邻亚甲基苯醌和异硫氰酸苯酯环加成反应研究毕业论文.docx
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邻亚甲基苯醌和异硫氰酸苯酯环加成反应研究毕业论文
毕业论文（设计）
题目：
邻亚甲基苯醌和异硫氰酸苯酯环加成反应研究
目录
摘要：
1
Abstract2
引言3
1.邻亚甲基苯醌综述3
1.1o-QMs的合成和反应3
1.2o-QMs在天然产物的合成中的应用4
1.3思考及展望20
2材料与方法20
2.1实验仪器与试剂20
2.1.1实验仪器：
20
2.1.2实验试剂21
2.2合成路线21
3.实验部分22
3.1合成苄二取代邻苯基羟基苯酚衍生物的实验步骤22
3.2合成苯并噁嗪衍生物的实验步骤22
4.结果与讨论22
4.1合成苄二取代邻苯基羟基苯酚衍生物的结果与讨论22
4.2苯并噁嗪衍生物和异硫氰酸苯酯反应的结果与讨论23
4.2.1反应条件的筛选23
4.2.2底物拓展24
4.2.3反应机理探究25
4.2.4产物谱图解析26
5小结29
致谢30
参考文献31
附图：
34
邻亚甲基苯醌和异硫氰酸苯酯环加成反应研究
摘要：
邻亚甲基苯醌是天然产物合成中应用广泛的一个重要的中间体。
本文通过对苄二取代苯基羟基苯酚和异硫氰酸苯酯环加成反应的研究，提出了一种有效形成邻亚甲基苯醌中间体的新方法。
该方法与文献中提到的方法相比其优点在于实验操作简单且并不需要进一步转化。
该环加成反应在室温下即可反应，通过该反应合成了14个新型苯并噁嗪类化合物，产率62-91%。
产物结构经NMR确定。
关键词邻亚甲基苯醌;异硫氰酸苯酯;环加成反应
StudyontheCycloadditionReactionofOrtho-QuinoneMethideswithPhenylIsothiocyanate
PharmacyWangShitao
TutorXuLubin
Abstract:
Ortho-Quinonemethidesisanimportantintermediatewhichwidelyusedinnaturalproductssynthesis.Inthispaper,weinvestigatedthecycloadditionreactionsof2-（hydroxy（phenyl）methyl）phenolwithphenylisothiocyanate,anovelandefficientmethodforthegenerationofortho-Quinonemethideswasdeveloped,theprominentadvantagecomparedwiththemethodmentionedinliteratureiseasilyoperatinganddoesnotrequirefurthertransformationyet.Thiscycloadditionractionworkedwellatroomtemperatureand14newbenzoxazinederivativeswereefficientlygeneratedin62-91%yields.
Keywords:
ortho-quinonemethide；phenylisothiocyanate；cycloadditionreaction
引言
与自由基、碳正离子、卡宾等相比，邻亚甲基苯醌（o-QMs，图1中的化合物1），是探索设计全合成所用的具有内在固有活性的家庭的新成员。
该中间体在1907年被Fries第一次提到[1]，但随后直到几十年之后才被McIntosh和Chapman用低红外光谱观察得到[2]。
Amouri等人在1998年第一次通过X-衍射直接发现了它的存在[3]。
虽然它们只能存在很短的时间，但仍有大量的报道将o-QMs用于生物学研究。
现今o-QMs在天然产物合成中应用广泛[4]。
1.邻亚甲基苯醌综述
1.1o-QMs的合成和反应
o-QMs不稳定的原因归结于它具有快速形成芳香性物质的性质，通过亲核物质的迈克尔加成（图1），2π体的环加成作用，oxa-6π电环化作用这三种途径得到苯并吡喃[4.5]。
这类反应在以前被认为是阻碍多聚反应的一种主要副反应，为了避免聚合反应的中止，通常使亲核试剂过量或者保持另一反应物和o-QMs局部浓度较低[6]。
这种方法现在仍然被普遍应用。
图1
o-QMs可以通过多种方法来形成（图2）。
最常遇到的形成o-QMs的方法是稳定分子的消除。
通常一个苄基取代基生成亚甲基和羰基官能团。
此过程可加热诱导引发（路径1）；可以加入亲核试剂，[7]碱[8]或酸[9]（路径2）。
其他形成o-QM路径包括热诱导互变异构[10]，光解[11]或经由PdII-氢气（路径3）；苄基氧化[12]，Wittig邻醌亚甲基化[13]或醇醛缩合/脱水[14]。
（路径4）
图2
o-QMs容易进行环加成反应，和2π链烯烃反应产生各种苯并四氢吡喃衍生物（图3）。
[15]环加成反应的另一组分可以是单烯烃，如苯乙烯（路径a）或β-蒎烯（路径b）。
由于o-QMs的缺电子性质，通常特别容易和富电子烯烃反应。
单烯醇醚，如乙基乙烯基醚（路径c）中，以及环状的烯醇醚，例如2-甲基苯并吡喃（路径d）容易进行环加成反应形成苯并四氢吡喃。
烯硫醚（路径e）和苯炔（路径f）也可发生该反应。
该1,3-二羰基化合物烯醇式能进行环加成反应，脱水得到4H-吡喃（路径g和h）。
由于o-QMs容易和富电子烯烃，所以其可以与马来酰胺反应（路径i），甚至还可以和杂环化合物噁唑反应（路径j）。
图3
1.2o-QMs在天然产物的合成中的应用
20世纪60年代，Turner等[16]在合成carpanone中第一次在全合成领域中涉及o-QMs（图4），但他们并没有明确提出反应中涉及到该中间体。
直到1971年，才有人把这项应用作为对全合成领域的开创性贡献。
[17]氧化偶联苯酚2与氯化钯反应，得到双邻醌甲基化物4。
活性中间体通过分子内自发环加成反应直接得到carpanone5。
该方法是在仿生合成中证明这种复杂而不稳定分子存在的有力证明。
因此，在随后的几年出现涉及o-QMs的全合成研究热潮并不稀奇。
图4
Casiraghi等[18]（图5）通过o-QMs中间体来设计合成路线。
他们通过缩合苔黑素6与（R）-香茅醛反应得到o-QMs7,然后通过分子内加成进而得到THC类似物8。
图5
20世纪90年代，o-QMs用于全合成的研究逐渐增多，有趣的是，这些研究各自倡导不同的形成o-QMs的方法以得到期许的反应中间体。
Young等人[19]是这个时代的“第一人”，他们在合成thielocin中使用o-QMs13，得到了一种新的合成磷脂酶A2的抑制剂的方法（图6）。
季铵盐9与TBAF反应，TBS脱保护并伴随着N-甲基哌消除得到o-QMs10，然后o-QMs与烯醇11环加成得到苯并吡喃前体12，后转化为thielocin13。
图6
不久之后，Lau和Dufresne[20]成功合成了抗疟疾的中国草药提取物robustadialA20。
他们通过二甲基间苯三酚与β-蒎酮的醛衍生物15在苯基硼酸共沸催化条件下形成环硼氧烷16（图7）。
随后热消除硼得到17，o-QMs自身发生电环化反应，最终得到螺吡喃18。
进一步转换成苯并吡喃酮19，从而正式的完成robustadialA20的合成。
图7
同年Snider和Lu[21]合成了自由基清除剂pyridoxatin25（图8）。
合成路线开始需要经过六步反应来合成烯丙基硅烷21，然后将其与Me2AlCl反应得到氮杂o-QMs的1:
1混合物22和23。
随后环闭合（参见图1）脱甲硅基得到1:
1混合24和26，分离和Sammes氧化得到pyridoxatin25。
图8
次年Snider和Lu[22]通过环加成的方法成功合成了leporine32（图9）。
吡啶酮27和28发生Knoevenagel反应形成o-QMs，然后发生环加成反应得到顺式产物30，分离后产率35℅，随后氧化和甲基化，得到所需的天然产物32。
图9
Meroterpenoidstanzanene33和lucidene36被认为具有相似的生物合成起源的天然产物，他们的仿生合成方法都是通过水杨醇在萜烯中彻底热分解生成o-QMs来完成。
Paknikar等[23]合成tanzanene33采用环外烯烃香树烯34作为2π反应物得到了tanzanene33，分离产率21％（图10）。
Baldwin等人[24]用1和α-蛇麻烯35合成了lucidene36的类似物，得到单和双环加成的混合物，lucidene36的最终产物用HPLC分离，产率32％。
图10
海洋来源的抗肿瘤药海鞘素74342至今可能是以往通过o-QMs合成的最复杂的天然产物。
1996年，Corey等人[25]9在一个极不寻常的硫醚桥结构中以o-QMs3作为反应中间体（图11）。
该反应物的合成是通过α-羟基酮37发生Swern氧化，E2消除，得到o-QMs38。
随后，脱芴基（FL）形成硫醇盐负离子39，然后分子内亲核攻击o-QMs，从而产生所需硫醚桥。
由此产生的酚40与Ac2O反应得到关键中间体41，总收率79％。
随后进一步生成目标化合物42。
图11
1998年，Chiba等人[26]用电化学氧化法经过o-QMs中间体合成了euglobals（图12）。
该方法在2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌（DDQ）催化下，保持0.45V电压，产生了来自于grandinol43的O-QMS混合物。
一旦生成，反应性中间体就与环行的（+）-α-蒎烯蓝桉醛反应生成G244，其区域异构体与G1一同形成，有79％的复合收益率（6:
5）。
同样，在（+）-α-水芹烯存在下氧化得到蓝桉的Iic45，产率28％，其区域异构体T1的产率51％。
图12
Tatsuta等人[27]通过分子间的o-QMs47或烯烃48发生环加成反应仿生合成了sideroxylonalB50，苄醇46与乙基溴化镁（图13）反应产生4748。
中间体49热异构化得到50，通过吡喃几何构型的连续开环和闭环得到所需的顺式几何构型的天然产物。
进一步氧化修饰这一关键中间体就会得到sideroxylonalB50。
图13
Etoh等人[28]在研究抗菌剂grandinal53的合成中用到了类似的环加成反应（图14）。
该方法不同于之前报道的通过DDQ-苄氧化生成grandinol43的o-QMs中间体这一过程。
在jensenone衍生物51的存在下进行[4+2]环加成得到grandinal的前体52，然后从复杂混合物中分离，产率14％（图14），然后去甲基得到grandinal53。
图14
Funk和Crawley[29]合成天然产物nomofungin57反应的核心基于一个o-QMs和吲哚的分子内环加成（图15）。
苯并二氧杂环己烷吲哚54热分解得到o-QMs55，nomofungin55在丙酮中加热得到一个类似化合物56。
分析56和57的1H和13CNMR谱得出“天然”nomofungin实际结构是communesinB58，包含哌啶环而不是吡喃环。
该事实由Stoltz等人[30]提出。
Funk和Crawley利用o-QMs结构的甲基化物55b进一步得到了具有核心结构的56b。
图15
Wilson等人[31]发表了一些关于xyloketal分子合成的报道，他们通过一个杂Diels-Alder环加成反应合成xyloketalD61，o-QMs是由N-甲基吗啉热分解59产生，（R）-4,5-二氢-2,3-二甲基呋喃60发生分子内反应，得到xyloketalD61（图16）。
此反应另外有一个惊喜的收获，spiroketals62是一个意想不到的副产品。
图16
Baldwin等人[32]在该领域从事植物毒性的天然产物alboatrin66的合成（图17）。
他们通过苔黑酚o-QMs衍生物和（R）-4,5-二氢-2,3-二甲基呋喃60环加成反应合成了该化合物。
醋酸取代物63在加热条件下和消旋体60反应，得到主产物acetylalboatrin65（产率63％），该产物容易水解进而得到alboatrin66。
他们还分离了spiroketals67的非对映体混合物。
观察推测spiroketals62和67是由中间体o-QMs和烯醇醚64异构化形成二氢呋喃60，在酸催化下发生环外环加成反应产生。
图17
Baldwin,Lee等人[33]完成了Guajadial71的仿生合成（图18）。
Guajadial是一种新型的杂萜，从番石榴（一种传统在非洲和亚洲的民族药使用的叶子）中分离。
他们的路线基于前面Liu等人的方法。
通过石竹烯70与o-QMs69环加成完成[34]。
将68缓慢加入到回流的苯甲醛和石竹烯溶液中反应得到最佳结果，其中载有表面活性剂可以选择性减少的混合物在液相中的反应。
得到同分异构混合物guajadial（71），收率25％，通过HPLC分离，收率6％。
图18
采用类似的方法，Bharate和Singh[35]通过一个多组分反应（图19）成功一锅法完成了两步合成上述的在仿生结构式robustadials（图17）。
74通过戊醛和diformylphloroglucinol73发生Knoevenagel反应得到o-QMs，在微波加热下，其与（-）-β-蒎烯发生环加成反应。
非对映体robustadialsA20和B（epi-20）在4分钟时间内组合，收率68%。
图19
Danishefsky课题组[36]对cortistatinsA83结构的研究已经有好几次的报道。
他们一直以o-QMs氧杂-6π-电环化反应为研究方向。
这个方案完成了四环碳核心骨架的合成（图20），[36b]邻位卤素75和锂溴化物交换（Snieckus反应）得到芳基锂化合物，与醛76反应得到的醇盐77，加热至130℃，氨基甲酰基迁移得到酚78。
氨基甲酸酯离去得到o-QMs79，在经历一个氧杂6π电环化反应得到色烯80，具有71％的总产率。
两步转换甲硅烷基醚的甲磺酸盐得到81，用TBAF在130℃条件下发生烷基化反应，得到四环82，产率88％。
图20
2010年，Wang,Hu等人[37]报道了一种构建多个喹嗪啶生物碱（图21）的方法。
氨基醇的（-）-酒石酸盐83和戊二醛在1,2,3-苯并三氮唑（BtH）存在下制冷降温，得到一个单一的非对映体噁嗪84。
三甲基硅烷取代物和84发生亲核取代反应，得到烷基化的产品85。
哌啶85被LiAlH4还原为萘胺86，C-N键断裂得到87。
与反应88生成一些其他具有生物活性的碱。
图21
Herzon等人[38]最近报道了一个合成含有重氮的天然产物卡那霉素F91（一种复杂的具有广谱抗癌和抗菌活性的细菌代谢物）的不同寻常的合成路线;（图22）。
这个路线中，他们用TfN3亲核进攻到稳定的o-QMs89连接上了反应活性较高的重氮基团。
由此产生的diazofluorene90通过一个三步反应，氧化，羰基还原和去保护转换为天然产物91。
图22
Lei等人[39]在合成schefflone95和维生素E的天然三聚体时发现，反应物在加热条件下倾向形成三聚物（图23）。
这些复杂的分子架构可以通过串联Diels-Alder环加成反应形成。
在95的情况下，o-QMs是由的AgI在室温下氧化生成espintanol92，然后二聚得到94。
加热二聚体通过逆二聚作用生成o-QMs，o-QMs93不可逆加成94得到为主要产物—天然产物三聚体schefflone95。
图23
Schefflone95合成后，Lei等人[39]进一步公布了他们的生育酚三聚体（97/98）一锅法合成的方法（图24）。
图24
最近发现许多具有四氢苯并吡喃环核心的天然产物具有降血压剂和对人类肿瘤细胞株具有细胞毒性的潜在用途。
Schaus等人[40]实现了上述分子结构的合成，他们用铁（III）催化串联重排，然后与2H-吡喃环发生环加成反应得到产物（图25）。
他们的方法是从5,7,8-三甲氧基类黄酮-3-烯99一锅法合成dependensin102。
99通过酸催化开环得到（Z）-o-QMs中间体不同构型，随后迅速达到平衡得到（E）-o-QMs101，随后与99非对映选择性环加成得到dependensin102，分离收率62％。
图25
Wulff等人[41]最近在文献介绍生育酚96的合成中提到了另一种形成o-QMs的方法。
他们用到了一种新型的串联反应，即通过α，β-不饱和费舍尔卡宾复合体103和丙炔甲硅烷基醚104“一锅法”构建苯并吡喃结构（图26）。
该反应初期通过苯并环化得到酚醛复合物105，然后消除TBSOH得到o-QMs106。
最后发生oxa-6π电环化反应，得到所需色烯107，总收率85％，这可通过逐步的Pd/C催化氢化和BF3·SMe2/AlCl3酚醛脱保护转化为化合物96。
图26
George等人[42]也发现了使用oxa-6π电环化反应合成hyperguinoneB110的方法（图27）。
在这种情况下，间苯三酚108与TEMPO/PhI（OAc）2的混合异戊二烯化，得到o-QMs109，然后经历了上述重排得到110，产率73％。
图27
George等人[43]报告了一个简洁的在生物遗传复制中的合成（+）-liphagal116的方法（图28）。
二醇111在三氟乙酸（TFA）的存在下从﹣78℃温热至室温。
中间体o-QMs112环扩张得到环庚酮114。
另外，该反应还实现了通过直接去除THP保护和酸性条件下脱水形成碳正离子。
在这两种情况下，甲酰化114和随后的去甲基化115都能得到liphagal116。
图28
George等人[44]以cytosporolidesA122的合成为研究方向（图29）。
用过量的HC（OEt）3和117在TFA中反应环化形成中间体118，然后在石竹烯120中加热得到苯并吡喃121。
将cytosporolideA122的结构修饰至图29所示。
图29
ThomasPettus等人[45]已成为o-QMs的代名词。
他们早期的研究工作表明，低温下o-QMs在手性乙烯基醚127的存在下有利于发生非对映选择性[4+2]环加成反应。
随后通过酸催化水解实现了手性醇辅助物的释放。
这种方法被用来合成（+）-mimosifoliol130和辉瑞的合成药物（+）-托特罗定129（图30）。
其关键是利用格氏试剂作为配基/亲核试剂，镁酚盐可以通过消除得到o-QMs。
图30
最近Pettus等人[46]在合成ent-heliespironesA139和C（图31）中用类似的方法产生了该关键中间体。
格氏试剂在该反应中再次起关键作用，其促进消除进而得到o-QMs134。
134和135环加成得到螺酮缩醇136，随后被转化为苯并吡喃137。
AgO氧化吡喃环导致其破裂得到quinonediol138。
这是转换成heliespironeA139的基础，产率45％，随其产生了C的同类物质，收率38％。
2006年，Pettus和Mejorado[47]提出合成（+）-rishirilideB145（图32）。
通过o-QMs141实现了142（天然产物环己酮的基本结构）结构的构建，羟基苯酚140与过量的异丁基溴化镁生成o-QMs141，进一步与等量的格氏试剂发生亲核加成得到142。
酚官能团与143成醚，Boc（叔丁氧羰基）脱保护得到苯酚144，最后通过非对映选择性氧化脱芳构化作用得到内酯145，二烯酮合并成为（+）-rishirilideB146的环己酮环。
图31
图32
Pettus等人[48]研究螺环的天然产物paecilospirone151合成中使用格氏试剂引发o-QMs结构的形成（图33）邻位Boc保护的苯甲醇147和tBuMgCl反应得到o-QMs148，它与149反应，得到螺酮缩醇150，与天然产物151类似。
图33
这种方法也用于合成cleroindicins157[49]（图34），因此，一旦合成o-QMs152这一关键中间体。
随后就会形成Weinreb酰胺154，然后水解氧化及非对映选择性去对称化，二烯酮156可在在短短的几步中转换成cleroindicinsD157。
图34
Berkelic酸[50]最初是从伯克利坑湖发现的嗜酸青霉菌真菌中分离的到的。
它最初有一个唯一的分子结构160，包含[5,6]-单苯并四氢吡喃螺缩酮的核心。
该结构随后被Fürstner在之前合成研究的基础上重新任命为160b。
[51]Berkelic酸产生的选择活性能抵抗卵巢癌细胞系的OVCAR-3（GI5091nm），其中等活性对MMP-3（1.87um）和半胱氨酸蛋白酶的半胱天冬酶（98um）具有抵抗性。
berkelic酸的生物合成途径是通过pulviloric酸159互变异构体的o-QMs和来自spicifernin158的烯醇醚衍生物环加成得到（图35）。
图35
DeBrabander等人[52]通过炔醇161和o-QMs的前体162在一价银催化的条件下实现了这种组合。
（图36）得到了甲基化berkelates的混合物，即就是165旁边四个额外的非对映体以4:
6的大致比例混合的物质。
165的非对映体不能通过色谱技术分离。
然而，有选择性的去甲基化可以转换为可以分离的berkelic酸160b，进而中断在甲苯中和（Bu3Sn）2O的反应，产率为35％。
相应的C22-（R）-二胺立体异构体能以类似的方式合成，该物质能够进行结构测定。
图36
1.3思考及展望
邻亚甲基苯醌中间体是在合成中的应用逐年增加。
这些中间体形成的方法正逐步往多样化方向发展。
该中间体现如今不仅仅是天然产物的合成领域，其在化学的各个领域中都有应用。
邻亚甲基苯醌的研究现如今依然是科研领域里的热门方向，并在未来几年邻醌亚甲基化物将有可能被当做像自由基，卡宾，苯炔类似的常见的活性中间体一样提及。
针对该中间体的高反应活性，通过查阅文献我们发现之前有过以TsOH为离去基团的报道，那如果不以TsOH为离去基团，省去中间连接活性较高离去基团的一步反应，直接以水为离去基团形成邻亚甲基苯醌中间体。
所以我们进行了以下的研究。
2材料与方法
2.1实验仪器与试剂
2.1.1实验仪器：
表1实验仪器的名称与来源
实验仪器名称
来源
电子天平
梅特勒-托利仪器（上海）有限公司
ZF5手提式紫外分析仪
上海嘉鹏科技有限公司
数显热风枪
上海琪茂机电设备有限公司
旋转蒸发器
德国IKA
SHB-III型循环水式多用真空泵
上海普渡生化科技有限公司
低温冷却液循环泵
郑州长城科工贸有限公司
小型抗腐蚀隔膜真空泵
北京仪嘉林科技有限公司
集热式恒温加热磁力搅拌器
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