第3篇免疫应答及免疫调节.docx

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第3篇免疫应答及免疫调节

第３篇免疫应答及免疫调节

免疫应答是指机体对抗原物质的反应过程，包括机体先天具有的固有免疫应答和因抗原刺激而诱生的抗原特异性的适应性免疫应答。

本章所介绍的免疫应答特指适应性免疫应答，是机体受抗原刺激后，特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出效应生物学活性的全过程。

免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己”与“非己”抗原的质和量，以及机体的免疫状态和反应性，均可决定免疫应答的类型和强度。

正常情况下机体产生生理性免疫应答（免疫保护）表现为：

1）对“非己”抗原产生正应答，以抵御外源性抗原的侵害；2）对自身抗原原则产生负应答（即免疫耐受），以保护自身组织不受免疫攻击而被损伤。

异常情况下机体产生病理性免疫应答（免疫损伤）表现为：

1）对“非己”抗原应答过强，导致超敏反应；2）对“非己”抗原应答过弱，导致免疫功能低下或缺失，引发严重感染或肿瘤；3）对自身抗原产生正应答，导致自身免疫病。

根据参与免疫应答的细胞种类和介导免疫效应的组分不同，适应性免疫应答可分为体液免疫和细胞免疫应答。

免疫应答通常发生于外周免疫器官（淋巴结和脾脏）其过程可分为三个阶段，即抗原识别阶段、淋巴细胞活化和增殖分化阶段、效应阶段。

第11章T细胞介导的细胞免疫应答

胸腺内发育成熟的初始T细胞进入血循环，穿越淋巴结的高内皮小静脉到达外周淋巴器官，若遭遇并识别APC所提呈的特异性抗原、即产生免疫应答；若未遭遇由APC所提呈的特异性抗原，则离开淋巴组织而重新进入血液循环，如此周而复始地在血液和外周淋巴组织间再循环。

本章主要以病原体抗原为例，介绍T细胞介导的细胞免疫应答。

第1节T细胞对抗原的识别

（一）APC向T细胞提呈抗原

未成熟的DC在感染灶局部摄取抗原（病原体及其代谢产物）并进行加工处理（见第10章）已摄取抗原的DC向外周淋巴组织（主要是局部淋巴结）迁移，并在此过程中逐渐发育、成熟，高表达共刺激分子和黏附分子。

进入淋巴组织的DC主要分布于淋巴结T细胞区，其具有强大的提呈抗原和激活初始T细胞的能力。

另外，血循环中某些可溶性抗原被脾脏的APC捕获，并在脾脏中诱导应答。

外源性抗原被APC摄取，通过溶酶体系统将可以降解成肽段，与MHCⅡ类分子结合成复合物，提呈给特异性ＣＤ+Ｔｈ细胞识别。

内源性抗原（如肿瘤和病毒感染细胞表达的抗原）则被宿主细胞胞质内的蛋白酶体系统降解为肽段，继而与MHCⅠ类分子结合成复合物，提呈给特异性ＣＤ８+Ｔ细胞识别。

（二）ＴＣＲ特异性识别APC所提呈的肽＝MHC分子复合物

ＴＣＲ特异性识别抗原，涉及Ｔ细胞和APC表面多种分子间的相互作用。

１、Ｔ细胞与APC的非特异性结合　进入淋巴结皮质区深部的初始Ｔ细胞（主要是ＤＣ）随即接触，通过二者表面某些黏附分子的相互作用，使Ｔ细胞与APC发生短暂、可逆性结合。

此过程有利于ＴＣＲ从APC表面大量肽－MHC复合物（Ｐ－MHC）中筛选特异性抗原肽。

２、Ｔ细胞与APC特异性稳定结合　若Ｔ细胞遭遇并识别由APC提呈的特异性Ｐ－MHC，经ＣＤ３分子向胞内传递特异性识别信号，导致ＬＦＡ－１变构并增强与其ＩＣＡＭ亲和力，从而稳定并延长Ｔ细胞与APC间的特异性结合，直至Ｔ细胞增殖分化为效应细胞。

３、Ｔ细胞共受体参与Ｔ细胞的抗原识别　Ｔ细胞表面ＣＤ４或ＣＤ８分子是ＴＣＲ识别抗原的共受体。

二者分别与APC表面MHC　Ⅱ类或Ⅰ类分子结合，可提高ＴＣＲ与特异性Ｐ－MHC的亲和力，从而明显增强Ｔ细胞对可以刺激的敏感性。

第２节　Ｔ细胞活化、增殖和分化

通常情况下，体内表达某一特异性ＴＣＲ的Ｔ细胞克隆数仅占总细胞库的１/１０万～１/百万。

特异性Ｔ细胞只有被抗原激活后，通过克隆扩增而产生大量效应细胞，才能发挥有效作用。

（一）Ｔ细胞活化

接受抗原刺激后，Ｔ细胞完全活化有赖于双信号和细胞因子。

1、Ｔ细胞活化的双信号

（1）第一信号：

ＴＣＲ特异性识别APC所提呈的Ｐ－MHC，由此提供Ｔ细胞活化的第

一信号；共受体（ＣＤ４或ＣＤ８分子）与ＭＨＣⅡ或Ⅰ分子结合，使共受体尾部相连的酪氨酸激酶与ＣＤ３胞质段的ＩＴＡＭ靠近，并使之发生酪氨酸磷酸化，启动激酶活化的级联反应，最终导致一系列转录因子、细胞因子及其受体等基因转录和产物合成。

2、第二信号：

单独第一信号尚不足以活化Ｔ细胞，APC表面共刺激分子（如Ｂ７）与

Ｔ细胞表面相应受体（如ＣＤ２８）结合，可向Ｔ细胞提供第二活化信号，即共刺激信号。

在双信号的作用下，通过ＰＬＣ－ＰＫＣ、ＩＰ、及Ｐ１－３ｋ－Ｒａｓ－ＭＡＰＫ信号传导途径，导致多种转录因子活化，诱导某些可促进Ｔ细胞生长和分化的细胞因子及受体表达。

Ｔ细胞应答过程中，若仅有第一信号而缺失第二信号，可导致失能。

正常组织表达自身抗原而不表达共刺激分子，故自身反应性Ｔ细胞可识别自身抗原，但由于缺乏第二信号而“失能”。

根据此原理，诱导或阻断Ｔ细胞失能成为干预某些免疫病理过程（如肿瘤、移植排斥反应、自身免疫疾病等）策略。

２、细胞因子参与Ｔ细胞活化　除上述双信号外，Ｔ细胞充分活化还有赖于多种细胞因子参与。

例如：

活化的APC分泌ＩＬ－１和ＩＬ－６，可促进静止Ｔ细胞表达ＩＬ－２受体；活化的Ｔ细胞分泌ＩＬ－２，是Ｔ细胞充分活化所必须的细胞因子；ＩＬ－２等细胞因子也在Ｔ细胞活化中发挥重要作用。

３、Ｔ细胞活化的调控　

（１）APC对Ｔ细胞活化的调节：

Ｔ细胞应答过程中，APC可通过表达共刺激分子和共印制分子，精确调控Ｔ细胞的适度活化，从而即发挥免疫效应，又防止应答过强可能造成的组织损伤。

其机制为：

１）正向调节作用：

活化的Ｔ细胞表达某些共刺激分子（如ＣＤ４０Ｌ等）可与APC表面相应受体（如ＣＤ４０）结合从而促进APC活化并表达更多的共刺激分子（如Ｂ７、ＩＣＯＳＬ等），后者　与Ｔ细胞表面相应受体（ＣＤ２８、ＩＣＯＳ等）结合进一步促进Ｔ细胞活化与增殖。

２）负向调节作用：

活化的Ｔ细胞可表达某些共抑制分子（如ＣＴＬＡ－４），通过与APC表面相应配体（如Ｂ７）高亲和力结合而启动抑制性信号，从而有效限制Ｔ细胞增殖。

（２）Ｔ细胞活化的自身调控：

活化的Ｔ细胞可高表达死亡受体Ｆａｓ及其配体（ＦａｓＬ），从而相互诱导凋亡，即活化诱导的细胞死亡（ＡＩＣＤ）该效应有助于控制特异性Ｔ细胞克隆的扩增水平和清除自身反应细胞，并在应答晚期及时终止免疫应答。

４、Ｔ细胞与其他免疫细胞间相互作用的结构基础　Ｔ细胞－Ｂ细胞、Ｔ细胞－APC、Ｔ细胞－靶细胞相互作用中，细胞表面膜分子可定向聚集在免疫细胞彼此接触的部位，形成超分子黏附复合物（SMAC）即：

“免疫突触”。

ＴＣＲ－抗原肽－MHC、共受体、共刺激分子等位于突触中心。

外周由Ｔ细胞和其他免疫细胞或靶细胞表面的某些粘附分子对（如ＬＦＡ/ＩＣＡＭ等）积聚而成，形成一个密闭的空间，其内容纳Ｔ细胞所分泌的效应分子（如细胞因子和颗粒内容物等）。

免疫突触是Ｔ细胞与其他免疫细胞或靶细胞间稳定、紧密结合并相互作用的结构基础，其生物学意义为：

１）保证各种信号有序转到并相互协同；２）形成相对密封的狭窄空间有利于非特异性效应分子（如细胞因子穿孔素等）在局部形成有效浓度，并选择性作用于表达特异性抗原的靶细胞，以确保免疫应答和免疫效应的特异性。

（二）Ｔ细胞增殖和分化

激活的Ｔ细胞迅速通过有丝分裂而大量增殖，并分化为效应Ｔ细胞，然后离开淋巴器官，

随血循环到达感染部位并发挥效应。

3、细胞因子参与T细胞增殖和分化多种细胞因子参与T细胞增殖和分化过程，尤以

ＩＬ－２最为重要。

静止Ｔ细胞仅表达低亲和力ＩＬ－２受体（βγ），激活的Ｔ细胞可表达高亲和力ＩＬ－２受体（αβγ）并分泌ＩＬ－２.ＩＬ－２以自分泌方式与Ｔ细胞表面ＩＬ－２受体结合，介导Ｔ细胞增殖和分化。

4、除IL-2外，IL-4、IL-12、IL-15等细胞因子在T细胞增殖、分化中（尤其在Th1

和Th2细胞分化的调控中）起重要作用。

2、效应T细胞的形成T细胞迅速增殖4—5天即分化为效应T细胞（Th细胞或CTL），部分活化的T细胞可分化为长寿命记忆性T细胞。

（1）CD4+T细胞增殖和分化：

初始CD4+T细胞被激活、增殖、分化为Th0，继而向Th1或Th2细胞分化。

局部微循环中细胞因子种类是影响Th0细胞分化方向的重要因素（见6、9章）IL-12可促进Th1细胞分化；IL-4可促进Th2细胞分化。

（2）CD8+T细胞增殖和分化：

成熟DC高表达共刺激分子，可直接向CD8+T细胞提供双信号，刺激其合成IL-2，并增殖分化为CTL，此为直接激活。

在APC不表达或低表达共刺激分子的情况下，初始CD8+T细胞活化有赖于CD4+Th细胞的辅助，此为间接激活。

（3）记忆性T细胞分化:

T细胞应答过程中，部分分化的T细胞可分化为长寿命记忆性T细胞，在再次免疫应答中起重要作用。

第3节效应T细胞的作用及其机制

效应T细胞由初始T细胞增殖、分化而来，但二者表面标志及功能各异。

效应T细胞可合成多种效应分子，如细胞毒素（穿孔素、颗粒酶等）、各种酶蛋白、细胞因子等，且表面膜分子的表达也发生改变。

不同类型效应T细胞作用于不同靶细胞，其生物学效应及机制各异。

本节重点介绍CD8+T细胞和CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答。

（一）CTL介导的细胞毒效应

多数CTL为CD8+T细胞，其识别MHCⅠ类分子提呈的抗原；约10%为CD4+CTL，其识别NHCⅡ类分子提呈的抗原。

本节重点介绍CD8+CTL的细胞毒效应。

1、CTL杀伤作用的特异性CD8+CTL（效应细胞）在淋巴组织内增殖分化而成，在趋化因子作用下离开淋巴组织想感染灶集聚。

CTL的TCR与靶细胞表面特异性P-MHCⅠ结合，并发挥特异性杀伤作用，其机制为：

1）CTL与靶细胞接触部位形成紧密、狭小的空间（即免疫突触）CTL分泌的非特异性效应分子积聚于其内，选择性杀伤所接触的靶细胞；2）TCR及共受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致CTL极化，即细胞骨架系统（如即蛋白、微管）、高尔基复合体及胞质颗粒等均向效-靶细胞接触部位重新排列和分布，从而保证CTL释放的非特异性效应分子定向作用于所接触的靶细胞。

2、CTL胞毒作用的机制　CTL作用通过两条途径发挥杀伤作用：

（1）脱颗粒途径：

CTL与靶细胞直接接触，可启动脱颗粒过程，通过释放多种具有胞毒作用的颗粒物质，快速（5分钟内）杀伤表达特异性抗原的靶细胞，穿孔素与靶细胞膜磷酸胆碱结合，聚合成孔道，使水钠迅速进入胞内，导致靶细胞崩解，其效应机制类似于补体激活所形成的膜攻击复合物（MAC）颗粒酶属丝氨酸蛋白酶，其随脱颗粒而由CTL释出，循穿孔素在靶细胞膜所形成的孔道进入靶细胞，可激活凋亡相关的级联反应，导致靶细胞凋亡。

其中颗粒酶B的作用尤为重要。

（2）死亡受体途径：

CTL表面可表达FasL,并分泌细胞因子TNF-α和TNF-β，它们分别与靶细胞表面相应死亡受体（Fas、TNF受体）结合，可启动凋亡相关的信号转到，介导靶细胞凋亡。

其意义为：

1）清除感染细胞;2）靶细胞凋亡过程中，激活的内源性核酸酶可降解病毒DNA，从而阻止靶细胞死亡所释放的病毒再度感染旁邻正常组织细胞。

CTL杀死靶细胞后即与之脱离，可再次结合并攻击表达相同特异性抗原的靶细胞，从而高效、连续、特异性地杀伤靶细胞，但不损伤正常组织细胞。

（二）Th1细胞介导的细胞免疫效应

某些胞内寄生病原体（如结核杆菌、麻风杆菌）主要存在于Mφ的吞噬小体内，其可抑

制吞噬体与溶酶体融合或干扰吞噬小体酸化，是溶酶体激活受阻，从而得以在宿主细胞内存活和生长，并逃避特异性抗体和CTL的攻击。

Th1细胞介导的炎症反应对清除此类胞内寄生病原体发挥重要作用，其机制为：

1、Th1细胞Mφ的作用Th1细胞可产生多种细胞因子并表达某些膜分子，通过多种途径作用于Mφ。

（1）激活Mφ;活化的Th1细胞可分泌IFN-γ并表达CD40L，从而激活Mφ，激活的Mφ其杀伤病原体的能力明显增强。

另外，激活的Mφ高表达B7、MHCⅡ类分子并分泌IL-12，具有更强的促进T细胞激活以及促进Th0细胞向Th1细胞分化的能力。

（2）清除慢性感染的Mφ：

慢性感染胞内寄生虫的Mφ丧失活化能力，并成为寄生虫的庇护所。

Th1细胞可通过FasL/Fas途径杀伤这些慢性感染的Mφ。

（3）诱生并募集Mφ至感染部位：

Th1细胞产生IL-3和GM-CSF，促进骨髓造血干细胞分化为Mφ；Th1细胞产生趋化因子（如MCP-1）使Mφ被募集至感染灶发挥效应。

2、Th1细胞对T细胞的作用Th1细胞产生IL-2等细胞因子，可促进T细胞（包括Th1细胞、CTL等）增殖，从而放大免疫效应。

3、Th1细胞对B细胞的作用Th1细胞可辅助B细胞产生具有强调理作用的抗体（如IgG1、IgG3），进一步增强Mφ对病原体的吞噬。

（三）Th2细胞介导的免疫效应

Th2细胞主要激发和增强B细胞介导的体液免疫应答（见9章）

（三）T细胞介导的细胞免疫应答的生物学意义

1、抗感染T细胞效应主要针对胞内寄生病原体，包括某些细菌、病毒、真

菌和寄生虫。

2、抗肿瘤T细胞介导的细胞免疫具有重要的抗肿瘤作用，机制为：

CTL特异性杀肿瘤效应；诱导并增强巨噬细胞及NK细胞的杀瘤效应；细胞因子直接或间接的杀瘤效应。

3、免疫损伤作用Th1细胞可参与迟发型超敏反应、移植排斥反应、某些自身免疫病的发生和发展。

第12章B细胞介导的体液免疫应答　　

成熟的初始B细胞离开骨髓，经血液循环进入外周淋巴组织，若遭遇特异性抗原即发生活化、增殖，并分化为浆细胞。

由于B细胞应答所产生主要效应分子是抗体，并主要存在于体液中，故称该类免疫应答为体液免疫应答。

B细胞对不同种类的抗原产生应答的过程各异：

胸腺依赖性抗原（TD抗原）刺激的B细胞应答，有赖于Th细胞辅助胸腺非依赖性抗原（TI抗原）可直接刺激B细胞产生应答。

侵入机体的病原菌多在细胞外增殖，即使胞内寄生病原体，多数也通过细胞外间液从一个细胞传播到另一个细胞。

上述存在于细胞外间隙的病原体主要由B细胞介导的体液免疫效应而清除，即借助抗体中和或清除细胞外病原体，并细胞内感染的传播和扩散。

第1节B细胞对TD抗原的应答

（一）B细胞应答的诱导

1、特异性B细胞对TD抗原的识别

（1）BCR能直接识别天然抗原表位，而无须APC处理和提呈抗原，也无MHC限制性。

BCR识别并结合特异性抗原的生物学意义为：

1）启动B细胞激活的第一信号；2）B细胞属专职APC，BCR通过与特异性抗原结合，可将其内化并降解为肽段，形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，继而向抗原特异性Th细胞提呈抗原，由此获得Th细胞辅助。

（2）B细胞和Th细胞的联合识别:

Th细胞辅助B细胞产生体液免疫应答的前提是：

Th细胞所识别的肽段须来自被B细胞识别并内化和提呈的抗原。

换言之，二者须分别识别同一抗原的B细胞表位。

此现象称为联合识别。

联合识别的意义为：

1）机体维持自身耐受的主要机制：

虽然自身反应性B细胞能识别自身抗原，但体内自身反应性Th细胞易产生耐受，由于缺乏Th细胞辅助，机体不对自身抗原产生应答；2）制备半抗原-载体交联疫苗的依据；半抗原仅能被B细胞识别，由于缺乏T细胞表位而不能被T细胞识别，也不能诱导抗体应答。

若将半抗原与蛋白载体偶联，即可被T细胞联合识别，从而诱导产生抗半抗原的抗体；3）设计TI抗原疫苗的理论基础：

TI抗原（多糖）不能被T细胞识别，故不能诱导免疫记忆。

也不能直接作为疫苗。

若将多糖与外源性蛋白（破伤风类毒素）偶联，该疫苗即能被T细胞和B细胞联合识别，使多糖特异性B细胞获得类毒素抗原特异性Th细胞辅助，产生抗多糖的抗体应答和免疫记忆。

2、Th细胞对B细胞应答的辅助作用B细胞针对TD抗原产生应答有赖于特异性T细胞辅助。

针对同一抗原的特异性T细胞和B细胞在外周淋巴组织的T细胞区相互作用。

（1）特异性Th细胞活化：

已摄取抗原的APC（主要为DC）迁移至外周淋巴组织T细胞区，向特异性Th细胞提呈抗原，使之活化、增殖、分化。

（2）B细胞与Th细胞间相互作用：

Th细胞通过识别B细胞表面特异性P-MHC，被诱导表达某些膜分子和细胞因子，例如:

表达CD40L，可有效增强B-Th细胞间相互作用，分泌IL-4，可协同CD40L促进B细胞增殖。

（二）特异性B细胞的活化与增殖

B细胞活化也需双信号，其充分活化和增殖也有赖于细胞因子参与。

1、B细胞活化的双信号

（1）B细胞活化的第一信号：

特异性BCR直接识别天然抗原的B细胞表位，所产生的识别信号（第一活化信号）由Igα/Igβ传入B细胞内。

B细胞表面的BCR共受体复合物（由CD21、CD19、CD81组成）参与第一信号形成。

其机制为：

CD21（即补体受体2）与附着于抗原（或抗原-抗体复合物）的C3d结合，而BCR与抗原结合，借此介导BCR共受体复合物与BCR交联，从而增强BCR识别抗原的信号转导。

（2）B细胞活化的第二信号：

特异性Th细胞识别并结合B细胞所提呈的抗原肽-MHC

Ⅱ类分子复合物，活化的Th细胞表达CD40L，后者与B细表面CD40结合，向B细胞提供共刺激信号（即第二信号）CD40/CD40L信号的主要效应为：

促进B细胞进入细胞周期；上调B细胞表达B7,增强B对Th细胞的共刺激效应；促进生发中心发育。

2、细胞因子参与B细胞活化与增殖活化的B细胞表面表达多种细胞因子受体，可接受Th细胞所分泌细胞因子的刺激。

例如:

IL-1（由APC产生）IL-4（由Th细胞产生）可促进B细胞活化；Th细胞产生的IL-2、IL-4和IL-5可促进B细胞增殖；IL-4、IL-5、IL-6等可促进B细胞分化为产生抗体的浆细胞。

Th细胞分泌的上述非特异性细胞因子仅选择性作用于与Th细胞接触的特异性B细胞，其机制为：

1）Th细胞骨架系统和分泌装置向细胞接触部位发生极化；2）Th和B细胞接触处也形成免疫突触，使Th细胞所分泌的细胞因子被限制在狭小空间；3）活化的B细胞高表达相应细胞因子受体，可接受细胞因子刺激。

3、活化B细胞的转归1）一部分分化的B细胞迁移至淋巴组织髓质，继续增殖、分化为浆细胞（PC）（两周内凋亡），通过产生特异性抗体而发挥即刻防御作用；2）另一部分活化的B细胞迁移至附近的B细胞区（即初级淋巴滤胞）继续增殖并形成生发中心（次级淋巴滤胞），在初次应答后期、慢性感染或再次感染中发挥作用。

（三）活化的B细胞在生发中心的分化与成熟

1、生发中心的形成在外周淋巴组织中，增殖的B细胞形成生发中心其结构为：

静止B细胞位于边缘，形成生发中心被膜区，迅速增殖的B细胞（即中心母细胞）构成生发中心暗区；较慢增殖的B细胞、Th细胞和FDC构成生发中心亮区。

生发中心为B细胞提供合适分化发育的微环境：

1）生发中心的FDC表达Fc受体和补体受体，可将抗原和免疫复合物长期滞留于其表面，从而持续向B细胞提供抗原信号；2）B细胞作为APC，可维持Th细胞活化，后者表达CD40L并分泌多种细胞因子，又可辅助B细胞增殖分化和成熟。

2、B细胞分化和成熟的机制B细胞在生发中心内与CD、Th细胞发生复杂的相互作用，历经克隆增殖、抗体可变区的体细胞高频突变、抗原受体编辑、抗体类别转换、抗体亲和力成熟及阳性选择等过程，最终分化为抗体亲和力成熟的浆细胞和长寿命记忆性B细胞。

（1）体细胞高频突变Ig重链和轻链V区基因的体细胞突变率极高（每次细胞分裂有50%B细胞BCR突变），此乃形成抗体多样性的主要机制之一。

（2）Ｉｇ亲和力成熟：

由于Ｉｇ体细胞突变，导致ＢＣＲ的特异性或亲和力发生改变，从而形成多样性Ｂ细胞克隆。

其中，多数Ｂ细胞克隆发生凋亡而被清除。

极少数能与抗原高亲和力结合的Ｂ细胞则进入下一轮增殖，突变。

经如此反复选择，仅一个或数个高表达亲和力ＢＣＲ的特异性Ｂ细胞克隆得以存活，其中部分Ｂ细胞分化为浆细胞（产生高亲和力抗体），另一部分分化为记忆性Ｂ细胞，并离开生发中心。

（３）抗原受体编辑　指生发中心内，某些自身反应性Ｂ细胞可发生ＩｇＶ（Ｄ）Ｊ基因的二次重排，使其ＢＣＲ被修正为针对非自身抗原。

此机制有助于清除自身反应性Ｂ细胞，从而维持自身免疫耐受。

（４）抗体类别转换：

指抗体可变区不变（即结合抗原的特异性相同）但其重链类别发生改变，从IgM向其他类别或亚类Igm转换，致使抗体生物学效应呈多样性。

抗体类别转换主要由Ig重链恒定区基因重组所致（见13章）影响抗体类别转换的主要因素为：

1）抗原种类和免疫途径：

类别转换主要发生在TD抗原诱发的抗体反应，具体表现为蛋白抗原主要诱导向IgG转换，蠕虫等变应原主要诱导向IgE转换，口服抗原易诱导IgA产生，而内皮与皮下途径易产生IgG；2）细胞因子，如IL-4可促进向LgE和IgG1转换，IFN-γ可促进向ＩｇＧ２ａ和ＩｇＧ３转换。

３、生发中心内成熟Ｂ细胞的转归　Ｂ细胞在生发中心历经增殖、突变与阳性选择，可分化为两类细胞：

１）浆细胞，其离开外周淋巴组织后迁移至骨髓，可长时间、持续性产生高亲和力抗体；２）记忆性Ｂ细胞，特征为长寿命、低增殖，其参与淋巴细胞再循环，一旦再次遭遇相同抗原刺激，即迅速启动再次开通应答。

第２节初次应答和再次应答产生抗体的特征

病原体初次侵入机体所引发的应答为“初次免疫应答”。

初次免疫应答晚期，随着抗原异物的清除，多数效应Ｔ细胞和浆细胞死亡，同时抗体浓度逐渐下降。

但是，应答过程中形成的记忆性Ｔ细胞和Ｂ细胞因长寿命而得以保留。

当相同抗原再次入侵，记忆性淋巴细胞可产生迅速、高效、特异性应答，此即“再次免疫应答”

（一）初次免疫应答产生抗体的特征

初次应答产生抗体的过程可分为４个阶段；１）潜伏期，历时１—２周，其长短受机体

状况、抗原性质及其进入机体途径等因素影响，在此体内不能查出抗体；２）对数期抗体水平呈指数增长；３）平台期，抗体水平相对稳定，到达平台期所需时间及平台期抗体水平和持续时间，依抗原不同而异；４）下降期此期由于抗体被降解或与抗原结合而被清除，体内抗体水平逐渐下降。

初次应答主要产生IgM类抗体，后期由于B细胞在生发中心发生抗体类别转换而产生IgG,所产生抗体总量及其与抗原的亲和力均较低。

（二）再次免疫应答产生抗体的特征

相同抗原再次侵入机体，抗原特异性记忆淋巴细胞可迅速、高兴地产生特异性应答。

再

次应答产生抗体具有以下特征：

（1）应答的灵敏度高：

机制为1）记忆性B细胞所表达BCR的亲和力增高，且MHCⅡ类分子和共刺激分子表达水平增加，使之能有效地竞争性结合低剂量抗原；2）记忆性B细胞作为APC可强烈激活记忆性T细胞，并得到其辅助，故低剂量抗原即刻有效启动再次应答。

（2）应答速度快：

记忆性淋巴细胞在质和量上均不同于静止淋巴细胞，其表达的膜分子更类似于效应淋巴细胞，故反应快，潜伏期明显缩短，抗体可迅速到达平台期，下降期平缓。

（3）应答强大的:

静止的特异性B细胞克隆率为1/百万—十万，而特异性记忆性B细胞克隆率为1/万—千。

因此再次应答的强度明显增高，其平台期抗体水平比初次应答高10倍以上，且持续时间长。

（4）产生以IgG为主的抗体：

记忆性B细胞在初次应答的生发中心内以经历抗体类别转换。

因此，再次免疫应答仅在初期产生少量IgM,其后期主要产生大量IgG（及一定量的IgA或IgE）。

（5）抗体的亲合力高：

再次应答中，仅表达高亲和力BCR的B细胞才能与已存在的抗体有效地竞争抗原，并再次经历IgV区基因的体细胞高频突变和阳性选择，从而进一步提高BCR的亲和力。

因此，随着抗原数量的增加，只有表达比前次应答所产生抗体平均亲和力更高的BCR，才能有效结合抗原，并启动下次B细胞问答，从而导致抗体亲和力进行性递增。

第3节B细胞对TI抗原的应答

某些细菌多糖、聚合蛋白以及脂多糖属TI抗原，他们能直接激活静止的B细胞，而无需Th细胞辅助。

根据B细胞方式不同，可将TI抗原分为TI-1和TI-2。

（一）B细胞对TI-1抗原的应答

TI-1抗原也称B细胞丝裂原