西林瓶轧盖气密性再验证专项方案.docx
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西林瓶轧盖气密性再验证专项方案
冻干粉针剂生产线
西林瓶轧盖气密性再验证方案
文件编号：
VAL-工-301-Ⅰ
编制人：
编制日期：
审核部门
审核人
审核日期
生产运行部
设备工程部
制剂车间
质量确保部
同意人：
同意日期:
1、引言
1.1验证概述…………………………………………………………………………（3）
1.2验证目标…………………………………………………………………………（3）
1.3验证范围…………………………………………………………………………（3）
2、验证准备
2.1验证人员及职责…………………………………………………………………（3，4）
2.2仪器仪表校验………………………………………………………………………（5）
2.3参考文件……………………………………………………………………………（5）
2.4相关文件……………………………………………………………………………（5）
2.5相关条件确实定………………………………………………………………（5，6）
3、验证实施
3.1验证步骤……………………………………………………………………………（6-9）3.2测试方法……………………………………………………………………………（9）
3.3可接收标准…………………………………………………………………………（9）
1.引言
1.1验证概述
冻干箱顶部安装有液压油泵站，油缸等。
油缸在油压泵站驱动下使板层在箱内上下升降。
冻干粉针经冻干箱真空冷冻干燥结束后，在冻干箱内开启液压系统将瓶塞完全压入瓶口内。
出箱后，用轧盖机（ZG400型）轧铝盖，以确保西林瓶气密性。
西林瓶灌装药液冻干后，在冻干终点为了确保瓶内无菌条件，并使胶塞完全压入瓶内，在冻干箱内进行全压塞以前，使瓶内保持一定负压状态。
因为制品从出箱到轧盖完成，中间要有一定暂存时间，制品西林瓶负压有利于维持瓶塞气密性。
实际上这个负压（真空）在全压塞，轧铝盖后，一直将连续到制品使用。
工艺过程
冻干后西林瓶制品
→
真空全压塞
→
出箱
→
轧盖
在负压状态下该验证共分三批共同完成，经过对西林瓶压胶塞压力试验和对灌装后样品进行细菌挑战性试验（微生物侵入试验）以验证压塞及轧盖后西林瓶密封完整性。
实施时间为2月份,确定验证批号为P0201、Y0201、Y0202，批量分别为6000支、500支、500支，每支装量1ml，其中每同意备400支灌装培养基样品，在和产品相同贮存条件下贮存。
在贮存一定时间间隔（如12、24个月）后，取出部分样品，按上述方法进行检测，以确定密封系统在贮存期内有效性。
1.2验证目标
西林瓶气密性除和西林瓶轧盖强度相关外，还和冻干箱内压胶塞油泵设置压力，胶塞在此压力下弹性和塑性变形等原因相关，经过西林瓶压塞和轧盖密封后瓶密封试验和细菌挑战性试验验证密封完好性，确定西林瓶压塞、轧盖工艺对冻干产品质量可靠性。
1.3验证范围
适适用于西林瓶压塞、轧盖气密性验证。
2、验证准备
2.1验证人员及职责
部门
姓名
岗位或职务
负责项目
制剂车间
主任助理
验证小组组长，负责验证中本部门协调工作，以确保验证方案要求项目标顺利实施，对整个验证项目负责。
质量确保部
总经理助理
负责验证方案和验证汇报审核，和中心化验室相关工作协调，现场监督确保整个过程根据验证方案进行。
生产运行部
经理
负责验证过程技术指导，配合制剂车间进行生产设备验证方案起草、修订、初审，协调、确定验证生产时间。
生产运行部
经理助理
负责验证过程技术指导，配合制剂车间进行生产设备验证方案起草、修订、初审，协调、确定验证生产时间。
设备工程部
副经理
协调设备部门进行安装、运行、性能确定审核及仪器仪表校验。
制剂车间
工艺员
负责制订验证方案及验证实施。
制剂车间
班组长
负责本岗位验证相关操作及统计填写。
制剂车间
操作人员
负责本岗位验证相关操作及统计填写。
制剂车间
操作人员
负责本岗位验证相关操作及统计填写。
制剂车间
操作人员
负责本岗位验证相关操作及统计填写。
制剂车间
班组长
负责本岗位验证相关操作及统计填写。
制剂车间
操作人员
负责本岗位验证相关操作及统计填写。
制剂车间
操作人员
负责本岗位验证相关操作及统计填写。
制剂车间
操作人员
负责本岗位验证相关操作及统计填写。
制剂车间
操作人员
负责本岗位验证相关操作及统计填写。
设备工程部
主管
设备安装、运行、性能确定审核及仪器仪表校验。
质量确保部
职员
1.进行验证方案、验证汇报审核；
2.监督验证实施过程并根据验证方案对检测数据进行整理归档。
质量控制部
主管
负责验证中本部门协调工作，验证中样品取样，验证项目标检测工作并根据验证方案对检测数据进行整理归档。
质量控制部
职员
负责验证中样品取样，细菌内毒素、无菌等项目标检测工作并根据验证方案对检测数据进行整理归档。
2.2仪器仪表校验
2.2.1验证使用仪器
仪表名称
仪器型号
生产厂家
设备编号
使用人
高压蒸汽灭菌锅
LD2X-4011
-------
WJ-001
生化培养箱
LRH-250-A
韶关泰宏医疗器械厂
PYX-003
霉菌培养箱
LRH-250-M
韶关泰宏医疗器械厂
PYX-004
生化培养箱
LRH-250-A
广东省医疗器械厂
PYX-001
霉菌培养箱
LRH-250-M
广东省医疗器械厂
PYX-002
生化培养箱
BD-SPX-600型
南京贝帝试验仪器
PYX-007
霉菌培养箱
BD-SPX-600型
南京贝帝试验仪器
PYX-008
恒温培养箱
LDHP-420
天津市中环试验电炉
PYX-003
净化工作台
SW-CJ-2FD
-------
CJT-003
2.2.2验证使用仪表
仪表名称
数量
仪器
型号
正确度
测量范围
生产厂家
校验
日期
检定
周期
确定人
压力表
2块
YTNP-63HF6
0.02MPa
0～0.6MPa
BRIGHTY
.3
六个月
压差计
2块
-60A
2Pa
0～60Pa
MAGNEHELIC
.3
1年
压差计
1块
-60A
2Pa
0～125Pa
MAGNEHELIC
.3
1年
2.3参考文件
《GMP实施指南》
《药品生产验证指南》
2.4相关文件
《冻干粉针剂轧盖岗位标准操作规程》
《冻干粉针剂冻干岗位标准操作规程》
《轧盖机（ZG400型）标准操作规程》
《真空冷冻干燥机标（LYO-15型）标准操作规程》
《洁净区容器具清洁标准操作规程》
2.5相关条件
验证项目
所在环境
设施
设备
工艺条件
B级背景下A级
灌装空调系统
直线式灌装加塞机（KGS10A型）
模拟生产无菌灌装
B级背景下A级
灌装空调系统
真空冷冻干燥机（LYO-15型）
模拟冻干生产、真空压塞
C级背景下A级
轧盖空调系统
轧盖机（ZG400型）
模拟生产无菌灌装后产品压塞
2.5.1公用设施及关键设备验证情况
验证名称
是否完成
验证结论
确定人
厂房空调净化系统验证
已完成
冻干车间空调净化系统各项指标达成GMP要求
清洁验证
已完成
清洁效果达成验证要求
（2）关键生产设备验证情况
验证名称
是否完成
验证结论
确定人
LYO-15（SIP、CIP）型真空冷冻干燥机性能？
已完成
满足冻干粉针剂生产需求
ZG400型轧盖机性能？
已完成
满足冻干粉针剂生产需求
（3）验证前必需对设备仪表进行校验并在使用期内。
（4）系统检验：
试验前检验真空冷冻干燥机真空系统，液压系统，电控系统运转是否正常。
（5）验证前必需确定本验证所用西林瓶、胶塞和铝盖按相关操作规程清洗、灭菌并符合要求要求。
（6）人员培训
培训项目
培训人数
培训日期
培训课时
培训人
GMP无菌制剂
29
.6.30
29
人员进入洁净区培训
11
.7.14
2
洁净室行为规范培训
11
.7.11
2
预防污染和交叉污染
11
.7.10
2
职业卫生知识
30
.6.5
2
制剂车间应急处理方案演练
27
.7.8
2
3、验证实施
3.1验证步骤
3.1.1西林瓶轧盖后负压保持试验
（1）真空冷冻干燥机油压系统设置压力为4～6Mpa。
（2）取5ml西林瓶100支，进行模拟作业，按《直线式灌装加塞机（KGS10A型）标准操作规程》操作，将西林瓶半加塞后和托盘支架一起放入冻干箱内，按《真空冷冻干燥机标（LYO-15型）标准操作规程》抽真空至880mbar，在设定油压下全压塞，然后升高干燥箱压力后出箱。
（3）出箱后目检压塞后外观。
（4）为确保压塞后产品风险控制，将3.1.1（3）项下经压塞合格产品100支放置2小时后放入色水中进行浸泡，检验是否有进入色水情况。
3.1.2细菌挑战性试验
（1）试验样品制备
（a）在生产线上取足够量西林瓶，灌装经最长灭菌程序灭菌SCDM/2（大豆胰蛋白胨肉汤）培养基，在冻干机内自动压塞后经轧盖机轧盖后将西林瓶密封。
（b）将每一试样倒转，使培养基和西林瓶内表面充足接触，在30～35℃下竖放培养14天。
（c）小心去除60个试样铝盖，注意不要破坏其密封口。
将去铝盖时不慎损坏容器密封性全部试样剔除。
按3.1.2
（1）（b）要求培养样品（在培养期内，当试验中发觉任何带盖试样长菌时，则试验无效，须弃去全部试样，重新从头开始试验）。
（2）确定培养基促菌生长能力——营养性试验
（a）全部试样培养14天均不长菌时，随机取20个带盖试样，每个试样内接种0.1ml大肠埃希菌（Escherichiacoli），菌液浓度：
10～100CFU/0.1ml。
（b）在30～35℃下培养7天，或培养至全部试样全部呈阳性结果。
（c）若7天内，全部接种大肠埃希菌试样中，微生物生长良好，则容器内培养基促菌生长能力可判为合格。
使用紫外灯下观察肉汤呈蓝白色荧光现象，来判定并确定试样容器内生长菌为大肠埃希菌。
（3）挑战菌悬浮液制备
（a）从大肠埃希菌（Escherichiacoli）新鲜斜面上取一整环培养物，分别接入含lOml无菌培养基试管中，在30～35℃下培养16～18h。
（b）将每管培养物分别转入含1000ml相同培养基（SCDM／2）容器内，于30～35℃下培养22～24h。
在培养结束时，显著见容器内培养基出现浑浊。
（c）培养结束后菌悬液即可用来作容器／密封系统完好性试验。
（4）微生物侵入试验操作步骤
将3.1.2
（1）（a）生产后容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度（如大于105个/ml）运动型菌液中，如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌或黏质沙雷菌，4小时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器中生长。
（a）将新鲜大肠埃希菌（Escherichiacoli）菌悬液倒入适宜盆中，将试样西林瓶倒置在菌悬液中。
（b）将50个灌装有经最长灭菌程序灭菌SCDM/2（大豆胰蛋白胨肉汤）培养基试样倒置，并浸入菌悬液中。
该组试样为A组。
试样西林瓶内无菌培养基应充足接触封口内表面，样品颈部及封口外表面应完全浸泡在菌悬液中，见图4-54。
（c）同时将25个去铝盖试样容器倒置入菌悬液中，该组试样为B组。
（d）试验开始时取一份菌悬液，平板计数每毫升所含活菌数。
按3.1.2
（2）（c）确定试验用微生物是大肠埃希菌（Escherichiacoli）。
（e）将A组和B组试样容器在菌悬液中连续浸泡约4h。
（f）浸泡结束时，再用平板计数菌悬液浓度。
（g）从菌悬液中取出试样，擦干试样容器外残余菌悬液，然后用含0.5％过乙酸70％异丙醇消毒容器外表面。
（h）取装满培养基有铝盖和去铝盖样品各两个，作阳性对照。
阳性对照用样品制备方法同试样，但不经菌悬液浸泡，其外表用含0.5％过乙酸70％异丙醇消毒。
以后，接种入10～100CFU大肠埃希菌（Escherichiacoli），按6.6.2进行培养基营养试验。
（i）将消毒后容器放在塑料袋中，置30～35℃培养7天。
操作中应尤其注意不要损坏B组无铝盖试样胶塞密封性。
（j）挑战试验用菌悬液经灭菌后丢弃。
（k）将挑战试验用试样培养7天，观察试样容器内培养基中微生物生长情况。
Ⅰ对每一试样进行观察，有生长记作+，无生长计作－。
Ⅱ假如试样容器长菌，按3.1.2
（2）（c）方法确定生长菌是挑战微生物——大肠埃希菌。
Ⅲ假如全部西林瓶全部不长菌，则从浸过菌悬液A组取10个试样，B组取5个试样，分别按3.1.2
（2）进行培养基营养检验。
3.2测试方法
3.2.1西林瓶压塞后负压保持试验
（1）出箱后目检压塞后外观，胶塞和西林瓶是否配套。
（2）为确保压塞后产品风险控制，将3.1.1（3）项下经压塞产品100支不进行轧盖，放置2小时后，将西林瓶倒置于色水中，经过观察西林瓶内是否有色水，最终验证西林瓶和胶塞气密性。
（3）本验证试验连续进行三次。
3.2.2细菌挑战性试验
（1）结果评价
（a）步骤3.1.2
（2）、步骤3.1.2（4）（h）、步骤3.1.2（4）（k）Ⅲ中进行营养试验全部合格，试样挑战试验才有效。
（b）在挑战试验开始时，挑战用菌悬液浓度（活菌数）必需达成1×106CFU/ml。
（c）挑战试验中A组和B组如有长菌，需统计长菌试样数。
在A组中如出现长菌试验，则需按下述要求作深入调查。
Ⅰ仔细去除微生物生长容器盖和塞，检验容器封口是否有缺损，造成微生物侵入。
Ⅱ将观察到试样西林瓶封口缺点，采取拍照或及其它合适具体统计。
Ⅲ假如任何挑战试验中长菌容器不是因为容器封口显著物理性缺损所致，容器／密封系统挑战试验作失败论处。
（2）贮存稳定性
Ⅰ将剩下未经过挑战试验容器放入箱中，保留在室温，黑暗处。
Ⅱ在合适时间间隔（12个月、24个月）后取出部分容器，反复挑战试验。
3.3可接收标准
3.3.1西林瓶压塞后负压保持试验：
检验有真空西林瓶内没有色水，即符合要求。
3.3.2细菌挑战性试验：
培养基澄清不浑浊。
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