西林瓶轧盖气密性再验证专项方案.docx

1、西林瓶轧盖气密性再验证专项方案冻干粉针剂生产线西林瓶轧盖气密性再验证方案文件编号：VAL-工-301-编制人： 编制日期： 审核部门审核人审核日期生产运行部设备工程部制剂车间质量确保部同意人： 同意日期: 1、 引言1.1 验证概述（3）1.2 验证目标（3）1.3 验证范围（3）2、 验证准备 2.1 验证人员及职责（3，4）2.2仪器仪表校验（5）2.3参考文件（5）2.4相关文件（5）2.5相关条件确实定 （5，6）3 、验证实施 3.1验证步骤（6-9）3.2测试方法（9）3.3可接收标准（9） 1. 引言1.1 验证概述冻干箱顶部安装有液压油泵站，油缸等。油缸在油压泵站驱动下使板层在

2、箱内上下升降。冻干粉针经冻干箱真空冷冻干燥结束后，在冻干箱内开启液压系统将瓶塞完全压入瓶口内。出箱后，用轧盖机（ZG400型）轧铝盖，以确保西林瓶气密性。西林瓶灌装药液冻干后，在冻干终点为了确保瓶内无菌条件，并使胶塞完全压入瓶内，在冻干箱内进行全压塞以前，使瓶内保持一定负压状态。因为制品从出箱到轧盖完成，中间要有一定暂存时间，制品西林瓶负压有利于维持瓶塞气密性。实际上这个负压（真空）在全压塞，轧铝盖后，一直将连续到制品使用。工艺过程冻干后西林瓶制品真空全压塞出箱轧盖在负压状态下该验证共分三批共同完成，经过对西林瓶压胶塞压力试验和对灌装后样品进行细菌挑战性试验（微生物侵入试验）以验证压塞及轧盖后

3、西林瓶密封完整性。实施时间为2月份,确定验证批号为P0201、Y0201、Y0202，批量分别为6000支、500支、500支，每支装量1ml，其中每同意备400支灌装培养基样品，在和产品相同贮存条件下贮存。在贮存一定时间间隔（如 12、24个月）后，取出部分样品，按上述方法进行检测，以确定密封系统在贮存期内有效性。1.2 验证目标西林瓶气密性除和西林瓶轧盖强度相关外，还和冻干箱内压胶塞油泵设置压力，胶塞在此压力下弹性和塑性变形等原因相关，经过西林瓶压塞和轧盖密封后瓶密封试验和细菌挑战性试验验证密封完好性，确定西林瓶压塞、轧盖工艺对冻干产品质量可靠性。1.3 验证范围适适用于西林瓶压塞、轧盖气

4、密性验证。2 、 验证准备2.1 验证人员及职责部 门姓 名岗位或职务负责项目制剂车间主任助理验证小组组长，负责验证中本部门协调工作，以确保验证方案要求项目标顺利实施，对整个验证项目负责。质量确保部总经理助理负责验证方案和验证汇报审核，和中心化验室相关工作协调，现场监督确保整个过程根据验证方案进行。生产运行部经 理负责验证过程技术指导，配合制剂车间进行生产设备验证方案起草、修订、初审，协调、确定验证生产时间。生产运行部经理助理负责验证过程技术指导，配合制剂车间进行生产设备验证方案起草、修订、初审，协调、确定验证生产时间。设备工程部副经理协调设备部门进行安装、运行、性能确定审核及仪器仪表校验。制

5、剂车间工艺员负责制订验证方案及验证实施。制剂车间班组长负责本岗位验证相关操作及统计填写。制剂车间操作人员负责本岗位验证相关操作及统计填写。制剂车间操作人员负责本岗位验证相关操作及统计填写。制剂车间操作人员负责本岗位验证相关操作及统计填写。制剂车间班组长负责本岗位验证相关操作及统计填写。制剂车间操作人员负责本岗位验证相关操作及统计填写。制剂车间操作人员负责本岗位验证相关操作及统计填写。制剂车间操作人员负责本岗位验证相关操作及统计填写。制剂车间操作人员负责本岗位验证相关操作及统计填写。设备工程部主 管设备安装、运行、性能确定审核及仪器仪表校验。质量确保部职 员1.进行验证方案、验证汇报审核；2.监

6、督验证实施过程并根据验证方案对检测数据进行整理归档。质量控制部主 管负责验证中本部门协调工作，验证中样品取样，验证项目标检测工作并根据验证方案对检测数据进行整理归档。质量控制部职 员负责验证中样品取样，细菌内毒素、无菌等项目标检测工作并根据验证方案对检测数据进行整理归档。2.2 仪器仪表校验2.2.1 验证使用仪器仪表名称仪器型号生产厂家设备编号使用人高压蒸汽灭菌锅LD2X-4011-WJ-001生化培养箱LRH-250-A韶关泰宏医疗器械厂PYX-003霉菌培养箱LRH-250-M韶关泰宏医疗器械厂PYX-004生化培养箱LRH-250-A广东省医疗器械厂PYX-001霉菌培养箱LRH-25

7、0-M广东省医疗器械厂PYX-002生化培养箱BD-SPX-600型南京贝帝试验仪器PYX-007霉菌培养箱BD-SPX-600型南京贝帝试验仪器PYX-008恒温培养箱LDHP-420天津市中环试验电炉PYX-003净化工作台SW-CJ-2FD-CJT-0032.2.2 验证使用仪表仪表名称数量仪器型号正确度测量范围生产厂家校 验日 期检定周期确定人压力表2块YTNP-63HF60.02MPa00.6 MPaBRIGHTY.3六个月压差计2块-60A2Pa060PaMAGNEHELIC.31年压差计1块-60A2Pa0125PaMAGNEHELIC.31年2.3 参考文件GMP实施指南 药品

8、生产验证指南2.4 相关文件冻干粉针剂轧盖岗位标准操作规程冻干粉针剂冻干岗位标准操作规程轧盖机(ZG400型)标准操作规程真空冷冻干燥机标(LYO-15型)标准操作规程洁净区容器具清洁标准操作规程2.5相关条件验证项目所在环境设施设备工艺条件B级背景下A级灌装空调系统直线式灌装加塞机(KGS10A型)模拟生产无菌灌装B级背景下A级灌装空调系统真空冷冻干燥机 (LYO-15型)模拟冻干生产、真空压塞C级背景下A级轧盖空调系统轧盖机(ZG400型)模拟生产无菌灌装后产品压塞2.5.1 公用设施及关键设备验证情况验证名称是否完成验证结论确定人厂房空调净化系统验证已完成冻干车间空调净化系统各项指标达成

9、GMP要求 清洁验证已完成清洁效果达成验证要求（2） 关键生产设备验证情况验证名称是否完成验证结论确定人LYO-15（SIP、CIP）型真空冷冻干燥机性能？已完成满足冻干粉针剂生产需求ZG400型轧盖机性能？已完成满足冻干粉针剂生产需求（3） 验证前必需对设备仪表进行校验并在使用期内。（4） 系统检验：试验前检验真空冷冻干燥机真空系统，液压系统，电控系统运转是否正常。（5） 验证前必需确定本验证所用西林瓶、胶塞和铝盖按相关操作规程清洗、灭菌并符合要求要求。（6） 人员培训培训项目培训人数培训日期培训课时培训人GMP无菌制剂29.6.3029人员进入洁净区培训11.7.142洁净室行为规范培训1

10、1.7.112预防污染和交叉污染11.7.102职业卫生知识30.6.52制剂车间应急处理方案演练27.7.823 、 验证实施 3.1 验证步骤3.1.1 西林瓶轧盖后负压保持试验（1） 真空冷冻干燥机油压系统设置压力为46Mpa。（2） 取5ml西林瓶100支，进行模拟作业，按直线式灌装加塞机(KGS10A型)标准操作规程操作，将西林瓶半加塞后和托盘支架一起放入冻干箱内，按真空冷冻干燥机标(LYO-15型)标准操作规程抽真空至880mbar，在设定油压下全压塞，然后升高干燥箱压力后出箱。（3） 出箱后目检压塞后外观。（4） 为确保压塞后产品风险控制，将3.1.1（3）项下经压塞合格产品10

11、0支放置2小时后放入色水中进行浸泡，检验是否有进入色水情况。3.1.2 细菌挑战性试验（1） 试验样品制备 （a） 在生产线上取足够量西林瓶，灌装经最长灭菌程序灭菌 SCDM/2(大豆胰蛋白胨肉汤)培养基，在冻干机内自动压塞后经轧盖机轧盖后将西林瓶密封。 （b） 将每一试样倒转，使培养基和西林瓶内表面充足接触，在 3035下竖放培养14 天。 （c） 小心去除60 个试样铝盖，注意不要破坏其密封口。将去铝盖时不慎损坏容器密封性全部试样剔除。按3.1.2（1）（b）要求培养样品（在培养期内，当试验中发觉任何带盖试样长菌时，则试验无效，须弃去全部试样，重新从头开始试验）。 （2） 确定培养基促菌生

12、长能力营养性试验 （a） 全部试样培养14 天均不长菌时，随机取20 个带盖试样，每个试样内接种0.1ml大肠埃希菌（Escherichia coli），菌液浓度：10100CFU/0.1ml。 （b） 在3035下培养7 天，或培养至全部试样全部呈阳性结果。 （c） 若7 天内，全部接种大肠埃希菌试样中，微生物生长良好，则容器内培养基促菌生长能力可判为合格。 使用紫外灯下观察肉汤呈蓝白色荧光现象，来判定并确定试样容器内生长菌为大肠埃希菌。 （3） 挑战菌悬浮液制备 （a） 从大肠埃希菌（Escherichia coli）新鲜斜面上取一整环培养物，分别接入含lOml 无菌培养基试管中，在303

13、5下培养1618h。（b） 将每管培养物分别转入含1000ml 相同培养基(SCDM 2)容器内，于3035下培养2224h。在培养结束时，显著见容器内培养基出现浑浊。 （c） 培养结束后菌悬液即可用来作容器密封系统完好性试验。 （4） 微生物侵入试验操作步骤 将3.1.2（1）（a）生产后容器倒置并将瓶口完全浸没于高浓度（如大于105个/ml）运动型菌液中，如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌或黏质沙雷菌，4小时后，将容器外表面消毒并培养，看是否有挑战性细菌在容器中生长。（a） 将新鲜大肠埃希菌（Escherichia coli）菌悬液倒入适宜盆中，将试样西林瓶倒置在菌悬液中。 （b） 将50 个灌装

14、有经最长灭菌程序灭菌 SCDM/2(大豆胰蛋白胨肉汤)培养基试样倒置，并浸入菌悬液中。该组试样为A 组。 试样西林瓶内无菌培养基应充足接触封口内表面，样品颈部及封口外表面应完全浸泡在菌悬液中，见图4-54 。（c） 同时将25 个去铝盖试样容器倒置入菌悬液中，该组试样为B 组。 （d） 试验开始时取一份菌悬液，平板计数每毫升所含活菌数。按3.1.2（2）（c） 确定试验用微生物是大肠埃希菌（Escherichia coli）。 （e） 将A 组和B 组试样容器在菌悬液中连续浸泡约4h。 （f） 浸泡结束时，再用平板计数菌悬液浓度。 （g） 从菌悬液中取出试样，擦干试样容器外残余菌悬液，然后用含

15、0.5过乙酸70异丙醇消毒容器外表面。 （h） 取装满培养基有铝盖和去铝盖样品各两个，作阳性对照。阳性对照用样品制备方法同试样，但不经菌悬液浸泡，其外表用含0.5过乙酸70异丙醇消毒。以后，接种入10100CFU大肠埃希菌（Escherichia coli），按6.6.2进行培养基营养试验。 （i） 将消毒后容器放在塑料袋中，置3035培养7天。操作中应尤其注意不要损坏B组无铝盖试样胶塞密封性。 （j） 挑战试验用菌悬液经灭菌后丢弃。 （k） 将挑战试验用试样培养7 天，观察试样容器内培养基中微生物生长情况。 对每一试样进行观察，有生长记作+，无生长计作。 假如试样容器长菌，按3.1.2（2）

16、（c） 方法确定生长菌是挑战微生物大肠埃希菌。 假如全部西林瓶全部不长菌，则从浸过菌悬液A 组取10 个试样，B 组取5 个试样，分别按3.1.2（2）进行培养基营养检验。 3.2 测试方法3.2.1 西林瓶压塞后负压保持试验（1） 出箱后目检压塞后外观，胶塞和西林瓶是否配套。（2） 为确保压塞后产品风险控制，将3.1.1（3）项下经压塞产品100支不进行轧盖，放置2小时后，将西林瓶倒置于色水中，经过观察西林瓶内是否有色水，最终验证西林瓶和胶塞气密性。（3） 本验证试验连续进行三次。3.2.2 细菌挑战性试验（1） 结果评价 （a） 步骤3.1.2（2）、步骤3.1.2（4）（h）、步骤3.1

17、.2（4）（k） 中进行营养试验全部合格，试样挑战试验才有效。 （b） 在挑战试验开始时，挑战用菌悬液浓度(活菌数)必需达成1106 CFU/ml。 （c） 挑战试验中A 组和B 组如有长菌，需统计长菌试样数。在A 组中如出现长菌试验，则需按下述要求作深入调查。 仔细去除微生物生长容器盖和塞，检验容器封口是否有缺损，造成微生物侵入。 将观察到试样西林瓶封口缺点，采取拍照或及其它合适具体统计。 假如任何挑战试验中长菌容器不是因为容器封口显著物理性缺损所致，容器密封系统挑战试验作失败论处。 （2） 贮存稳定性 将剩下未经过挑战试验容器放入箱中，保留在室温，黑暗处。 在合适时间间隔(12 个月、24 个月)后取出部分容器，反复挑战试验。 3.3 可接收标准3.3.1 西林瓶压塞后负压保持试验：检验有真空西林瓶内没有色水，即符合要求。3.3.2 细菌挑战性试验：培养基澄清不浑浊。