楚天科技无菌药品生产设备整体解决方案暨新版GMP技术交流会现场答疑汇总.docx
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楚天科技无菌药品生产设备整体解决方案暨新版GMP技术交流会现场答疑汇总
∙楚天科技无菌药品生产设备整体解决方案暨新版GMP技术交流会现场答疑汇总
1.注射用水冷却是不是一定要双管板冷却器?
答:
为强化系统安全性,欧盟企业均采用此方式,建议按此方式处理。
2.瓶子灭菌还能使用远红外隧道烘箱吗?
答:
新版GMP对设备没有具体规定。
因为在干热灭菌段,热分布均匀性差;进及出的部位,单向流距离短,并加热段没有单向流。
经这类设备干热灭菌处理的产品,难以确定产品的受微粒污染情况。
因此此类设备已处淘汰状态,不建议采用。
3.新版GMP要求生产批量要与验证批量一致,在实际生产中可否在工艺验证时做最大或最小的批量,生产时批量控制在验证批量区间内,是否可行?
答:
原则上说,批次量应当固定,这样就有相应的批生产记录。
如有特殊原因,例如在某原料药批无菌分装结尾时,可能批量稍小一点,否则就应当有适当的混合设备,但车间并无此设备,这种情况应当允许。
其他情况,应作风险评估后决定。
4.是不是所有的确认和验证方案都必须做风险评估?
新的厂房设施设备怎样做风险评估?
答:
原则是这样。
但不能这样简单地提出问题并加以回答。
它取决于你对风险的了解,如你对风险掌握的信息很多,则可作出决定,不需要再成立专门风险评估小组来处理。
后半个问题涉及面太宽,参见《药品生产验证指南-2003》及其他适用的指南。
5.A级区动态监测是“沉降菌”、“浮游菌”、“表面微生物”全部都必须做,还是可选取其中一项?
答:
根据验证的和日常测试的结果,“沉降菌”、“浮游菌”、“表面微生物”均需监测,但并不一定是在某一点同时用三种方法监测。
要避免出现取样影响生产运行的情况,具体参见美国药典的1116章。
6.小容量注射剂A+C条件,过滤器离线灭菌后能否在C级下直接安装后使用?
答:
C+A的设置说明产品是可最终灭菌的,过滤器的作用是降低生物负荷,不属于除菌过滤。
过滤器(滤壳+滤芯)在离线灭菌后可在C级的使用点作连接。
7.动态监测布点是否满足GB/T16292中最少采样点要求?
GB中最少采样点数目动态、静态如何区别?
答:
静态确定级别时,按GB标准,但日常监测的动态测试点需根据风险、验证结果及日常监测的结果来确定,静态说明系统的大体设计能力,动态才形成实际的生产环境,包括人员对环境的影响,需要从这个角度上来认识静态与动态的关系。
换言之,环境监测计划的制订,要执行风险管理的原则。
8.B级去消毒液能否使用纯化水配置?
答:
如果是高效消毒剂,如是杀孢剂,有何不可!
当然应按供货商说明书处理,如是中低效的,则用纯化水配制后,除菌过滤,才能进入B级生产区使用。
9.冻干车间配液系统设计高位液罐,如何保证供液的稳定性和清洗、灭菌?
答:
供液的稳定性需要液位控制;清洁及灭菌则可设置CIP及SIP系统。
10.纯化水送水、注射用水回水有双管板换热器,并串联有温度计、流量计、电导率仪及回水取样装置,但罐身高、取样不方便且仪器维护和检测也不方便,应如何安装呢?
是否可采用U型弯下接取样阀解决呢?
另外注射用水系统SIP时如何进行?
若用水点有层高位差,储罐必须N2保护吗?
答:
以上问题请公司质量、工程部与设计院商量。
通常不需要接流量计。
注射用水的SIP按国际通常的做法,均用纯蒸汽。
充氮保护应是工艺和产品的要求(防止氧化),用水点总会有层高位差,这与充氮保护无关。
11.配液系统需要CIP和SIP,管路该如何设计?
管路中排污、排气口很多,地漏该如何设计?
答:
配液系统的CIP和SIP如何设计题目太大,请企业与设计院商量。
地漏及空气阻断的要求,请查中国医药设备工程协会网站()和中国西部医药信息网()。
12.无菌药液罐紧挨灌封机,灌装时,罐底口接软管至灌装机分液器,请问配液线SIP后,软管如何与罐底出口无菌连接?
(罐有层流保护)
答:
工艺流程阐述不明确,不方便回答。
原则:
严格的做法是将它们串联,采用SIP的方法,即连接好后再做SIP。
13.请介绍一下冻干箱清洁后的微生物和活性成分残留取样方式和部位。
答:
冻干箱理论上只有表面样可取,因它不属生产环境,与配液罐的情况也完全不同,不可能测沉降菌或空气微生物。
冻干箱清洁后通常不测试微生物,因为它此后还要做SIP。
如在SIP后生产使用过程中,在二批或数批的间隙测试表面样,取样操作及培养基会带来污染的风险,应当避免取这类样品,除非取样的目的只是为了了解污染的风险,且在取样后肯定作SIP。
至于残留问题,应在清洁验证中解决。
新型冻干机均带CIP系统,而且冻干产品很容易溶解。
清洁验证中,取样点可考虑易发生破损及较难清洗的部位,如无这样的历史资料,可先按几何形式分配取样点,积累数据后再调整。
14.计量泵和硅胶管用不锈钢箱转运,是否算密闭转运?
有什么方法可以更好地解决核心区域的无菌转运?
答:
在WHO的GMP无菌药品6.5条中确实有这样的阐述,十分重要的问题是在灭菌后卸载时,温度与室温相一致,不能出现因卸载容器冷却时吸入B级空气,导致二次污染。
因此,在脉动真空灭菌柜卸载一侧设局部单向流。
这种操作方式需要高素质的操作人员才有可能实现。
无菌传输的其他方法包括呼吸袋及α、β阀的容器等。
15.灭菌的装载方式可否在一个品规中设置两种装载方式?
答:
问题提得不够明确,如批产品,设二种装载方式是可以的,这就是常规方式及半载方式。
不同的装载方式,均应列入灭菌程序的验证计划。
16.物料质量标准要求有包装实样或样稿,是否原料、辅料都需要在标准中反映?
或以其他方式体现?
答:
这主要是指成品的批印刷包装材料,主要是标签,有可能还有部分小纸盒。
原料、辅料的标签是其他企业提供的,不太可能取实样的方式。
国内外许多产品均有货号(articleNo),应作为一项内容列入标准中,以方便物料鉴别。
17.关于灌封机在线尘埃粒子检测的问题。
尘埃粒子在线检测时警戒线应该设置多少?
例如检测速率有2.83L/分,28.3L/分。
法规标准:
A级≥0.5um时,小于3520,≥5um时,小于20。
当采用2.83L/min时,当采用平均计数时,小粒子应该出现的最大值(警戒线)3520×2.83/1000=9.97大概就是10个每分钟,大粒子就是20×2.83/1000=0.0566个每分钟,也就是说大粒子1个都不能出现,这样貌似很难达到。
当采用累积计数时,有可能某一分钟出现3000个,以后再未出现,这算不算合格呢?
还有就是累积时需要353分钟,那我生产只有4小时,也就是说1个立方都没有采集到,这合适吗?
答:
在确定级别时,通常采用大流量的取样仪,例如50L/分或100L/分的,以缩短取样时间。
在日常生产运行中,则可采用28.3L/分,很多个小采样量的测试结果,在总体上,也同样能说明环境的受控状态。
另请注意,据欧盟标准的起草人员介绍,欧盟引入大微粒的要求是为了预报系统可能的损坏,立足点不在生产环境(参见:
InternationalPharmaceuticalQuality2009二月);在cGMP中,FDA并没有大微粒的测试要求,他们认为对小微粒的测试已能够说明问题。
可见,欧盟的标准是求大同、存小异。
通常,警戒限以正常监测数据为基础,并赋予一定的安全系数,由企业自己确定;纠偏限度可设为警戒限的2倍,但不得高于参照性标准/法定文件提到的指导值。
警戒限度及纠偏限度也可采用临界值法(Cut-offValueApproach)来设置(取100个连续测试的数据为基础,以第95区间和第99区间作为警戒限度和纠偏限度)。
18.在B级区,利用层流车能否真正实现无菌连接操作(如灭菌后的过滤系统与接收罐的连接)?
答:
这取决于单向流车的设计及制造。
灭菌后的过滤系统与接收罐的连接可采用在线灭菌法,以减少传输的污染风险。
19.风管的漏风量测试中的A、B、C、D级全部做,还是只做A、B级?
答:
漏风量测试与清净厂房的施工验收相关,所有级别均要检查,但这不是新版GMP的范畴,应按GB50591-2010洁净室施工及验收规范处理。
20.空调的值班模式验证时只确认压差和尘埃粒子两个项目可以吗?
答:
所谓值班模式是无产品生产的状态,它至少应保证适当的气流方向、适当的压差及微粒。
此外,还应注意收集风险资料,以获得由值班模式切换到正常运行所需的安全时间。
21.空调系统动态监测与培养基模拟灌装同步进行可以吗?
答:
提问不够明确。
严格点说,应是先有HVAC及洁净区厂房的确认,才能进行培养基模拟灌装试验,前者是先决条件,这不可能同步。
在培养基模拟灌装试验过程中,应收集环境状态的数据,如这叫“同步”,那么“同步”是可以接受的;反之,则不符合新版GMP的基本原则。
18.在B级区,利用层流车能否真正实现无菌连接操作(如灭菌后的过滤系统与接收罐的连接)?
答:
这取决于单向流车的设计及制造。
灭菌后的过滤系统与接收罐的连接可采用在线灭菌法,以减少传输的污染风险。
19.风管的漏风量测试中的A、B、C、D级全部做,还是只做A、B级?
答:
漏风量测试与清净厂房的施工验收相关,所有级别均要检查,但这不是新版GMP的范畴,应按GB50591-2010洁净室施工及验收规范处理。
20.空调的值班模式验证时只确认压差和尘埃粒子两个项目可以吗?
答:
所谓值班模式是无产品生产的状态,它至少应保证适当的气流方向、适当的压差及微粒。
此外,还应注意收集风险资料,以获得由值班模式切换到正常运行所需的安全时间。
21.空调系统动态监测与培养基模拟灌装同步进行可以吗?
答:
提问不够明确。
严格点说,应是先有HVAC及洁净区厂房的确认,才能进行培养基模拟灌装试验,前者是先决条件,这不可能同步。
在培养基模拟灌装试验过程中,应收集环境状态的数据,如这叫“同步”,那么“同步”是可以接受的;反之,则不符合新版GMP的基本原则。
22.消毒液过滤滤芯选择的孔径多大为好?
消毒液的管道是否要经过灭菌?
答:
无菌操作区使用的消毒剂通常取0.22um的滤芯过滤,接收的容器及管路(可以是软管)应经过灭菌。
23.制氮机制出的氮气有哪些质量指标,灌封无菌罐到缓冲罐是利用氮气压过去还是用泵?
利弊?
洁净区门开的方向?
答:
氮的纯度是氮气的一个重要技术参数,按国标氮气的纯度分为工业用氮气、纯氮和高纯氮三级,具体要求由企业根据产品特点和工艺来定。
灌封无菌罐到缓冲罐是利用氮气压过去还是用泵,需根据产品特点及运行费用综合考虑。
用氮气压收率高,抗氧作用好,成本也会高一些。
洁净区门开方向:
人员安全第一,门应朝应急出口的方向开启;生物安全第二,物料气锁要避免生物安全的风险;cGMP第三,通常朝压力大的方向开启/门易关;空间/合理第四,例如工艺走廊的活动量比较大,门通常不宜朝工艺走廊方向开启。
应综合考虑以上因素后再做出决定。
24.一个配液罐的同一批产品,供两个灌装机分别生产不同规格的产品,是否一定要编制两个批号?
答:
按问题理解,应是二个不同的包装规格。
当然也可能有其他情况,如三室袋,成品批号要单独,药液的配制批号应具有可追溯性。
25.A/B级空调加湿必须用纯蒸汽吗?
用纯化水可以吗?
答:
加湿通常在低湿度的冬季,为降低产品风险,要求用纯蒸汽。
没有规定不可能采用纯化水。
26.无菌制剂非最终灭菌产品与最终灭菌产品共用一条生产线,可以吗?
答:
正常情况不建议共用生产线。
共用是否合理,要进行风险分析,看产品方案,如产量确实太小,可使用同一条生产线,不过应有适当的规程及验证数据。
还有一种说法,说是“生产条件就高不就低”,这种提法将一个本来是科学的问题过于简单化了。
如一个季度生产可最终灭菌的产品,另一个季度生产非最终灭菌产品,按各自的工艺条件处理应是可接受的,但这两种方式切换过程中,要采取的措施应有十分详细的规定,并有验证及监测的数据支持。
这类特例情况不在此过多讨论了。
27.配液系统--浓配与稀配分别设在线清洁,然后一起在线灭菌。
可否在在线灭菌后一起做清洁验证?
还是需分别做清洁验证?
答:
GMP不规定技术手段。
提问题的后半部分不太合理,通常都是先清洁,后做在线灭菌的。
不可能先灭菌再去做清洁,那样做时,已建立的灭菌状态又被破坏了。
由于缺乏具体产品及工艺条件,不再作进一步讨论。
28.运行确认和性能确认是否有严格的界限?
企业为节约成本将部分性能确认纳入运行确认,但方案题目仍为运行确认,是否令人产生误解:
OQ和PQ的概念?
GMP认证检察官是否会对该运行确认方案提出异议?
(因其他PQ项目会另起草PQ方案)
答:
WHO有专门的附录。
通俗地说,运行确认(OQ)即是空载试车,性能确认则是装载试验,可使用替代产品或辅料。
以纯化水系统为例,OQ只是试各功能段能否按预期要求运行,PQ则应按设定的运行参数运行,而且要确认达到设定的质量水平,这包括各功能段的参数以及最终纯化水的质量。
二者是整个方案前-后道的关系。
我国确认及验证的附录已上网,正在征求意见,可供参考。
29.空压机是否一定为无油机?
微油空压机是否可以?
答:
GMP没有规定技术手段,尽管许多企业已使用无油压缩机,但压缩空气的原料是空气,空气中污染程度不可忽视;微油空压机如在后处理采取适当的手段,也是可以达到使用要求的,风险管理要凭数据说话。
30.轧盖后出瓶穿墙上方是否要送风保护?
答:
如是B+A条件下轧盖,是有必要采取送风保护措施的,这是强化无菌操作器的重要措施;如在其他级别,通常没有必要。
31.固体制剂厂房高效过滤器定时监测(风速、压差、捡漏等)的周期为多长较为合适?
答:
在国际上,非无菌药品不采用A、B、C、D的分类法,可参见ISPE2009年的HVAC指南,产品暴露区也不称D级,我国标准中的D是个参考标准。
测试的周期与生产环境的负荷相关,例如,称量间的粉尘比较大,中效过滤器需经常更换,而压片等设备与工艺除尘系统相连,大环境的系统十分稳定,测试周期可大大放长。
总之,不能采用呆板的模式去处理实际问题。
32.一台灌装机+2台冻干机老线改造,每天生产产量6万瓶,共两批,每批3万,冻干机前进-前出,人工采用层流车(移动式)进出箱,同一品种相邻批次生产时,在灌装某批产品且进箱的同时,能否进行另一批产品的出箱操作?
答:
应当尽可能避免这种情况,这样操作意味着无菌操作区的操作人员较多,但也不是不允许,这要看实际风险。
你的生产环境,特别是产品暴露区监测结果如何,要根据实际测试的结果,必要时调整操作规程。
33.工器具清洗机先用纯化水清洗后,再注射用水清洗,二者共用一个水箱,且水是循环使用的,这种方式可不可以?
答:
如是不接触产品的工器具,初洗用纯化水,这没有影响;后道用注射用水清洗用同一水箱就显得不太合理,尤其是浸泡方式清洗。
要考虑关键在工器具是否接触内包材的内表面,如系工器具、容器、灌装泵混共用清洗池,则不建议采用这种方式。
当然,这还要看清洗程序,是否有适当的措施足以降低风险。
如全部采用注射用水,用水量不大,可避免争议,而且可简化管路设置,为何不考虑此方案?
34.人员从C级进B级,直接外面套一层无菌衣可不可以?
(C级衣服没有灭菌。
)
答:
进无菌操作区的衣服要灭菌,是否采用套一层无菌衣的方法,要看企业的实际情况,没有呆板的规定。
35.冻干机CIP过程纯化水和注射用水共用一个清洗罐可不可以?
答:
冻干机的CIP一般不采用纯化水。
如全部采用注射用水,热水比冷的纯化水清洗效果会更好些,既可避免争议,又可简化管路设置,而且不增加多少成本,这种方案在设计中应优先考虑。
建议对不同方案进行比较。
36.注射剂充氮保护用氮气是否要按GB标准全检?
(已有悬浮粒子监测。
)
答:
通常只是在验收(购买)或确认(自己生产)时才全检,供货商确认也没有必要每批全检。
日常运行一般不需要全检,只检含氧量。
如品种特殊,则根据风险情况来定。
37.成品检测能否采用中间产品和待包品的检验数据?
答:
按我国目前标准,工艺过程测试的数据可供参考,但通常仍需对最终产品按注册标准全检。
欧盟现已实施“实时放行”,即参数放行,经主管部门批准后,有些成品的项目无需重复检验,可采用工艺过程中测试的结果(参见欧盟EMA/CHMP/QWP/811210/2009-Rev1,2012年10月生效)。
38.轧盖放在C+A,铝盖是否需要灭菌和无菌转运?
答:
不需要。
39.注射剂原辅料的取样条件:
可否采用取样车,辅以加强人员、物料净化手段(如紫外线、酒精擦拭)等方法解决?
答:
取样条件应与生产条件一致,否则不符合法规要求。
40.小容量注射剂是否要做隧道烘箱及检漏灭菌柜的热穿透?
如何做?
答:
隧道烘箱及检漏灭菌柜要做,这是常规的做法;当产品为安瓿瓶形式时,热穿透可采用同一规格的西林瓶替代。
41.中药提取(用于无菌制剂、非无菌制剂生产)是否均需在线灭菌?
哪些设备需做?
答:
无具体情况介绍,很难回答清楚。
总的说来,如物料污染水平比较严重,宜有SIP,如老设备无此条件,流通蒸汽也可考虑,毕竟出现孢子的概率比较低。
42.清洗灭菌后多余的西林瓶和胶塞能否再次使用?
如何进行?
答:
一般可重新清洗及灭菌。
如这一点都做不到,说明产品质量过差,应制订SOP,按SOP要求处理。
43.CIP/SIP是设在相应级别区域还是D级区?
答:
根据企业生产线视具体情况定,没有呆板的规定。
44.灭菌柜控制探头数量多少才与容积大小成正比?
答:
这个问题比较复杂。
按照原则,温度探头是对温度的取样点,质量不是检验出来的,是设计及制造出来的,关键在灭菌柜的设计及建造。
当然,良好设计的灭菌柜仍应有一定的监控,例如对于大的灭菌柜,温度探头应多一些,但不是简单的正比关系。
45.从新版GMP对成品仓库常温库的要求来说,是否要吊顶?
答:
各个地区情况不同。
有些地区四季如春,南方则偏热,北方偏冷,而且成品的贮存温度也不相同,GMP没有对是否设吊顶做出规定。
46.无菌灌装正常生产时间可否大于培养基无菌灌装时间?
答:
问题的关键是,培养基无菌灌装应有代表性,正常生产时间可大于培养基无菌灌装时间。
47.同属最终灭菌工艺,大输液的瓶只洗不灭,小容量的安瓿瓶或西林瓶是否也可只洗不灭?
答:
此问题提得很好,小容量的安瓿瓶或西林瓶由于瓶口小,清洗的一致性要难保持些。
因此,后面加了灭菌及去热原,加后能耗增加不会过大。
大容量注射剂的瓶口大,用超声波、热注射用水及压缩空气处理,易清洗、易检查,如加灭菌及去热原,能耗会大大增加,而且产量会受较大的影响。
如是软包装,清洁更无问题。
小容量的安瓿瓶或西林瓶已有定型设备,此方法也获得人们的普遍认可,“只洗不灭”会自找麻烦。
48.高效过滤器检漏必须用PAO法吗?
PAO在滤材上是否有残留?
残留有何潜在风险?
答:
通常是这样。
我国有一个国标,按GB标准(扫描法),也应可以接受。
PAO是国际上公认的安全性物质,不会导致安全问题。
49.A级区药液缓冲罐在线清洗的清洗液、在线灭菌的冷凝水怎么排放?
答:
首先要明确,在线清洁及在线灭菌时,设备不可移动;无产品生产,应在此条件下再来讨论排放方式。
一种方式是设封闭式地漏,这种地漏有特殊的设计,正常生产时,是完全封闭的,只有在线清洁及在线灭菌时才打开,仍需设空气阻断;另一种方式是将其引入邻近的C级区设备或地漏。
50.2010版GMP首次提出了计算机化系统验证。
目前中国制药认证机构对计算机化系统验证的关注度有多少?
检查中是否会对不成熟的计算机化系统验证提出疑问?
如何提高计算机化系统验证管理?
除GAMP5外,是否还有其他官方指导文件或资料?
答:
目前我国制药认证机构对计算机化系统验证虽然关注,但缺乏必要的专职技术人员,与国际的差距较大。
现在国内系统或设备的设计方面也存在不足,这肯定需要一个过程。
国家局有关计算机系统的附录共22条,A4纸约2页,尚在征求意见中。
51.对于浓配用钛棒的清洗,请问目前有使用超声波清洗的吗?
答:
这要看清洗的结果,应重视环保。
如超声波清洗能达到同样甚至更好的结果,当然可以。
52.洁净区管道支撑用C型钢,不便于清洁,怎么实施层流保护?
对高度有何要求?
答:
彩钢板采用修饰层,碳钢外也应有适当修饰层保护,以方便清洁。
层流保护的高度不宜过高,否则影响风速,能耗增大,具体要求与设计院及供货商讨论。
53.人流物流分开如何界定?
物流进出分开如何界定?
答:
无菌操作区操作人员的进入、退出,有条件时可分开;无条件时,要采取降低污染的措施(SOP规定)。
物料的进出分开通常只有在特殊原因时才考虑,因为物料退出一般应在生产结束、清场时进行,这时,它对产品质量已不构成风险,可用同一物料气锁处理。
54.在线清洗如何认为已保证各参数的一致性?
必须要自动吗?
答:
自动更好,如手动,则应有详细规程,以保证重现性。
55.双扉灭菌柜可以当作灭菌后的器具存放用(保证正压)吗?
联动线烘箱、传递窗和顶板需要装修一体无缝对接吗?
答:
双扉灭菌柜(例如脉动真空灭菌柜或SAM灭菌柜)可以用于已灭菌工器具的暂存,其无菌状态可以保持,(保证正压)这种提法是多余的,因为设备均设呼吸过滤器。
但实际设计中采用此方法的极少,因为它严重影响了设备的利用率,不实用、不划算。
如是无菌操作区,工器具需适当包装(如呼吸袋)。
联动线烘箱、传递窗与墙壁之间的连接应进行密封处理,这是GMP的常规要求。
56.湿热灭菌后转运,能用无纺布袋吗?
答:
无纺布有防止微生物穿透的功能吗?
如有,那呼吸袋材料就不需要了。
这样的问题,只要从原则去考虑,就可自行找到答案。
57.水系统中,回水压力有无具体要求?
老系统回水压不到0.05MPa(备注:
水质监测合格,回水流速符合要求,大于0.9m/s)
答:
当所有主要用水点打开时(洗手池的用水量很小),回水仍能有大于0.9m/s的水平,通常能够符合要求,没有回水压力的限度标准。