称（4-苯基-1-哌嗪基）-丙二醇，是由意大利Dompe公司开发的镇咳药，于1988年首次上市[1]。
它是当时世界上唯-上市的手性镇咳药，无一般镇咳药的中枢镇静作用，无依赖性，安全性好，临床使用结果表明优于目前国内的镇咳药。
2）抗过敏药盐酸西替利嗪
盐酸西替利嗪（CetirizineHydrochlori-de）化学名为（±）2-[2-[4-［（4-氯苯基）苯甲基］1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐，由比利时UCB公司开发，于1987年上市。
它具有多种抗过敏作用，主要用于治疗呼吸道、皮肤和眼睛的过敏性疾病，包括季节性过敏性鼻炎、非季节性变应性枯草热、眼睛过敏时的结膜炎以及哮喘[2]、[3]。
3）抗精神病类药物
癸氟奋乃静、三氟拉嗪、哌拉西林
4）哌嗪类抗菌药物
环丙沙星、洛美沙星、哌拉西林、利福平、伊曲康唑（1traconzole）和沙帕康唑（Saperoonazole）。
5）其他药物
雷诺嗪、硫乙哌丙嗪（Thiethylperazine）、乙胺嗪（Diethylcarbamazine）
1.1.2市场消费状况
全球药品市场的规模从1970年的1217.7亿美元，上升至2001年的4300亿美元，在1996-1999年间世界药品市场约增长5.5％，2005年将达到5400亿美元。
医药化学品的分子结构一般比较复杂，合成步骤也多。
最近在国外开发一些高效、性能好的医药新品种中，大都引入了杂环结构，其生物活性或性能明显提高。
主要杂环有咪唑、噻唑、三唑、吡啶、嘧啶、哌嗪和三嗪等和它们的一些衍生物。
由此得出，全球药品市场对杂环化合物具有一定的需求。
目前，国内对哌嗪类的需求量将达到4000t左右，年进口量高达3000t左右。
随着我国加入WTO，2002一2007年国内诺氟沙星、环丙沙星和利福平的大量出口，据不完全统计，3种药物的出口量年增长率在30%以上，而且未来几年出口前景更加看好。
我国已经成为世界氟喹诺酮类药物的生产基地，许多新产品源源不断地被开发与生产，目前己经投入生产的还有氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、蕙氟沙星、芦氟沙星、左旋氧氟沙星等，另外一些新型的氟喹诺酮类药物如培氟沙星、托氟沙星、司氟沙星、巴罗沙星、二氟沙星、斯帕沙星等也在开发之中[6]。
这些药物许多品种是以哌嗪或其衍生物为原料合成的，另外直接以哌嗪为原料可以合成多种新药，如抗高血压药物特拉唑嗪、镇咳药物依普拉酮和齐培丙醇、抗精神病药物哌泊溴烷、抗组胺药物依普罗醇等
1.1.3市场前景
“九五”和“十五”期间我国新型喹诺酮类药物，特别是氟哌酸和吡哌酸生产发展迅速，对哌嗪类的需求量大幅增加。
2000年我国哌嗪类的总消费量约为2600t[5]，其中氟哌酸对哌嗪类的消费量约1000t,吡哌酸消费量800t，磷酸哌嗪和利福平等消费量约400t；医药行业共消费哌嗪类约2200t左右。
橡胶促进剂对哌嗪类的消费量约300t；其他方面消费量约100t。
我国现有氟哌酸和吡哌酸生产企业近五十家[4]，预计今后氟哌酸年生产能力约为2000t吡哌酸生产能力约1600t，因此预计我国医药行业对哌嗪类的年需求量将达到3500t以上。
此外随着我国精细化工的迅速发展，哌嗪类在其他领域的应用将会得到不断的拓展，特别是合成树脂、表面活性剂、橡胶硫化促进剂、抗氧化剂等领域对哌嗪类的需求增长速度较快。
1.2哌嗪单取代化合物的合成方法及现况
1.2.1主要合成方法
1）烷基哌嗪类单取代化合物；
哌嗪的烷基化反应中，由于是连串反应，所得物同时有单取代、双取代及反应原料的混合物。
为了获得高收率的N-单烷基化产物，应当对原料配比、反应时间、反应温度、加入催化剂的种类等反应条件进行优化。
国内N-甲基哌嗪和N-乙基哌嗪的合成主要以哌嗪为原料，进行氮烷基化反应来得到，但原料哌嗪的价格高造成生产成本较高，与国外竞争没有优势。
而醇的催化胺化平台技术，以N-甲基（乙基）-N-13-羟乙基乙二胺为原料，可以高选择性的合成N-甲基哌嗪和N-乙基哌嗪，在成本上具有很大优势。
2）苯基哌嗪类单取代化合物；
N-苯基哌嗪是合成低毒中枢性非成瘾性镇咳药——1-苯基-4-（2，3-二羟基丙基）哌嗪，和高效低毒、口服有效的广谱抗体表及体内真菌药物——1-乙酰基-4-（4-羟基苯基）哌嗪的重要中间体。
主要合成方法是以苯胺与二乙醇胺为原料，在浓盐酸及少量三氧化二铝催化作用下，发生缩合反应，得到苯基哌嗪。
该法原料易得，操作简单，工业化可行性大。
用于合成无取代基的苯基哌嗪的合成。
3）酰基哌嗪类单取代化合物的。
由于哌嗪有两个活性相同的氨基，采用一般的酰化方法进行酰化反应，就会得到较多的双酰化哌嗪副产物。
所以，N-单酰基哌嗪的合成关键是如何减少双酰化物的生成。
pH值、溶剂、温度是单酰化反应的主要影响因素。
通常采用的是先保护一个氨基后再酰化和脱保护的方法，如甲酰基保护法、乙氧基保护法以及成盐保护法等。
1.2.2现状
哌嗪及其衍生物的医学药物开发时间并不长，短短几年里，已经有十几种新药相继问世。
国外对含哌嗪环的化合物的合成以及医学上的应用比较早。
目前，国外的各大医药公司、新药研发机构、高校科研机构越来越重视这一系列化合物的研发，已经研发了数百种用于临床实验的含哌嗪环的化合物，其中合成的新药开发占每年全球上市新药的25％[7]。
我国在这一项目上起步较晚，目前的研发过程多数以国外的药物为基础，通过改变现有药物的结构而达到开发新功能，提高药效。
其中，中国药科大学、郑州大学等几所高校取得了显著成效，有些已经应用于临床。
国内科学家也通过改变已有化合物的结构，使新合成的化合物具有更高的药物活性。
1.3N-叔丁氧羰基哌嗪工艺合成路线
本实验采用改进后的合成方法，以哌嗪、醋酸（醋酸解离出的部分质子与哌嗪中的氨基结合，降低哌嗪上氨基的活性，提高了选择性）作为原料，无水乙醇作为溶剂，然后用二碳酸二叔丁酯取代，生成N-叔丁氧羰基哌嗪。
比起一般方法，反应步骤有所减少，能较好的提高收率，其工艺合成路线如下：
1.3.1哌嗪乙酸的合成
1.3.2N-叔丁氧羰基哌嗪的合成
1.4本课题研究目的及意义
近年来，哌嗪类化合物发展迅速，在有机合成和医学中的应用已引起了有机化学界和药学界的广泛关注，哌嗪环与传统的有机药物相比，具有更好氮平衡的对称结构。
在有机合成中，作为活泼中间体，含哌嗪环的化合物可以进一步合成许多类型有机化合物，这些化合物大多具有高效的药理活性，有些已经开发成为临床药物。
新出现的哌嗪类药物主要有：
镇咳药左羟基丙哌嗪，抗过敏药盐酸西替利嗪，精神类药物癸氟奋乃静，三氟拉嗪；抗菌药环丙沙星，洛美沙星，伊曲康唑等等。
N-叔丁氧羰基-哌嗪是近年来出现的一类新型哌嗪类医药中间体，对其制备工艺和应用前景研究和开发是目前研究的热点课题。
1.5N-叔丁氧羰基哌嗪选题依据
1.5.1N-叔丁氧羰基哌嗪简介
N-叔丁氧羰基哌嗪又名1-叔丁氧羰基哌嗪、哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
作为医药中间体在医药领域具有广泛的用途。
微溶于水,易溶于乙酸乙酯。
熔点为47℃,其分子式为C9H18N202。
1.5.2常见哌嗪类单取代化合物的工艺路线
1）N-甲基哌嗪的合成
N-甲基哌嗪（MPP）是一个重要的医药化工原料[8]。
在制药业，MPP用于合成甲哌利福霉素、环丙沙星等抗菌药、安眠镇静等药物。
其合成方法，一般是以哌嗪为原料，通过甲基化试剂在其中的一个氮原子上引入甲基，其合成的难点是哌嗪分子中有两个等同的氮原子，但只能在其中一个上引入甲基得到MPP[9]。
2）1-叔丁氧羰基-4-（4,5-二氨基-3-甲基苯基）哌嗪的合成工艺
该方法以价廉、低毒的碘化亚铜为催化剂、乙二醇为催化剂配体、磷酸钾为碱性介质、异丙醇为溶剂，由4-碘-2-甲基-6-硝基苯胺经一步氨基化反应，得到了1-叔丁氧羰基-4-（4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基）哌嗪，再进一步还原得到1-叔丁氧羰基-4-（4，5-二氨基-3-甲基苯基）哌嗪，反应条件温和、步骤少、路线短、收率高、成本低，优势明显。
3）取代基N-叔丁氧羰基
BOC作为取代基的优点
外观：
白色结晶或液体。
熔点：
22-24℃。
沸点:
70-72℃。
密度﹙4℃﹚：
1.02g/cm。
叔丁氧羰基（Boc）作为氨基的重要保护基团在有机合成中已有广泛应用，其脱保护反应的研究不仅决定了合成的成败，而且也会影响反应能否继续进行，因此是合成反应中及其重要的环节。
N-BOC作为保护基的优点有：
1）价格便宜
2）无强烈刺激性气味，对人体无毒害作用。
但对直接接触皮肤会引起过敏，可用水冲洗。
3）在温和条件下增加脱保护的产率,并能形成低沸点的产物。
4）作为保护基，N-BOC脱保护几乎可以定量。
通过种种分析考虑，认为N-叔丁氧羰基哌嗪具有很大的研究价值，合成N-叔丁氧羰基哌嗪具有非常重要的药学价值及经济价值，市场潜力很大，故以此作为选题依据。
第二章实验部分
2.1实验原理
2.1.1哌嗪乙酸的合成
第一步反应哌嗪作原料，醋酸、无水乙醇作溶剂，生成哌嗪乙酸。
属于成盐反应。
2.1.2N-叔丁氧羰基哌嗪的合成
第二步反应为酰化反应（在有机物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入酰基的反应称为酰化反应），二碳酸二叔丁酯从中间断裂，在N上引入酰基。
反应生成N-叔丁氧羰基哌嗪。
2.2实验仪器与试剂
2.2.1实验仪器
表2-1实验仪器
名称
生产厂家
JHS-1/60电子恒速搅拌器（60W）
R206旋转蒸发器
SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵（180W）
LP202A型电子天平
101型电热鼓风干燥箱
C型玻璃仪器气流烘干器
杭州仪表电机有限公司
上海申生科技有限公司
郑州长城科工贸有限公司
常熟市百灵天平仪器有限公司
北京市永光明医疗仪器厂
郑州长城科工贸有限公司
2.2.2实验试剂
表2-2实验试剂
试剂
分子式
纯度
生产厂家
无水哌嗪
C4H10N2
AR
常州花山化工有限公司
冰乙酸
CH3COOH
AR
天津市永大化学试剂开发中心
乙酸乙酯
CH3COOC2H5
AR
天津市永大化学试剂有限公司
氧氢化钠
NaOH
AR
上海市苏懿化学试剂有限公司
丙酮
CH3COCH3
AR
上海市苏懿化学试剂有限公司
氯化钠
NaCl
AR
天津市永大化学剂开发中心
无水硫酸钠
Na2SO4
AR
天津市永大化学试剂有限公司
甲苯
C6H5CH3
AR
上海市苏懿化学试剂有限公司
无水乙醇
CH3CH2OH
AR
天津市永大化学试剂有限公司
二碳酸二叔丁酯
C10H18O5
AR
天津市永大化学试剂开发中心
2.3实验步骤及现象
2.3.1哌嗪乙酸的合成
无水乙醇（116.31mL），哌嗪20g，哌嗪粉碎后投入反应釜三口烧瓶，搅拌全溶后，滴加2小时冰醋酸62.64g（59.71mＬ），温度控制在30℃以下，滴加20g（19.06mL）后，冰醋酸全部倒入三口烧瓶中，搅拌15分钟，滴加配置好的乙醇／水溶液（无水乙醇77.17g+111.2g），反应搅拌1.5h。
操作现象：
加入粉碎后的哌嗪，用无水乙醇作溶剂，搅拌后变为淡黄色。
2.3.2N-叔丁氧羰基哌嗪的合成
配置好BOC／无水乙醇混合液（50g／70g）后，当三口烧瓶内物料降至0～5℃时，开始滴加混合液，滴加过程中，温度控制在0～5℃之间，时间在2.5～3小时，滴加完毕后，继续控制温度在0～5℃反应5小时结束。
抽滤，取出液体，固体放置。
操作现象：
1）随着滴加时间的延长，溶液变为乳白色，当冰醋酸全部倒入后，变为白色溶液
2）滴加醇/水溶液时，白色渐渐退去，渐变为暗灰色澄清溶液。
3）反应1.5小时时，配置BOC/无水乙醇溶液，烧杯壁很凉，可以得出此为吸热现象。
4）加BOC反应1.5小时后，出现白色絮状物，随时间增长，白色絮状物增多。
5）抽滤时，得到白色絮状物和暗灰色液体。
液体进行减压蒸馏（注：
温度控制在60℃以下），蒸出醇/水量因该在250-270g，将釜内液体（70-80g）加水15g后，分别用35、25、20g甲苯各提取一次，甲苯层合并，回收甲苯下次套用。
水相加40%碱调pH≥11后，反应5小时以上（温度控制在0～5℃之间）。
操作现象：
1）用甲苯提取时，液体分为两层，液体变透明澄清。
2）配置碱溶液时，烧杯壁发热，出现放热现象。
加入100mＬ左右碱时，pH约为11。
试纸为深紫色。
3）加碱后，溶液变暗。
当搅拌反应一半时，溶液中出现透明晶体，pH变低。
2.3.3后处理
用乙酸乙酯萃取三次，第一次80g，第二次50g，第三次35g,（中途测pH，若偏低，适当补加碱），合并乙酸乙酯相，分别用欠饱和的食盐水：
20g，15g，10g洗三次，再用10g水洗一次，乙酸乙酯层加无水硫酸钠干燥，搅拌干燥4-5小时，过滤。
滤液脱乙酸乙酯，最后进行减压蒸馏，温度控制在60℃以下完后，将釜内液体放出冷冻，结晶固体，装袋后放置在冷柜冷藏。
2.4分析方法
本实验用纸层析法检测第一步反应哌嗪乙酸是否反应完全。
2.4.1纸层析法分析原理
纸层析法又称纸色谱法。
以纸为载体的色谱法。
固定相一般为纸纤维上吸附的水分，流动相为不与水相溶的有机溶剂；
仪器：
碘瓶毛细管碘板
试剂：
甲醇氨水二氯甲烷
操作步骤：
1）配置溶液
表2-3溶液比例
溶液
二氯甲烷
甲醇
氨水（28%）
比例1
333
6.7
1
比例2
500
7.5
1
注：
一般采用第一种比例。
将反应液在碘板左侧用毛细管滴一滴，在右侧滴一滴哌嗪，中间是反应液+哌嗪混合物。
随后，放入配好溶液中，2/3处取出干燥。
待干后，放入碘瓶中。
带溶液分层后，可判断反应是否完全。
2.4.2熔点测定的原理
1）熔点的定义：
固液两相的蒸气压相同而且等于外界大气压时的温度就是该固体物质的熔点。
2）测熔点时几个概念：
始熔、全熔、熔点距、物质纯度与熔点距关系。
3）测定熔点实验关键是：
由于毛细管法是间接测熔点方法，所以加热升温速度是本实验的关键，当接近熔点时升温速度一定要慢，应小于1～2℃/min；密切观察加热和熔化情况，及时记下温度变化。
经测定本实验的熔点为47℃，熔程为46℃～48℃
4）毛细管法测熔点，用b形管测熔点装置（本实验使用）
仪器：
b型管（Thiele管）、100℃温度计、长玻璃管（60cm）、表面皿（中号）、切口橡皮塞、橡皮圈、酒精灯
药品：
甘油
第三章实验结果与讨论
3.1实验结果
本实验共做四批，每批两组。
每批投料量相同，但所做的步骤在每一次中都有改进。
最后所得产品也不同。
实验数据如下表所示。
3.1.1原料投料量：
表3-1
原料
质量
体积
哌嗪
20g
无水乙醇
239.06g
302.61ml
醋酸
62.64g
59.71ml
BOC
50g
3.1.2产品量：
表3-2
实验序号
产量
收率
熔点
第一批
25.44
58.83%
45℃
第二批
21.77
50.34%
37℃
第三批
26.88
62.15%
46℃
第四批
25.96
60.02%
48℃
3.2实验结果分析
3.2.1反应时间对产率的影响
1）在第一批试验和第二批实验时，采用两种方法进行反应。
在滴加冰醋酸时间上有所区别，第一批滴加两小时，而第二批滴加半小时。
第一批得到的产物重量比第二批多，熔点也高于第二批。
2）在合成哌嗪乙酸时，若适当增加滴加反应时间，则有利于收率的增加。
3.2.2反应温度对产率的影响
1）在第三批和第四批中，在其他条件相同的情况下。
采用两种方法进行实验，第三批的反应温度控制在3℃，而第四批控制在0℃左右。
在于碱反应时第三批的固体为晶体小颗粒，而第四批为白色絮状物，两种现象均为正常通过产率可以看出，反应温度在0～5℃之间，温度为3℃时，产物的重量高于温度为0℃左右时的。
2）在合成N-叔丁氧羰基哌嗪时，若适当的增加温度，则可提高产量。
3.2.3其他有利于反应的条件
1）在实验中，要控制好温度。
例如，在减压蒸馏中，温度要控制在60℃以下，否则温度过高会有产品蒸出。
2）在试验中，用滴液漏斗滴加溶液时，速度不宜过快。
否则会导致温度突然升高、溶液变混浊、反应不完全等情况产生。
3）实验中，搅拌速度应适中，约300n/min。
不宜过快。
4）后处理中，无水硫酸钠在使用前应在干燥箱中干燥1～2小时，这样可以增强其干燥效果。
3.3试剂的选择
3.3.1溶剂的选择依据：
1）无水哌嗪不溶于水，在无水乙醇中可以完全溶解。
2）无水乙醇可以通过减压蒸馏从溶液中分离出来。
3）无水乙醇的后处理比较简单。
4）使用无水乙醇比较好控制反应温度。
3.3.2冰醋酸
由于哌嗪上有两个活性相同的氨基，所以反应时，需将一个“保护”起来不反应，选择性需要留下一个，反应完后在定量的去掉保护基，同时还不能影响分子中其他部分。
而醋酸解离出的部分质子与哌嗪中的氨基结合，降低哌嗪上氨基的活性，提高了选择性
第四章结论
本实验以哌嗪、冰醋酸为原料，无水乙醇为溶剂先进行成盐反应，降低哌嗪环上N的活性，提高了下一步反应的选择性。
然后，与二碳酸二叔丁酯发生酰化反应，BOC作为重要的氨基保护基团，增加了脱保护的产率。
最后用乙酸乙酯提取N-叔丁氧羰基哌嗪，重结晶得到产品。
1）在哌嗪乙酸的合成中，如果适当的增加滴加反应的时间，会增加产率。
在原料的处理中需注意将哌嗪粉碎，虽然在产量和质量上没有明显提高，但有利于减少反应时间。
2）在N-叔丁氧羰基哌嗪的合成中，可以通过控制反应时间来增加产率。
在与碱反应时需注意温度，此反应为吸热反应，温度有时可能偏低。
反应，温度有时可能偏低。
与碱反应完后，可将液体进行抽滤。
这一步不仅不影响产品收率，也可方便下步萃取的进行。
3）后处理时，应尽量蒸干乙酸乙酯，这样有利于产品更好的结晶出来。
得到粗产品后可进行精制，这样做会增加产品的质量。
除此之外，熔点也相应的得到了提高。
随后，用熔点测定来分析产品的质量。
可以得出，在控制好温度、滴加速度、反应时间、pH值的情况下，可得到收率较大，质量较好的合格品。
同时，也深入的理解了，二碳酸二叔丁酯作为保护基的优越性。
根据实验数据可得出，此工艺是可行的，能获得较多的产物，且具有一定的市场效益。
通过本次研究可以看出在控制好最优条件下，此工艺为最优路线。
但也存在一些不足，需要不断研究，使其更能适合市场生产。
参考文献
[1]杨键，向钰．镇咳药左旋羟苯哌嗪的合成[J]．药物研究，2000，9（3）：
25．
[2]梅丹，李大魁，王良录，等．H1受体拮抗剂西替利嗪[J]．中国新药杂志，
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