楚天科技无菌药品生产设备整体解决方案暨新版GMP技术交流会现场答疑汇总.docx

1、楚天科技无菌药品生产设备整体解决方案暨新版GMP技术交流会现场答疑汇总 楚天科技无菌药品生产设备整体解决方案暨新版GMP技术交流会现场答疑汇总1.注射用水冷却是不是一定要双管板冷却器？答：为强化系统安全性，欧盟企业均采用此方式，建议按此方式处理。2.瓶子灭菌还能使用远红外隧道烘箱吗？答：新版GMP对设备没有具体规定。因为在干热灭菌段，热分布均匀性差；进及出的部位，单向流距离短，并加热段没有单向流。经这类设备干热灭菌处理的产品，难以确定产品的受微粒污染情况。因此此类设备已处淘汰状态，不建议采用。3.新版GMP要求生产批量要与验证批量一致，在实际生产中可否在工艺验证时做最大或最小的批量，生产时批量

2、控制在验证批量区间内，是否可行？答：原则上说，批次量应当固定，这样就有相应的批生产记录。如有特殊原因，例如在某原料药批无菌分装结尾时，可能批量稍小一点，否则就应当有适当的混合设备，但车间并无此设备，这种情况应当允许。其他情况，应作风险评估后决定。4.是不是所有的确认和验证方案都必须做风险评估？新的厂房设施设备怎样做风险评估？答：原则是这样。但不能这样简单地提出问题并加以回答。它取决于你对风险的了解，如你对风险掌握的信息很多，则可作出决定，不需要再成立专门风险评估小组来处理。后半个问题涉及面太宽，参见药品生产验证指南-2003及其他适用的指南。5.A级区动态监测是“沉降菌”、“浮游菌”、“表面微

3、生物”全部都必须做，还是可选取其中一项？答：根据验证的和日常测试的结果，“沉降菌”、“浮游菌”、“表面微生物”均需监测，但并不一定是在某一点同时用三种方法监测。要避免出现取样影响生产运行的情况，具体参见美国药典的1116章。6.小容量注射剂A+C条件，过滤器离线灭菌后能否在C级下直接安装后使用？答：C+A的设置说明产品是可最终灭菌的，过滤器的作用是降低生物负荷，不属于除菌过滤。过滤器（滤壳+滤芯）在离线灭菌后可在C级的使用点作连接。7.动态监测布点是否满足GB/T 16292中最少采样点要求？GB中最少采样点数目动态、静态如何区别？答：静态确定级别时，按GB标准，但日常监测的动态测试点需根据风

4、险、验证结果及日常监测的结果来确定，静态说明系统的大体设计能力，动态才形成实际的生产环境，包括人员对环境的影响，需要从这个角度上来认识静态与动态的关系。换言之，环境监测计划的制订，要执行风险管理的原则。8.B级去消毒液能否使用纯化水配置？答：如果是高效消毒剂，如是杀孢剂，有何不可！当然应按供货商说明书处理，如是中低效的，则用纯化水配制后，除菌过滤，才能进入B级生产区使用。9.冻干车间配液系统设计高位液罐，如何保证供液的稳定性和清洗、灭菌？答：供液的稳定性需要液位控制；清洁及灭菌则可设置CIP及SIP系统。10.纯化水送水、注射用水回水有双管板换热器，并串联有温度计、流量计、电导率仪及回水取样装

5、置，但罐身高、取样不方便且仪器维护和检测也不方便，应如何安装呢？是否可采用U型弯下接取样阀解决呢？另外注射用水系统SIP时如何进行？若用水点有层高位差，储罐必须N2保护吗？答：以上问题请公司质量、工程部与设计院商量。通常不需要接流量计。注射用水的SIP按国际通常的做法，均用纯蒸汽。充氮保护应是工艺和产品的要求（防止氧化），用水点总会有层高位差，这与充氮保护无关。11.配液系统需要CIP和SIP，管路该如何设计？管路中排污、排气口很多，地漏该如何设计？答：配液系统的CIP和SIP如何设计题目太大，请企业与设计院商量。地漏及空气阻断的要求，请查中国医药设备工程协会网站()和中国西部医药信息网()。

6、12.无菌药液罐紧挨灌封机，灌装时，罐底口接软管至灌装机分液器，请问配液线SIP后，软管如何与罐底出口无菌连接？（罐有层流保护）答：工艺流程阐述不明确，不方便回答。原则：严格的做法是将它们串联，采用SIP的方法，即连接好后再做SIP。13.请介绍一下冻干箱清洁后的微生物和活性成分残留取样方式和部位。答：冻干箱理论上只有表面样可取，因它不属生产环境，与配液罐的情况也完全不同，不可能测沉降菌或空气微生物。冻干箱清洁后通常不测试微生物，因为它此后还要做SIP。如在SIP后生产使用过程中，在二批或数批的间隙测试表面样，取样操作及培养基会带来污染的风险，应当避免取这类样品，除非取样的目的只是为了了解污染

7、的风险，且在取样后肯定作SIP。至于残留问题，应在清洁验证中解决。新型冻干机均带CIP系统，而且冻干产品很容易溶解。清洁验证中，取样点可考虑易发生破损及较难清洗的部位，如无这样的历史资料，可先按几何形式分配取样点，积累数据后再调整。14.计量泵和硅胶管用不锈钢箱转运，是否算密闭转运？有什么方法可以更好地解决核心区域的无菌转运？答：在WHO的GMP无菌药品6.5条中确实有这样的阐述，十分重要的问题是在灭菌后卸载时，温度与室温相一致，不能出现因卸载容器冷却时吸入B级空气，导致二次污染。因此，在脉动真空灭菌柜卸载一侧设局部单向流。这种操作方式需要高素质的操作人员才有可能实现。无菌传输的其他方法包括呼

8、吸袋及、阀的容器等。15.灭菌的装载方式可否在一个品规中设置两种装载方式？答：问题提得不够明确，如批产品，设二种装载方式是可以的，这就是常规方式及半载方式。不同的装载方式，均应列入灭菌程序的验证计划。16.物料质量标准要求有包装实样或样稿，是否原料、辅料都需要在标准中反映？或以其他方式体现？答：这主要是指成品的批印刷包装材料，主要是标签，有可能还有部分小纸盒。原料、辅料的标签是其他企业提供的，不太可能取实样的方式。国内外许多产品均有货号（article No），应作为一项内容列入标准中，以方便物料鉴别。17.关于灌封机在线尘埃粒子检测的问题。尘埃粒子在线检测时警戒线应该设置多少？例如检测速率有

9、2.83L/分，28.3L/分。法规标准：A级0.5um时，小于3520，5um时，小于20。当采用2.83 L/min时，当采用平均计数时，小粒子应该出现的最大值（警戒线）35202.83/1000=9.97大概就是10个每分钟，大粒子就是202.83/1000=0.0566个每分钟，也就是说大粒子1个都不能出现，这样貌似很难达到。当采用累积计数时，有可能某一分钟出现3000个，以后再未出现，这算不算合格呢？还有就是累积时需要353分钟，那我生产只有4小时，也就是说1个立方都没有采集到，这合适吗？答：在确定级别时，通常采用大流量的取样仪，例如50L/分或100L/分的，以缩短取样时间。在日常

10、生产运行中，则可采用28.3L/分，很多个小采样量的测试结果，在总体上，也同样能说明环境的受控状态。另请注意，据欧盟标准的起草人员介绍，欧盟引入大微粒的要求是为了预报系统可能的损坏，立足点不在生产环境（参见：International Pharmaceutical Quality 2009 二月）；在cGMP中，FDA并没有大微粒的测试要求，他们认为对小微粒的测试已能够说明问题。可见，欧盟的标准是求大同、存小异。通常，警戒限以正常监测数据为基础，并赋予一定的安全系数，由企业自己确定；纠偏限度可设为警戒限的2倍，但不得高于参照性标准/法定文件提到的指导值。警戒限度及纠偏限度也可采用临界值法（Cu

11、t-off Value Approach）来设置（取100个连续测试的数据为基础，以第95区间和第99区间作为警戒限度和纠偏限度）。18.在B级区，利用层流车能否真正实现无菌连接操作（如灭菌后的过滤系统与接收罐的连接）？答：这取决于单向流车的设计及制造。灭菌后的过滤系统与接收罐的连接可采用在线灭菌法，以减少传输的污染风险。19.风管的漏风量测试中的A、B、C、D级全部做，还是只做A、B级？答：漏风量测试与清净厂房的施工验收相关，所有级别均要检查，但这不是新版GMP的范畴，应按GB 50591-2010 洁净室施工及验收规范处理。20.空调的值班模式验证时只确认压差和尘埃粒子两个项目可以吗？答：

12、所谓值班模式是无产品生产的状态，它至少应保证适当的气流方向、适当的压差及微粒。此外，还应注意收集风险资料，以获得由值班模式切换到正常运行所需的安全时间。21.空调系统动态监测与培养基模拟灌装同步进行可以吗？答：提问不够明确。严格点说，应是先有HVAC及洁净区厂房的确认，才能进行培养基模拟灌装试验，前者是先决条件，这不可能同步。在培养基模拟灌装试验过程中，应收集环境状态的数据，如这叫“同步”，那么“同步”是可以接受的；反之，则不符合新版GMP的基本原则。 18.在B级区，利用层流车能否真正实现无菌连接操作（如灭菌后的过滤系统与接收罐的连接）？答：这取决于单向流车的设计及制造。灭菌后的过滤系统与接

13、收罐的连接可采用在线灭菌法，以减少传输的污染风险。19.风管的漏风量测试中的A、B、C、D级全部做，还是只做A、B级？答：漏风量测试与清净厂房的施工验收相关，所有级别均要检查，但这不是新版GMP的范畴，应按GB 50591-2010 洁净室施工及验收规范处理。20.空调的值班模式验证时只确认压差和尘埃粒子两个项目可以吗？答：所谓值班模式是无产品生产的状态，它至少应保证适当的气流方向、适当的压差及微粒。此外，还应注意收集风险资料，以获得由值班模式切换到正常运行所需的安全时间。21.空调系统动态监测与培养基模拟灌装同步进行可以吗？答：提问不够明确。严格点说，应是先有HVAC及洁净区厂房的确认，才能

14、进行培养基模拟灌装试验，前者是先决条件，这不可能同步。在培养基模拟灌装试验过程中，应收集环境状态的数据，如这叫“同步”，那么“同步”是可以接受的；反之，则不符合新版GMP的基本原则。22.消毒液过滤滤芯选择的孔径多大为好？消毒液的管道是否要经过灭菌？答：无菌操作区使用的消毒剂通常取0.22um的滤芯过滤，接收的容器及管路（可以是软管）应经过灭菌。23.制氮机制出的氮气有哪些质量指标，灌封无菌罐到缓冲罐是利用氮气压过去还是用泵？利弊？洁净区门开的方向？答：氮的纯度是氮气的一个重要技术参数，按国标氮气的纯度分为工业用氮气、纯氮和高纯氮三级，具体要求由企业根据产品特点和工艺来定。灌封无菌罐到缓冲罐是

15、利用氮气压过去还是用泵，需根据产品特点及运行费用综合考虑。用氮气压收率高，抗氧作用好，成本也会高一些。洁净区门开方向：人员安全第一，门应朝应急出口的方向开启；生物安全第二，物料气锁要避免生物安全的风险；cGMP第三，通常朝压力大的方向开启/门易关；空间/合理第四，例如工艺走廊的活动量比较大，门通常不宜朝工艺走廊方向开启。应综合考虑以上因素后再做出决定。24.一个配液罐的同一批产品，供两个灌装机分别生产不同规格的产品，是否一定要编制两个批号？答：按问题理解，应是二个不同的包装规格。当然也可能有其他情况，如三室袋，成品批号要单独，药液的配制批号应具有可追溯性。25.A/B级空调加湿必须用纯蒸汽吗？

16、用纯化水可以吗？答：加湿通常在低湿度的冬季，为降低产品风险，要求用纯蒸汽。没有规定不可能采用纯化水。26.无菌制剂非最终灭菌产品与最终灭菌产品共用一条生产线，可以吗？答：正常情况不建议共用生产线。共用是否合理，要进行风险分析，看产品方案，如产量确实太小，可使用同一条生产线，不过应有适当的规程及验证数据。还有一种说法，说是“生产条件就高不就低”，这种提法将一个本来是科学的问题过于简单化了。如一个季度生产可最终灭菌的产品，另一个季度生产非最终灭菌产品，按各自的工艺条件处理应是可接受的，但这两种方式切换过程中，要采取的措施应有十分详细的规定，并有验证及监测的数据支持。这类特例情况不在此过多讨论了。2

17、7.配液系统-浓配与稀配分别设在线清洁，然后一起在线灭菌。可否在在线灭菌后一起做清洁验证？还是需分别做清洁验证？答：GMP不规定技术手段。提问题的后半部分不太合理，通常都是先清洁，后做在线灭菌的。不可能先灭菌再去做清洁，那样做时，已建立的灭菌状态又被破坏了。由于缺乏具体产品及工艺条件，不再作进一步讨论。28.运行确认和性能确认是否有严格的界限？企业为节约成本将部分性能确认纳入运行确认，但方案题目仍为运行确认，是否令人产生误解：OQ和PQ的概念？GMP认证检察官是否会对该运行确认方案提出异议？（因其他PQ项目会另起草PQ方案）答：WHO有专门的附录。通俗地说，运行确认（OQ）即是空载试车，性能确

18、认则是装载试验，可使用替代产品或辅料。以纯化水系统为例，OQ只是试各功能段能否按预期要求运行，PQ则应按设定的运行参数运行，而且要确认达到设定的质量水平，这包括各功能段的参数以及最终纯化水的质量。二者是整个方案前-后道的关系。我国确认及验证的附录已上网，正在征求意见，可供参考。29.空压机是否一定为无油机？微油空压机是否可以？答：GMP没有规定技术手段，尽管许多企业已使用无油压缩机，但压缩空气的原料是空气，空气中污染程度不可忽视；微油空压机如在后处理采取适当的手段，也是可以达到使用要求的，风险管理要凭数据说话。30.轧盖后出瓶穿墙上方是否要送风保护？答：如是B+A条件下轧盖，是有必要采取送风保

19、护措施的，这是强化无菌操作器的重要措施；如在其他级别，通常没有必要。31.固体制剂厂房高效过滤器定时监测（风速、压差、捡漏等）的周期为多长较为合适？答：在国际上，非无菌药品不采用A、B、C、D的分类法，可参见ISPE 2009年的HVAC指南，产品暴露区也不称D级，我国标准中的D是个参考标准。测试的周期与生产环境的负荷相关，例如，称量间的粉尘比较大，中效过滤器需经常更换，而压片等设备与工艺除尘系统相连，大环境的系统十分稳定，测试周期可大大放长。总之，不能采用呆板的模式去处理实际问题。32.一台灌装机+2台冻干机老线改造，每天生产产量6万瓶，共两批，每批3万，冻干机前进-前出，人工采用层流车（移

20、动式）进出箱，同一品种相邻批次生产时，在灌装某批产品且进箱的同时，能否进行另一批产品的出箱操作？答：应当尽可能避免这种情况，这样操作意味着无菌操作区的操作人员较多，但也不是不允许，这要看实际风险。你的生产环境，特别是产品暴露区监测结果如何，要根据实际测试的结果，必要时调整操作规程。33.工器具清洗机先用纯化水清洗后，再注射用水清洗，二者共用一个水箱，且水是循环使用的，这种方式可不可以？答：如是不接触产品的工器具，初洗用纯化水，这没有影响；后道用注射用水清洗用同一水箱就显得不太合理，尤其是浸泡方式清洗。要考虑关键在工器具是否接触内包材的内表面，如系工器具、容器、灌装泵混共用清洗池，则不建议采用这

21、种方式。当然，这还要看清洗程序，是否有适当的措施足以降低风险。如全部采用注射用水，用水量不大，可避免争议，而且可简化管路设置，为何不考虑此方案？34.人员从C级进B级，直接外面套一层无菌衣可不可以？（C级衣服没有灭菌。）答：进无菌操作区的衣服要灭菌，是否采用套一层无菌衣的方法，要看企业的实际情况，没有呆板的规定。35.冻干机CIP过程纯化水和注射用水共用一个清洗罐可不可以？答：冻干机的CIP一般不采用纯化水。如全部采用注射用水，热水比冷的纯化水清洗效果会更好些，既可避免争议，又可简化管路设置，而且不增加多少成本，这种方案在设计中应优先考虑。建议对不同方案进行比较。36.注射剂充氮保护用氮气是否

22、要按GB标准全检？（已有悬浮粒子监测。）答：通常只是在验收（购买）或确认（自己生产）时才全检，供货商确认也没有必要每批全检。日常运行一般不需要全检，只检含氧量。如品种特殊，则根据风险情况来定。37.成品检测能否采用中间产品和待包品的检验数据？答：按我国目前标准，工艺过程测试的数据可供参考，但通常仍需对最终产品按注册标准全检。欧盟现已实施“实时放行”，即参数放行，经主管部门批准后，有些成品的项目无需重复检验，可采用工艺过程中测试的结果（参见欧盟EMA/CHMP/ QWP/811210/2009-Rev1，2012年10月生效）。38.轧盖放在C+A，铝盖是否需要灭菌和无菌转运？答：不需要。39.

23、注射剂原辅料的取样条件：可否采用取样车，辅以加强人员、物料净化手段（如紫外线、酒精擦拭）等方法解决？答：取样条件应与生产条件一致，否则不符合法规要求。40.小容量注射剂是否要做隧道烘箱及检漏灭菌柜的热穿透？如何做？答：隧道烘箱及检漏灭菌柜要做，这是常规的做法；当产品为安瓿瓶形式时，热穿透可采用同一规格的西林瓶替代。41.中药提取（用于无菌制剂、非无菌制剂生产）是否均需在线灭菌？哪些设备需做？答：无具体情况介绍，很难回答清楚。总的说来，如物料污染水平比较严重，宜有SIP，如老设备无此条件，流通蒸汽也可考虑，毕竟出现孢子的概率比较低。42.清洗灭菌后多余的西林瓶和胶塞能否再次使用？如何进行？答：一

24、般可重新清洗及灭菌。如这一点都做不到，说明产品质量过差，应制订SOP，按SOP要求处理。43.CIP/SIP是设在相应级别区域还是D级区？答：根据企业生产线视具体情况定，没有呆板的规定。44.灭菌柜控制探头数量多少才与容积大小成正比？答：这个问题比较复杂。按照原则，温度探头是对温度的取样点，质量不是检验出来的，是设计及制造出来的，关键在灭菌柜的设计及建造。当然，良好设计的灭菌柜仍应有一定的监控，例如对于大的灭菌柜，温度探头应多一些，但不是简单的正比关系。45.从新版GMP对成品仓库常温库的要求来说，是否要吊顶？答：各个地区情况不同。有些地区四季如春，南方则偏热，北方偏冷，而且成品的贮存温度也不

25、相同，GMP没有对是否设吊顶做出规定。46.无菌灌装正常生产时间可否大于培养基无菌灌装时间？答：问题的关键是，培养基无菌灌装应有代表性，正常生产时间可大于培养基无菌灌装时间。47.同属最终灭菌工艺，大输液的瓶只洗不灭，小容量的安瓿瓶或西林瓶是否也可只洗不灭？答：此问题提得很好，小容量的安瓿瓶或西林瓶由于瓶口小，清洗的一致性要难保持些。因此，后面加了灭菌及去热原，加后能耗增加不会过大。大容量注射剂的瓶口大，用超声波、热注射用水及压缩空气处理，易清洗、易检查，如加灭菌及去热原，能耗会大大增加，而且产量会受较大的影响。如是软包装，清洁更无问题。小容量的安瓿瓶或西林瓶已有定型设备，此方法也获得人们的普

26、遍认可，“只洗不灭”会自找麻烦。48.高效过滤器检漏必须用PAO法吗？PAO在滤材上是否有残留？残留有何潜在风险？答：通常是这样。我国有一个国标，按GB标准（扫描法），也应可以接受。PAO是国际上公认的安全性物质，不会导致安全问题。49.A级区药液缓冲罐在线清洗的清洗液、在线灭菌的冷凝水怎么排放？答：首先要明确，在线清洁及在线灭菌时，设备不可移动；无产品生产，应在此条件下再来讨论排放方式。一种方式是设封闭式地漏，这种地漏有特殊的设计，正常生产时，是完全封闭的，只有在线清洁及在线灭菌时才打开，仍需设空气阻断；另一种方式是将其引入邻近的C级区设备或地漏。50.2010版GMP首次提出了计算机化系统

27、验证。目前中国制药认证机构对计算机化系统验证的关注度有多少？检查中是否会对不成熟的计算机化系统验证提出疑问？如何提高计算机化系统验证管理？除GAMP5外，是否还有其他官方指导文件或资料？答：目前我国制药认证机构对计算机化系统验证虽然关注，但缺乏必要的专职技术人员，与国际的差距较大。现在国内系统或设备的设计方面也存在不足，这肯定需要一个过程。国家局有关计算机系统的附录共22条，A4纸约2页，尚在征求意见中。 51.对于浓配用钛棒的清洗，请问目前有使用超声波清洗的吗？答：这要看清洗的结果，应重视环保。如超声波清洗能达到同样甚至更好的结果，当然可以。52.洁净区管道支撑用C型钢，不便于清洁，怎么实施

28、层流保护？对高度有何要求？答：彩钢板采用修饰层，碳钢外也应有适当修饰层保护，以方便清洁。层流保护的高度不宜过高，否则影响风速，能耗增大，具体要求与设计院及供货商讨论。53.人流物流分开如何界定？物流进出分开如何界定？答：无菌操作区操作人员的进入、退出，有条件时可分开；无条件时，要采取降低污染的措施（SOP规定）。物料的进出分开通常只有在特殊原因时才考虑，因为物料退出一般应在生产结束、清场时进行，这时，它对产品质量已不构成风险，可用同一物料气锁处理。54.在线清洗如何认为已保证各参数的一致性？必须要自动吗？答：自动更好，如手动，则应有详细规程，以保证重现性。55.双扉灭菌柜可以当作灭菌后的器具存

29、放用（保证正压）吗？联动线烘箱、传递窗和顶板需要装修一体无缝对接吗？答：双扉灭菌柜（例如脉动真空灭菌柜或SAM灭菌柜）可以用于已灭菌工器具的暂存，其无菌状态可以保持，（保证正压）这种提法是多余的，因为设备均设呼吸过滤器。但实际设计中采用此方法的极少，因为它严重影响了设备的利用率，不实用、不划算。如是无菌操作区，工器具需适当包装（如呼吸袋）。联动线烘箱、传递窗与墙壁之间的连接应进行密封处理，这是GMP的常规要求。56.湿热灭菌后转运，能用无纺布袋吗？答：无纺布有防止微生物穿透的功能吗？如有，那呼吸袋材料就不需要了。这样的问题，只要从原则去考虑，就可自行找到答案。57.水系统中，回水压力有无具体要求？老系统回水压不到0.05MPa（备注：水质监测合格，回水流速符合要求，大于0.9m/s）答：当所有主要用水点打开时（洗手池的用水量很小），回水仍能有大于0.9m/s的水平，通常能够符合要求，没有回水压力的限度标准。