新版GMP实施中技术问题答疑500题.docx

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新版GMP实施中技术问题答疑500题

1.除GMP中规定的按期再考证外，其余考证的再考证周期能否由公司联合实质状况而定？

如检查方法的再考证？

（TZ-38）

答：

是的，由公司依据自己的实质状况决定。

延伸或缩短视设备、设备的保护状况而定。

3.冻干机未带蒸汽灭菌功能，可否增添过氧化氢发生器对接冻干机灭菌而达到新版GMP的要求？

（TZ-311）

答：

按质量风险管理的原则，凭数听说话，如能达到在线灭菌相同的要求，按规范公则311条，应是能够认同的。

5.请问对原有设备作改造，需要做设计确认吗？

只做风险剖析够不够？

（TZ-138）

答：

请注意，不要将风险剖析与设计确认分别开来议论，因为GEP（优秀工程设计规范）中，风险管理是它三个要点因素的第一因素，第二因素是花费控制，第三即是项目的管理。

设计确认一定经过风险剖析，应将风险管理的理念融入现行质量系统中。

2012年3月26日，PICs散布了一个文件（PI038-1），它就特别重申将风险管理融入现行质量系统的理念。

再说你的问题，简言之，应做设计确认，但是，能否要请外面专家，还是

由公司自己来定，这要依据实质状况确定。

假如你不过用一个新式的设备，比如用一个立式的安瓿洗瓶机，来代替老式的安瓿洗瓶机，这样确实认完好能够由公司自己依据供货商供给的信息达成。

7.冲洗后容器应寄存于干燥的地区，如何进行设计使寄存的容器达到干燥的条件，同时便于操作？

（TZ-85）

答：

一般状况是将容器倒置，因为房间有通风，有换气次数，能凉干即可。

外国公司有的采纳干燥箱，以准时吹热风的形式干燥。

自然也可采纳带干燥程序的脉动真空柜，洗好后，基本不寄存了，不用再过多考虑干燥区的地址及条件。

8.灭菌柜考证过程中，必定要求每个品种，每个规格都独自做考证吗？

（TZ-138）

答：

预计发问的人是想问：

产品灭菌工艺的考证，能否需要做每个品种，

每个规格均为3批？

当你对不一样灭菌柜的工作原理理解后，你就不会提出这样的

问题。

对过热水喷淋灭菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小规格可能做三批，中间

规格可能只做一批，而后作风险评估。

很多试验是用模拟品来做的，因为PQ已证明了温度场的散布，证了然设备的靠谱性能，每个品种，每个规格都独自做三批考证是没有必需的。

蒸汽灭菌及SAM（蒸汽与空气混杂物）的状况与此近似。

9.药厂所有的生产查验用设备，能否都需要做风险剖析，假如在风险剖析与考证（确认）之间成立关系？

（TZ-14）

答：

请注意对上一问题的答复。

我们需要经过学习，加深对我国规范中风险管理理念的理解。

PICs的PI038-1，可供参照。

10.无菌药品生产用管道安装需注意的方面?

（TZ-50）

答：

规范有原则要求，另可参照ASME（美国工程师协会）的技术标准实

施。

11.水系统、空气净化系统的考证周期应如何掌握？

（TZ-138）

答：

水系统的早期考证一般为三周，因为季节变化可能影响水质，所以，

在一年后，须对监测的结果进行回首剖析，如数据显示稳固靠谱的结果，则考证

合格。

正确地说，考证的周期为一年，此后才是平时运行及监控阶段。

HVAC系统也有近似状况，但对早期考证是5天还是7天，视公司不一样状况而定，不作规定。

季节的影响主假如温湿度，如产品有特别工艺要求（如泡腾片生产的湿度往常要低于20%），HVAC应能保证生产工艺的正常运行，不给产品带来质量的风险。

12.物料取样可否使用干净采样车？

无菌制剂所用物料与非无菌制剂物料可否共用一个取样间？

（TZ-62）

答：

如是非无菌药品，往常可用干净采样车。

如是可最后灭菌产品的原辅

料，可在C+A条件取样；无菌原料药的取样，应在B+A的条件下达成。

不一样要求的取样间不该共同同一取样间。

15.依照2010版药典，新建项目厂房的PQ中，微生物及灰尘粒子的检测点及取样量如何确定?

车间运行一年后，如何进行厂房PQ的再确认？

（TZ-140）

答：

在HVAC调试达成后，要查收能否达到设计标准，所以，应按

GB50591-2010《干净室施工及查收规范》要求查收。

厂房的干净度测试是静态

要求，悬浮粒子测试的取样点及取样量要按ISO14644-1的要求去做，因为ISO对干净区的区分不考虑微生物，只考虑微粒。

但进入生产设备调试阶段时，则需按无菌药品附录要求测试浮游菌、沉降菌等指标，以便为平时生产制定监控计划确定基础，这就是厂房PQ的实质内容。

平时生产的环境监测计划则需依据工艺的风险剖析结果来定，此中微生物测试，可拜见国标GB/T16292~16294-2010《医药工业干净室/区悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》。

车间运行一年后，须对高效过滤器作检漏测试（检漏结果及举措应有记录），将测试结果以及所有环境监测的结果进行年度趋向剖析，写成回首性考证的报

告，必需时，对环境监测计划进行调整。

假如厂房功能间没有调整/改正/大检修，就没有必需按厂房初始确认那样从头做系统的试验。

16.灭菌器（使用山东新华的设备）（用具灭菌、安瓿灭菌）的排水能否也是设有空气阻断？

（TZ-51、FL-29）

答：

这是新版GMP中的要求，从前的灭菌柜能否安装，要按规范的要求

去检查。

17.干净区水池（包含换衣洗手）和工用具冲洗池排水与下水连结前，有返水湾，这个返水湾里有水，能起到空气阻断的作用吗？

（TZ-51、FL-29）

答：

所谓的返水湾即是水封，只好用以隔绝来自污水管中的臭气或其余发

酵气体，无空气阻断的功能。

20.夜晚生产结束后，空调系统应经过变频调理,系统保持适合压差梯度，请问A级形式的FFU能否可封闭？

（TZ-48）

答：

如HVAC系统设自动化变频控制，经考证后可采纳这种方式。

另FFU

即自循环风机，因只有自循环净化功能，而不影响风量均衡，在无操作人员从事

产品生产时，应有可能封闭，总之，要依据风险评论结果来确定。

21.新版公则第84条，已洁净设备最长保存时限及设备生产结束至洁净前所同意最长间隔时限确实定如何考证?

（TZ-84）

答：

往常指微生物生物指标，经过不一样时间取样，检查微生物生长的状况，应控制在相应干净区要点表面的同意限度。

22.“维修间应当尽可能远离生产区。

寄存在干净区内的维修用备件和工

具，应当搁置在特意的房间或工具柜中。

”在一般区能否可设维修间？

（TZ-79）

答：

自然能够

23.“应当装备有适合量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表”，请问如何

确认量程和精度？

答:

依据你的工艺和系统的要求来定。

离此就无答案。

（TZ-75）

24.生产后立刻对设备进行冲洗、灭菌需不需要再做“设备生产结束至清

洁前所同意的最长时间间隔考证”？

（TZ-84）

答：

一般也有这个要求，特别是对那些有利于微生物生长的品种，和极易

在常温下变质而难洁净的品种，这种品种要赶快冲洗。

25.可采纳哪些方法来确认每一包装内的原辅料正确无误？

（

TZ-110）

答：

1、对每个包装内的样品进行鉴识试验（这是欧盟对无菌药品的要求），华瑞就是对每个包装做的。

欧盟取样规定的附件是差别对待的，非无菌药不必定要对每个包装作鉴识试验。

又如，美国人认同一个托盘的物件，可视作一个包装办理。

请见邓海根老师2008年编写的欧盟GMP指南中有关取样的附录。

2、实行条码系统，成立靠谱的可追忆性系统

26.确认与考证的差别是什么？

新版GMP下达此后，能否是设备的称为确认，操作规程和工艺规程的称为考证？

（TZ-139）

答：

基本是这样。

但也不完好部是，考证不限制于设备的检查。

如水系统的

考证，HVAC的考证，它们不是一般工艺规程的内容。

27.如何做配制罐在生产不一样品种洁净后上批残留药液对下批药液的影响的考证？

（TZ-143）

答：

这是由药效及副作用来定的。

为了简化，才设定了原则性标准。

PDA

有一个专题技术报告，约70页。

28.车间稀配罐内部因为高温惹起的腐化膜（内部变色）如何证明腐化膜零落物能否对药液有影响的考证？

（TZ-83）

答：

外国有文件提到，方法是表面钝化，按期洁净；只需设备的资料比较

好，一般可不用担忧。

如316L几日就出了锈斑，那就是赝品了。

资料问题不是

简单的构成问题，与金属的结晶和表面办理关系很大，高出了公司的能力。

可是，

目检能看出赝品时，就要改换了。

29.如何理解独立复核？

（TZ-116）

答：

独立复核，是指另一个人来复核，但不必定重复称量。

30.新版GMP对水系统的要求，能否一定在贮罐安装在线TOC？

（TZ-100）

答：

新版无这种技术性要求。

TOC能够是在线的，也可离线测试。

测试应包含贮罐的出水、回水及每日最主要的用水滴（主要用水滴可按期测试）。

32.纯化水贮罐、纯化水使用回路如何灭菌？

注射用水贮罐及其使用管路如何办理？

（TZ-101）

答：

纯化水使用回路微生物的平时控制往常采纳中压紫外灯，ISPE第4

卷建议的照耀剂量是22毫焦尔mj/cm2，公司一般可选30毫焦尔mj/cm2，中压紫外灯对微生物细胞的杀灭作用，包含蛋白质、脱氧核糖核酸和酶，它对一些254nm不敏感的菌也有很好杀菌成效，其余，它能破坏光活化酶，降低受伤

微生物的收复合作用。

紫外的选择、管路变径及流速，均应在设计中解决，才

能保证纯化水的水质。

纯化水贮罐往常采纳巴氏消毒法，即用85℃的水循环1

小时以上。

注射用水系统则采纳纯蒸汽灭菌。

33.我公司新建GMP厂房内设有干净电梯，经与厂家交流，干净电梯的厢体与井道间有约1cm的空隙，井道中未经过滤的空气会进入干净电梯内，如

何实现厢体内的干净度吻合GMP的要求？

（TZ-38）

答：

现所发问题中提到设计的井道只有1cm的空隙，这种可能性很小，请

核实。

干净电梯（往常是C级）是能够实现的，现将大概原理作一论述：

电梯需

设小风机，有高效过滤器并安装压差表，保持运行及电梯的干净区状态；当电

梯封闭时，电梯内达到设定干净要求。

此同时，井道设有抽风，以保持井道的

相对负压，当电梯门翻开时，电梯就成了工艺走廊的构成部分。

34.水系统因停产封闭，再开启后应做哪些考证?

（TZ-139）

答：

这要看停产时期系统的检修及其余改正状况，还要看这种改正对系统

的影响，依据风险评估的结果做出判断。

重要改正需要考证。

WHO指南公则第2条中提到：

“在.安装、试车、考证和计划外保护、变

更后，水系统应经过质量保证部（QA）同意方可使用。

按早先同意的计划进行

预防性保护后，不用经同意即可使用”。

（拜见WHO制药用水系统2007）

35.水系统确认过程中，对所有使用点进行了全项检测且结果稳固，那么平时监测时能否只需要监测内毒素、微生物（注射用水）或微生物（纯化水）？

（TZ-96）

答：

为了保证系一致直处于优秀的受控状态，注射用水及纯化水均应按期

全检，稳固的系统往常是一个月做一次全检。

对注射用水而言，除细菌内毒素、

微生物外，其余，注射用水的电导，总有机碳在也应作为平时监测的项目。

这

些项目是药典的规定，可将它们视作GMP的补充；对纯化水而言，平时监测只

测试微生物指标。

36.大输液生产过程中，灌装开始时及灌装过程中出现的装量不合格的产

品返回至稀配罐从头灌装，请问此操作能否同意作返工办理？

（TZ-312（十三）

答：

原则上，灌装开始时及灌装过程中出现的装量不合格的产品应作废品

办理，不得返回稀配罐从头灌装，因为这个过程完好由人工达成，有致使额外

微生物污染的风险。

38.小容量注射剂C级区冲洗洁具能否能够使用饮用水初洗？

（TZ-311）

答：

为何要饮用水洗？

须知，饮用水中杂质、微粒是好多的。

洗瓶往常

是三水+三气，如设置适合的过滤，将水套用，最后一道淋洗水，经过滤后，供

第二道用，第二道的水经过滤后供初洗用，因为注射用水是热的，冲洗成效会

比冷的水好一些。

自然，GMP其实不规定技术手段，你用饮用水作初洗，经最后冲洗后，达到

了设定要求，也是同意的。

请见我国规范-2010公则第三百一十一条公司能够

采纳经过考证的代替方法，达到本规范的要求。

39.依照98版GMP，设备再考证经过生产3批产品来校验设备。

在10版GMP提到，设备再考证可经过回首历史，设备运行记录，检修记录，各仪表

校验等。

这样的话，能否能够经过对设备的回首历史记录进行设备再考证，就不

再经过生产3批产品来校验？

（TZ7-144）

答：

经过生产3批产品来校验设备不是完好的提法。

工艺考证是有先决条

件的，即所有设备按IQ、OQ及PQ方案进行，达到要求后，才能进行工艺验

证，换言之，IQ、OQ及PQ是工艺考证的先决条件。

在正常运行后，假如生产

线没有改造，工艺条件也没有变化，就不要再做初始形式工艺考证了，但要对

产品的质量状况（包含各样误差）作回首剖析，如处在受控状态，OK；如发现

异样状况，则应找到原由，采纳纠正举措，此时，有可能要作某种种类再考证。

还有一个问题要注意，说到工艺，就必定是指产品，这也是看法上的问题，配制、过滤、灌装、灭菌，这些均是工艺，你不过改换了灭菌柜的零件，不需要考证，只需要检查/确认；又如，你不过改换了滤芯，假如是同一型号和同一供给商，那也不用考证，只需做惯例的完好性检查；更不用从头到尾做三批产品。

40.依照2010版GMP，内包材如安瓶，因成品已有留样能否能够不再留样？

（TZ-225）

答：

取成品留样即可，不考虑空安瓿瓶的留样。

41.制剂公司生产所用的原辅料留样能否要模拟上市包装？

（TZ-225）

答：

原辅料留样要点在原料，不是所有的辅料都要求留样，如酒精及调pH

的酸碱，均无留样要求。

原辅料的留样所用包装资料，应不影响留样的代表性，

可采纳模拟上市包装，但模拟不是独一的方式，比若有些公司的供需方之间有

严格的技术协议，发货的同时，发独自的小样。

42.依照2010版GMP，库房与留样室的温度监控能否需24小时连续监

控？

（TZ-225）

答：

对常温库房与留样而言，高温及高湿度季节时，对库房与留样室有较

大影响，其余季节，往常没有多大影响，没有必需强求整年连续监测。

假如产

品要求阴凉库或冷库，特别是冷库或冷藏柜时，比如卵磷酯，往常要求在-20℃

下保存，温度高了，对产质量量有影响，此条件下，应有适合举措，如温度报

警，能否连续测试，无强迫要求，这要依据产品及公司的实质状况来定。

拜见

美国药典《1079》章。

43.不一样干净地区内的洗手池、冲洗槽、洗衣机、灭菌柜排放管路能否需要采纳空气阻断以及采纳何种方式？

（TZ-51、FL-29）

答：

洗衣机、洗手池往常可取阀门形式；除菌过滤器等的需要浸泡的冲洗

槽、灭菌柜应取空气阻断的方式。

这些完好部是依据风险的大小来确定的，详细

方法已在讲稿中以示例方式介绍了。

注意，对无SIP的设备而言，空气阻断是

很极为简单实现的。

44.拥有CIP、SIP功能，处于C级区用于配制各样药液的配液罐，相对应的地区包含C级区和D级区，其排放管路能否需要采纳空气阻断？

以及采纳何种方式？

（TZ-51、FL-29）

答：

应当采纳空气阻断方式，详细方法已见邓海根老师专稿以示例方式介

绍的方案。

45.拥有CIP、SIP功能，处于D级区生产用罐，其排放管路能否需要采纳空气阻断？

（TZ-51、FL-29）

答：

这些，均应从原理上去考虑。

污染及交错污染不因为设备安装能否在

D或C级而改变，建议采纳空气阻断方式（详细方法同上）。

46.CIP设备碱液罐上的工业蒸汽上冷凝水排放管路能否需要采纳空气阻断（此中一般排水和冷凝水排放管路是使用三通加阀门来控制（气动阀）？

（TZ-51、FL-29）

答：

与产品容器/储罐不直接或间接接触的设备（比如夹套），不需要考虑

空气阻断，其余就需要依据风险状况来考虑。

比如，产品灭菌柜，容器已密封，

水和蒸汽不直接接触产品，但因为产品有可能存在小的渗漏，一般仍采纳空气

阻断方式，这在欧美已经是几十年前的共鸣。

47.空气阻断法能解决设备之间的窜气和回水问题，但如何解决回水及排

水管道拥塞时，经过阻断地点的缺口漏水至工厂夹层的问题？

（TZ-51、FL-29）

答：

这是平时保护及预防性维修计划需要解决的内容，与空气阻断无直接

有关性。

48.现有地漏在使用中需要注意什么？

（TZ-51、FL-29）

答：

请见邓海根老师的讲义，已比较明确。

特别要重申的是：

注意水封的

洁净和保护，很多公司都不注意这个问题，新形式的水封大大改良，洁净和维

护十分方便；此外，要防止两重水封，它很简单造成排水系统的拥塞，反而导

致污染的风险。

49.连续生产周期、未洁净的搁置时间、洁净后的保存时间分别用什么指标（标准）进行考证？

（TZ-84）

答：

按质量风险管理的原则来确定。

未洁净的搁置时间、洁净后的保存时

间的考证最少应包含一个项目“微生物”。

（TZ-84）

50.连续生产周期内的设备洁净应达到什么标准？

（TZ-84）

答：

题目太原则，按质量风险管理的原则来确定。

拜见PDA技术报告TR29

《洁净难考证》。

（TZ-84）

51.专用设备需要进行残留的考证吗？

假如需要，最大同意残留物量的标准是多少？

（TZ-84）

答：

依据风险来确定，如产品稳固，则基本不需要考虑残留，如产品易分

解，则要依据副产物的毒性来考虑。

请拜见：

PDA第29号技术报告《洁净考证》。

52.原辅料取样，在取样车内取能否同意？

（TZ-62）

答：

如是中草药或一般口服剂，OK，但仍应有适合的冲洗间缓和冲道；如

是无菌药品，应有适合的取样间。

53.设备上的非强检的仪表能否都要校准？

（TZ-91）

答：

公司的仪表往常分为A、B、C，显示性/指示性仪表不需要校准，只

做功能检查，看功能能否正常，能否有破坏，无严格意义的精度要求，比如生

产区的湿度和库房的温度，还有自来水的压力。

这种仪表也要按期检查，不叫

校准，功能检查的周期能够比较长。

另二类仪表：

一类是强迫校验；另一类是

按期校验，均有精度要求。

拜见ISO9001标准。

54.纯化水/注射水分派系统中回水安装流量计（或流速计）的必需性？

能否一定安装？

（TZ-99）

答：

质量源于设计，在水系统设计时，当主要用水滴所有翻开时，回水速

度应有1.0米/秒至1.5米/秒的流速，在PQ时，应付此经过试验确认。

没有强

求安装流量计/流速计。

55.有没有好的防备昆虫、小动物进入厂房的设备？

（TZ-43）

答：

增强密封举措，特别是库房，此外，务必有适合的近似气锁的缓冲道，

还有灭虫灯等，有的公司将办公室设在靠库房的外侧，增强了对库房的保护屏

障，这种思路是可取的。

现一般公司采纳的简单闸板，成效其实不理想。

56.能否所有设备都要做DQ，包含标准的中心生产设备？

假如需要，请问最少要求设备制造商供给哪些文件？

因为保密原由，部分制造商不肯供给中心计密的文件。

（TZ-71）

答：

公司只需要设备能生产出吻合要求的产品，无权讨取设备制造厂的专

利或要点技术数据。

所以，DQ的目标应集中在产品和工艺的吻合性上，不是设备的运行参数。

在编写URS时，切忌不要盲目将不一样公司的URS任意归并，也不要将供货商以为技术保密的内容作为URS的内容来办理，这样会使原来简

单的问题搞得十分烦杂，将GMP任意扩大到了设备的技术标准是完好没有必需的，设备技术标准应由GB、及ASME和BPE等国际标准管辖，它不是GMP的范围。

这种看法上的混杂应当防止。

另设备应有FAT（设备在供货商的测试），经过FAT，公司的风险就大大降低了。

这是当前公司应努力的方向。

57.增添批量投产，经考证其原工艺参数均合用，一定另拟订一个新的工艺规程吗？

（TZ-140（五）

答：

文件的制定应从实质出发，讲究适用性。

如处方及工艺参数均无变化，

不过批次量可能不一样，那么，在工艺规程中，只需要列一个不一样批次量的投料

用量表，原资料，辅料及包装资料的标准没有必需再重复打印一遍。

批生产记

录应按不一样的批次量制定，防止差错。

另一种方法是有一个基准的工艺规程，批次量不一样时，原资料，辅料及包装材

料的标准只采纳代码（背景是质量标准），防止文件过多重迭。

详细方法，由

公司依据本公司的状况办理。

58.待包产品以及包装资料的物料均衡能否必定要达到100%（因计数器与供给物料的计数不免有误差）？

（TZ-187、215）

答：

不用要，因为它以防备混批为目标，一旦出现混批物料均衡就会出现

显然的不均衡数据。

物料均衡中最要点是标签的简称，而不是无表记空瓶子，

它在冲洗前、后的均衡没有实质意义。

59.URS在认证中能否必定要，没有做URS的需要补充？

（TZ-3）答：

URS是设计和改造的前提，已投放运行的多年迈设备，没有必需再去

写URS。

60.纯化水系统再考证时期，可否向生产车间输送纯化水？

需要做哪些保障举措？

（TZ-139）

答：

纯化水系统再考证可采纳回首性再考证的方式，回首性再考证时期不影响正常使用，除非系统有重要改正。

应有纯化水系统平时监控计划，包含项

目、取样点、频次、戒备限度和纠偏限度等。

检测中发现问题，要按CAPA

原则办理。

的

61.进行哪些质量活动需运用质量风险管理？

（

TZ-13）

答：

所有活动均应有风险管理的思想方式。

在实行质量风险管理时，风险

有三种不一样的状况：

不吻合法例要求的，不一样意有；风险及结果清楚的，可依据

经验做出决议；心中无数的（有什么风险，发生频次及结果均不知道），则应建

立风险管理小组，达成风险评估。

62.无菌制剂的物料取样可否改成C+A？

（（TZ-62）

答：

问题还不够明确。

应是：

不行最后灭菌产品物料无菌检查用样品，能

否在C+A达成？

回答能否定的，因为这种条件下出现假阳性的概率增大，而C+A

不吻合无菌操作的条件，所以，它能够成为复检的原由，进而使无菌检查失掉意

义。

63.已上药典的查验方法需要考证吗？

（TZ-139）

答：

药典的规定的查验方法是成熟的方法，查验方法自己不需要考证。

要

做的是操作人员的培训和资质确认，如是仪器剖析，仪器要校准。

64.实验室使用的玻璃容器可否自行校准？

能否必定要重申校准人员的资质（指外面培训获得的资质）？

（TZ-91）

答：

因为操作比较简单，往常可由本公司有资质的人员自行校准，也可由

适合资质的外面人员培训查核后，再由本公司人员校准。

65.某些包材如玻璃瓶等，一个大量号内可能包含若干个小批号，此种状况应如何拟订管理的取样规则？

（TZ-120）

答：

因为玻瓶的生产实质是连续的，可按供货的批号取样，如供货的质量

十分稳固（查AQL的水平易实质测试数据），经风险评估后取混杂样。

建议采

用专用量规，以加快检测速度。

66.连续稳固型样品的观察条件是按该药品的稳固