新药设计的一般方法.docx
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新药设计的一般方法
新药设计的一般方法
1新药的创制流程
新药的创制是一项系统工程，总的来说包括研究与开发两个阶段。
这两个阶段是相继发生有互相联系的。
区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。
所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。
研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。
1.1靶标的确立
确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。
药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。
作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。
以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。
目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。
一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。
这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。
二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。
例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。
1.2模型的确立
靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。
通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行;若未能满足标准，则应尽早结束研究。
一般试验模型标准大致上有:
化合物体外实验的活性强度;动物模型是否能反映人体相应的疾病状态;药物的剂量（浓度）--效应关系，等等。
可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。
近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。
1.3先导化合物的发现
新药研制的第三步是先导化合物的发现。
所谓先导化合物（leadingcompound），也称新化学实体（newchemicalentity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。
因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。
一般来说，先导化合物主要有如下几个来源:
对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。
目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。
一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。
过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列诸如萨罗的抗生素;又如对染料中间体的筛选发现了苯胺以及乙酰苯胺具有解热镇痛作用，经改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。
近二十年来，计算机预筛被用于这一过程，大大加快了研究进程。
另外，先导化合物的合理设计近年来也越来越成为这一领域的热点。
所谓合理设计，是指根据已知的受体（或受体未知但有一系列配体的构效关系数据）进行有针对性的先导化合物设计，这种方法有别于一般普遍筛选的显著特点在于目的性强，有利于各种构效理论的进一步发展，因此前途十分广阔。
1.4先导化合物的优化
由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。
因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物，这是新药研究的最后一步。
简要地说，先到化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。
优化后再进行体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物--候选药物（drugcandidate）
新药的开发无论是投资还是耗时都远远多于新药的研究，主要原因是社会对新药安全性的日益严格的要求。
开发阶段主要包括:
临床前实验、新药的临床研究（包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个阶段）不是本文所论重点，从略。
2新药设计的方法模型
新药设计是指以上流程中先导化合物的发现和优化的过程。
新药的设计使整个创制流程中的关键步骤，之前的工作，在某种意义上是这一步工作的准备，而是否能够找到合适的候选药物，则决定着该药后期开发的风险和最终能否上市注册为新药。
如上所述，新药的设计包括先导化合物的发现及其优化。
2.1先导化合物发现的来源
A.天然活性物质
在19世纪至20世纪期间，从植物中提取、分离得到了许多有特殊治疗作用的药物。
这些药物不需修饰，可直接应用于临床，是这一时期药物的主要组成部分。
这些药物包括:
吗啡（morphine）、阿托品（atropine）、东莨宕碱（hyoscine）、奎宁（quinine）、睾酮（testosterone）、雌二醇（estradiol）、紫杉醇（taxol）、苔藓抑素1（bryostatin）等等。
不仅如此，历史上还有许多药物以从动植物中提取的物质为先导化合物，然后进行结构修饰，获得了很好的结果。
这且药物中较典型的有:
以从菊科植物黄花蒿（artermisiaannula）中分离的活性成分青蒿素（artermisinin）为先导物，经优化获得了二氢青蒿素（dihydroartermisinin）、蒿甲醚（artemether）和青蒿琥酯（artesunate）;以从喜树中分离出的喜树碱（camptothecin）为先导物，优化得到的伊立替康（irinotecan）和拓扑替康（topotecan）等等。
近年来，随着先进技术广泛对应用于天然活性成分的分离、提取及鉴定，活性天然物的发现及对其进行结构优化而开发新药变得更为快捷，因而从动植物中发现和提取新的先导化合物仍然是开发新药的重要途径。
如从植物石杉中分离得到的石杉碱甲（huperzineA）是强乙酰胆碱酶抑制剂;从番荔枝科植物中分离得到的内酯化合物uvarcin也具有广泛的抗肿瘤作用。
自20世纪40年代出从青霉菌中发现得到青霉素以来，人们逐渐意识到细菌和霉菌的分离产物可以当作抗生素使用。
后来，多种具有抗菌活性的天然抗生素被分离出来，如四环素、链霉素、氯霉素、红霉素等。
但在进一步的实验中，这些抗生素的药效学和药代动力性质出现了不尽如人意的地方从而限制了临床使用。
这一时期，对天然菌类提取物的优化蓬勃发展，创制了100余种抗生素，包括后来在临床中得以广泛应用的阿莫西林（amoxicillin）、头孢哌酮（cefoperazone）和阿齐霉素（azithromycin）等。
其间，大量的非抗生素类药物也从这类先导物种被提取或优化出来，包括从橘青霉素中提取得到的酶抑制剂羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂美伐他汀（mevastatin）、从蒜曲霉菌属中得到的非肽类胆囊收缩素拮抗剂阿斯普尼辛（asperlicin）以及由此优化得到的地伐西匹（devazepide）。
还有一类天然活性物质是先导物的重要来源，即内源性生物活性物质，也就是人类或哺乳动物体内天然存在的具有生理功能和生物活性的物质。
这类物质多由肽、蛋白质、糖类和小分子组成。
随着生命科学的发展，大量的体内息量生理活性物质被发现，如小分子内源性物质及其受体和调节其含量的相应酶类、活性多肽和蛋白质及其受体等内源性活性物质。
开发和应用体内这些微量的内源性物质为先导化合物寻找新药是目前新兴的领域。
如下丘脑分泌的调节激素中，促黄体释放激素（LHRH）作用于垂体，促使分泌黄体素（LH）与促卵泡素（FSH）。
对LHRH的结构改造获得的LHRHA
被称为"超级激动剂"，后者对动物及人体的实验表明能使睾丸酮与精子的产量急速下降，为男性计划生育药的设计开拓了前景。
B.现有药物改进
许多药物在临床使用过程中，因种种缺陷而受到限制或被淘汰，如半衰期短，导致服用不便等。
因此为增加药效，改善吸收，延长作用时间及减少副作用等，将一些以应用于临床的药物作为先导化物进行研究已是新药研发的主要来源之一。
现有药物改进的一种方法是通过小范围改变药物的取代基。
这里有两个成功的实例。
奎诺酮类是近20年内治疗细菌感染的一大类人工合成的抗菌药并在全球取得了巨大的成功。
但这种药物的副作用较大，如中枢神经系统和光敏等不良反应，使一些患者的耐受性较差。
在研究中发现，C8
位的H被甲氧基取代可大大降低药物的光敏反应，提高安全性。
基于这一发现，格雷沙星（gatifloxacin）和莫西沙星（moxifloxacin）于1999年上市，弥补了三代奎诺酮类药物的不足。
用于治疗过敏的抗组织胺类药物苯海拉明（diphenhydramine）和氯苯那敏（cholorphenamine）等经典药物因有嗜睡的副作用从而使其患者人群受到了限制。
经改造，一系列非镇静性抗组胺药物相继上市，包括西替利嗪（cetirizine）、氯雷他定（loratadine）、美喹他嗪（mequitazine）等。
另一种巧妙的方法是适当地利用药物的副作用，使之成为希望出现的作用。
新型噻嗪类碳酸酐酶抑制剂利尿药是一个成功的实例。
传统磺胺在临床大剂量给药是造成患者出现碱性尿和尿量增多等副作用，是因为磺胺在肾内抑制碳酸酐酶引起Na
+
和HCO3
-
排泄增加所致。
对此合成了许多N1
取代的磺胺类衍生物，体外实验结果验证用N1
-杂环取代的衍生物可明显的抑制碳酸酐酶，后又将磺酰胺基导入杂环，获得了乙酰唑胺（acetozolamide）成为第一个碳酸酐酶抑制剂并开创了噻嗪类利尿药。
药物学家在进行一些药物的药代动力学研究时发现代谢后产物的活性更强，由此以药物活性代谢产物为先导物的开发途径成为了有效途径之一。
仍以磺胺为例。
起初，人们在发现作为燃料的白浪多系可以用于治疗有葡萄球菌引起的败血症，但其在体外物活性，进入生物体内才显示抗菌活性。
又发现在服用磺胺的病人尿液内存在对乙酰胺基苯磺酰胺，即磺胺的乙酰化物，研究发现磺胺在体内外均具有抗菌活性，由此将磺胺作为抗菌药物应用于临床，并一直为先导物研发出一系列抗菌药物，从而开创了化学药物治疗细菌感染的新纪元。
C.先导物的合理设计
20世纪30-70年代是新药研发的鼎盛期，而进入80年代以后，药物研发的进度有所减缓，这一现象的出现主要是经过近半个世纪的普遍筛选寻求先导物，要想进一步通过各种途径发现全新的先导物已十分困难。
于是，随着各种新兴技术的发展，一种全新的寻求先导物的方法诞生了，即通过理论预测与合成检验的不断循环，依据受体或配体的结构来寻求先导物。
目前，这种方法已成为最有前景的新药研究方法之一。
所谓合理药物设计，是依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点，再参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征来设计药物分子，以发现选择性作用于靶点的新药。
这些药物往往具有活性强、选择性好、副作用小等特点。
合理药物设计分为直接设计与间接设计。
直接设计时再把物质三维结构一致的情况下，运用定向设计原理，根据把物质的结构要求，通过计算机图形学的研究，直接设计药物分子。
间接设计时再把物质结构未知的情况下，利用药物分子结构与靶物质的互补原理，探索一系列已知药物的定量构效关系，反推未知药物可能的结构，从而进行药物的设计。
根据靶物质的种类，合理设计主要有以下几种:
1以受体位靶点的设计
受体是一种糖蛋白或脂蛋白生物大分子。
这种生物大分子存在于细胞膜上、细胞之内或细胞核内，能准确识别拨弄关于一些内源性递质、激素、自身活性物质或化学结构特异性的配体进行结合，形成受体-配体复合物传递信号，产生一系列生理、生化反应。
一般作用于受体的药分为受体抑制剂与受体激动剂。
目前已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数药物是糖蛋白偶联受体（GPCR）的激动剂或拮抗剂。
例如，治疗高血压的血管紧张素，受体拮抗剂络沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托菲诺，α受体激动剂阿芬他尼，抗过敏性哮喘的白三烯LT受体拮抗剂普仑司特和扎鲁司特，以及抗胃溃疡的组胺H2受体拮抗剂西咪替丁、雷尼替丁等。
近年来，受体的亚型核心受体不断被发现和克隆表达，有关他们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为新药设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础，同时，也为降低药物毒副作用做出了很大贡献。
另外，孤儿受体（orphanreceptor）是近年来提出的一个新概念，它是指其编码基因与某一类受体超族成员的编码有同源性，但目前还没有在体内发现其相应配基的受体。
孤儿受体的发现以及应用逆向分子药理学建立孤儿受体筛选新药的模型，为新药的研究提供了更多的有效手段。
2以酶为靶点的设计
酶是一类具有重要生理生化功能的高度特异性蛋白，能与关键性酶作用的化学物质常具有特定的生物活性，有望开发成为药物。
随着近年来分子生物学技术的不断发展，获得高纯度的酶制剂成为可能，并且使得对酶的各种特异性作用的研究得以深入，以酶为作用靶点的药物近年来获得了极大的成功。
目前上市的主要有关药物大多是酶抑制剂，这类药物通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。
对于酶抑制剂类药物，一般要求是具有对靶酶的高度亲和力和特异性。
特异性高，则意味着该药物仅与靶酶反应而不与其他部位作用，从而降低药物的副作用。
亲和力高，则意味着该药的最低有效浓度很小，生物利用度较高。
酶抑制剂类药物在现有的治疗药物中占有很大比重，全球销量前二十位的药物中有将近一半是酶抑制剂。
近年来，在这一领域较为活跃的研究方向有:
血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、肾素抑制剂、HMG-CoA抑制剂、环氧化酶-2（COX-2）抑制剂、芳构化酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂等。
另外，作为一种重要的生物小分子，NO在各类疾病中起着重要的作用，目前一氧化氮合成酶抑制剂的研究也是一个十分有潜力的领域。
3以离子通道为靶点的设计
离子通道使细胞控制细胞质稳定的重要手段。
离子通道的病变通常会导致离子流动的异常，导致细胞死亡。
以离子通道为靶点的药物目的就是人为的调控离子的流动速率，以达到预期效果。
这方面研究近年发展比较快。
如生物碱葵芦碱1和一些具有脂溶性的动物毒素如海葵毒素等能激活Na
+
离子通道，从而可以作为抗心律失常药物的先导物。
一些作用于Ca2+
离子的药物如1，4-二氢吡啶类，苯烃胺类和硫氮杂萆类等。
这些药物主要通过抑制细胞外Ca2+
跨膜内流而起效。
K
+
离子的抑制剂主要是K
+
-ATP酶的激活剂或抑制剂。
可用于糖尿病和高血压、心绞痛的治疗。
4以核酸为靶点的设计
一般认为，肿瘤的癌变机制是由于细胞的某些原癌基因被外界刺激（如射线、致癌物质等）所激活并表达，导致细胞无限制增生。
基于这种认识，人们希望通过作用于癌变基因的特定药物来抑制其表达，或是使基因发生逆转性的变化，从而消除肿瘤。
目前，作用于DNA的药物机理有两类。
一是利用反义技术，即以人工合成的或天然存在的寡核苷酸为先导物，经过优化得到较为有效的类似物，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达从而抑制癌细胞的增生。
另一种则是利用核酸的天然结构，设计直径大约在12nm的，可嵌入核酸内并带有特定识别基团的小分子，与靶标核酸特异性不可逆结合以破坏其结构使之不能再表达，从而达到抗癌作用。
后者的典型代表如诺霉素、阿霉素以及一系列顺铂的衍生物。
另外，近年来以抑制天冬氨酸蛋白酶类药物为代表的抗真菌药物的研究也有一定进展。
合理先导物的设计是药物研究领域的一个重要的里程碑，这一方法的确立标志着人类对于生命过程的认识达到了一个新的水平，对生命体的一些过程的认识不再简单的依靠于实验的拟和结果，可以在一定的理论基础上进行人为的预测和设计了。
可以说，在药理方面，人类已经开始进行第一轮的演绎而不仅仅是归纳了。
除了合理设计以外，应用组合化学开发先导物等新方法也是一些比较重要的寻求先导物的方法。
2.2先导化合物的优化
前已述及，先导物由于药效不强、药代动力性质不符合要求、副作用太强等原因，不能直接作为药物使用，而需经过一定的优化。
先导物的成功优化可以显著改善药物的各方面性质，提高其上市的可能性并降低后期开发的风险与投入。
因此，先导物的优化与发现被认为是药物研究阶段最重要的两个步骤。
现将其方法及途径作一简要说明。
A.以药物转运和代谢为基础的先导物优化
也成为药代动力学的优化。
药物在体内的作用过程分为药剂相（剂型的崩解，药物的释放或溶出。
以给药剂量被吸收的百分比率为其优劣的衡量标准）、药代动力相（药物的吸收、分布、代谢和排泄。
能否把药剂运送到所期望的部位、这种运送的专一性如何使其衡量标准）和药效相（药物与靶组织的相互作用及其效果，由先导物的生物活性决定）。
可见，体外试验有效只说明其药效相较为高效。
所以先导物的药代动力优化主要改善先导物的转运与代谢。
对于转运的优化实例是具有碱性的H1受体拮抗药的优化。
研究发现如果在一些药物的分子结构中引入羧基，一方面可以增强药物的水溶性，另一方面，由于极性的增加，是药物不易通过血脑屏障，减轻了药物的嗜睡的副作用。
基于这一发现优化得到非镇静性抗过敏药西替利嗪（cetirizine）和阿伐斯汀（acrivastine），这两种药物都被很好地应用于临床。
代谢的优化方法比如在一些易受酶促的攻击的基团，如酯键、酰胺键、?
-内酰胺环、偶氮键和肽键附近引入大体积基团以增加位阻，从而增加其对酶的稳定性。
这种优化可以延长药物的半衰期，延长作用时间，相反的优化也可以缩短半衰期，减少药物的残留量。
用这种方法进行优化的成功例子如氯普鲁卡因（chloroprocaine）与美普卡因（mepryicaine）。
B.先导物结构简化
一般从自然界得到的先导物来源十分有限，但同时这些化合物的结构十分复杂，这使人工合成这些药物的成本十分高昂从而失去市场开发价值。
一直以来，人们致力于简化这些先导物的结构，以解决资源短缺和成本高昂的问题。
这种优化一般常采用母核剖裂法进行。
迄今为止有许多成功的例子，如早期因找不到A环芳香化的甾体来源，导致雌性激素来源困难。
后来经试验发现只要分子中在刚性甾体母核两端的供电子基团之间的距离为8.55?
，分子宽度为3.88?
，就具有雌激素的某些性质，于是优化得到了己烯雌酚。
另一个成功的例子是降血脂药氟伐他汀的研发。
该药是以橘青霉素为先导物的，但由于橘青霉素中含有多个手性碳原子，全合成产率极低，因此不能作为药品。
后来依据该药的靶酶性质，结合构效关系，简化得到了人工代用品氟伐他汀，这种代用品具有结构简单、活性强、副作用小等特点。
C.设计类似物
类似物设计是指以现有药物或具有生物活性的化合物为先导物，对其结构进行局部修饰或改造，即获得疗效更好，毒副作用更小的新药的研究方法。
在设计类似物时，必须考虑到新加的基团可能导致药物活性的显著变化甚至是失活，也有可能导致药物产生其他的效果。
尽管如此，类似物的设计仍是目前优化先导物的主要方法。
目前的类似物设计常常是通过取代基的变化、结构的扩展、链的伸缩、环的改变、结构锁定以及等电子体替换等以实现优化的目的。
研究证明，当一些刚性的基团，如碳碳双键或三键被引入柔性分子中后，原来的有力的药效团即可被固定在某一位置，形成刚性类似物，从而增强类似物的药理活性。
这种方法又称结构限制。
成功的例子如在吗啡的C6
位与C14
位之间引入双键，制成比吗啡效力强两百倍的镇痛药埃托啡（etorphine）等。
依据相似相溶原理，烃链碳原子的增加，可明显增加药物的脂溶性，从而改变其体内转运等性质。
比如巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸在生理条件下呈离子状态，因而无镇定催眠作用。
于是在其C5位上引入两个烃基，得到的物质脂溶性较好，可以更加有力地穿透血脑屏障起效。
另外，大基团的引入使得这一系列药物的结构发生改变，导致本来可以与两种受体结合的药物只能与目标受体结合，降低了药物的副作用并提高了特异性。
另一个例子是对芳环上取代基的改变。
这种改变可以对芳环上的电子云分布产生影响，从而影响整体分子与相应受体的结合，并有望从中找到最佳药物。
除此以外，改变原子之间的距离也是一种优化先导物的方法。
一般在药物中都有若干个特定的与靶标结合的基团，称为药效团。
这些药效团之间的距离则对药物的效力有一定的影响，如对肌肉松弛药氯化筒箭毒碱的结构改造中发现，两个季铵结构是药效团，且两个氮原子之间的碳链在9-12个之间，即距离为13-15?
之间时，药物呈箭毒样作用，增加或减少碳链长度，毒性均减弱。
据此开发出了人工合成的结构简单的肌松药氯化琥珀酰胆碱（suxamethonium）。
D.先导物的立体结构优化
药物立体异构药效的显著差异的根本原因是生物体的对称性破缺。
人体内的几乎所有生物大分子，也就是药物作用的一般靶点，基本都是具有手性的。
因此，一对几何上对称的景象异构进入人体以后，因被机体作为完全不同的物质处理，而具有显著的药效差异。
某些药物的一种对映体有显著治疗作用，而另一种对映体几乎无作用。
如S-萘普生（neproxen）和S-布洛分（ibuprofen）比相应的R-型异构的药效分别要强35和28倍。
某些药物的对映体之一具有严重的毒副作用。
著名的如R-（+）型异构的沙利多胺（thalidomide）具有安全的镇痛功效，而S-（-）型异构体则伴有强烈的制剂作用，另如驱虫药四咪唑（tetramisole）的S-（-）型异构体具有广谱驱虫和增强免疫力的作用，而R-（+）型异构则有致呕吐的副作用。
某些药物的两种异构体具有完全相反的药效。
如哌西那朵（picenadol）（+）型异构体为阿片受体激动剂，而其（-）型异构体却是阿片受体的拮抗剂。
某些药物的对映体具有互补的功效，故临床上外消旋给药。
如在降压药奈比洛尔（nebivolol）的两种异构体中，（+）型异构体是β
1
受体阻滞剂，而（-）型异构体能降低外周血管阻力并对心脏有保护作用。
近年来，随着药品准入制度的不断严格，上市的药品大都经过了旋光拆分，或是直接利用不对称试剂合成。
随着手性技术的发展和手性工业的建立，21世纪将是手性药物大发展的世纪。
E.应用前药原理
前药原理，又称药物潜效化原理，系指将有活性的药物通过化学方法制成无活性的衍生物，后者在体内经酶或非酶解作用释放出原药而发挥疗效。
原药也称母药，无活性的衍生物称为前体药物。
这一改变旨在提高药物的生物学利用度、增加药物的稳定性、减少毒副作用、促使药物长效化或掩蔽药物不适臭味等。
生物前体的特点为结构类型复杂多样，难以通过简单的水解反应出去在体得到原药。
难以通过简单的水解反应出去在体得到原药。
利用这一原理可以改善药物的多方面性质，如通过酯化某些羧基以增强脂溶性和吸收性、将某些药物制成多元酸单酯盐以增强其水溶性、使原药与某些载体形成不易分解的化合物以制成具有缓释作用的药物、附加选择性载体以将药物更有效的转运到作用部位增强专一性、引入保护性基团以提高原药的稳定性、与可识别肿瘤细胞的载体结合以减小抗癌药物的副作用、经过载体将两个具有协同作用的药物偶联在一起，等等。
F.应用软药原理
一个药效强的药物必须同时具有良好的安全性，才能应用于临床。
药效与毒性的关系，通常用治疗指数（therapeuticindex）来表示，即TI=LD50
/ED50
。
显然，药物的TI越大，它的安全性、有效性越有保证。
一般认为，药物的毒性由两部分组成:
固有毒性与代谢物毒性。
前者是由药物本身的结构决定的，一般可以通过结构改造和构效研究进行优化，予以减小或消除。
后者是指药物在代谢过程中产生的活性中间体所具有的毒性。
这些活性中间体可能与多种生物大分子反应，产生难以预计和消除的毒性。
针对这种情况，曾经有人试图设计不受任何酶攻击的有效药物，并称之为"硬药"，但这是不可能的，因为只要是有药效的药，就一定不能实现对除此以外的所有生物分子的惰性。
并且，完全的惰性意味着难以排泄，这种堆积可以产生不可预见的后果。
于是，人们根据药物的代谢机制，希望能够设计出只经一部代谢即可转变为无毒、无活性化合物的药物，从而使药物的副作用降到最低，这
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