化学制药工艺卡托普利的生产工艺.docx

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化学制药工艺卡托普利的生产工艺

卡托普利的生产工艺

一、概述

卡托普利

英文名称:

Captopril又称:

巯甲丙脯酸

化学名:

1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸

分子式:

C9H15NO3S

分子量:

217、28

卡托普利化学结构式为:

卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEl）,能抑制血管紧张素转化酶活性,降低血管紧张素Ⅱ水平,减少缓激肽的失活,血管张力降低,血管扩张（包括舒张小动脉）,从而使血压下降,进而可降低心脏负荷,改善心排血量。

增加肾血流量,但不影响肾小球滤过率。

卡托普利为白色结晶或结晶性粉末,熔点为103～104℃（从乙酸乙酯与正己烷中析出白色结晶）,该化合物存在同质多晶现象,稳定晶型熔点为106℃,而不稳定晶型的熔点为86℃,卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚,不溶于环己烷。

卡托普利用于治疗各种类型的高血压症,尤对其她降压药治疗无效的顽固性高血压,与利尿剂合用可增强疗效,对血浆肾素活性高者疗效较好。

也用于急、慢性充血性心衰,与强心剂或利尿剂合用效果更佳。

二、合成路线以及选择

卡托普利的合成方法可分为两类:

一类就是先形成酰胺碳—氮键,后完成2S与2R构型化合物分离的方法;另一类就是先制备2S构型的侧链,后形成酰胺碳—氮键的方法。

（1）先形成酰胺碳—氮键,后完成2S与2R构型化合物分离的路线

【1】.合成路线:

将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基,再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。

在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基,所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。

经水解除去羧基保护基后,得到卡托普利。

优点:

在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基与羧基进行保护,待相应反应结束后再去除保护基,此法就是多肽合成的常用方法。

由于保护基的引入,减少副反应发生的可能性,有利于得到高纯度的目标产物。

缺点;

增加了反应的步骤,使总收率降低。

【2】.合成路线;

用2—甲基丙烯酸为原料,与硫代乙酸进行加成反应,制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物,经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋混合物,再与L—脯氨酸反应制得（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸与（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物,该混合物与二环己基胺成盐,分离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐,再经脱盐、水解、去乙酰基,得到卡托普利。

优点:

原料廉价易得、反应收率较高及2S与2R差向异构体成盐分离效果较好

缺点:

1、原料硫代乙酸通常学要用硫化氢来制备,对环境造成一定的影响;

2、使用3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋体与L—脯氨酸反应得到1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的2位差向异构体。

需经成盐分离可得2S体用于下一步反应,而作为副产物的2R体并无合适的方法进行异构化或消旋转化为2S体,只能将它水解回收L—脯氨酸。

（2）先制备2S构型的侧链,后形成酰胺碳—氮键的路线

【3】.合成路线:

以手性化合物2S—甲基—3—羟基丙酸为原料在DMF中使用二氯亚砜为氯化剂同时氯化羟基与羧基制得2S—甲基—3—氯—丙酰氯,在于L—脯氨酸进行酰化,所得的氯化物与NaHS反应便可制得卡托普利。

优点:

1、选用手性化合物为原料,避免了2R异构体的生产,从而大幅度地降低了L—脯氨酸的消耗;

2、最后一步中硫氢化钠,无需使用硫化氢,减少了对环境的污染

【4】.合成路线:

以3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸甲酯的外消旋混合物为底料,使用特定的假单胞菌（Pseudomonas）专一性的催化水解外消旋中的2S体,同时对2R体毫无影响,从而实现两种旋光异构体的拆分,（2S）—3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的化学收率为46%,光学纯度达到98%。

优点:

立体专一性强,反应条件温与,化学收率较高,产物化学纯度好,对环境污染小。

对以上4种化学合成路线的评价及选择:

1路线:

反应步骤略多、原料价格适中,纯度较高,收率不太理想

2路线:

原料廉价、反应收率较高、2S与2R差向异构体成盐分离效果较好、硫化氢来制备,对环境造成一定的影响、副产物无法转化利用

3路线:

原料价格高于同类、纯度较高、无硫化氢减少环境污染

4路线:

反应条件温与,化学收率较高,产物化学纯度好,对环境污染小

选择:

2路线在生产效率上达到最高,收益最大,虽对环境产生影响但可以通过不断改进“三废”处理工艺来使对环境的污染达到最小。

三、生产工艺原理及其过程

（一）、3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物的制备

（一）工艺原理

2—甲基丙烯酸为原料,与硫代乙酸进行加成反应制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物,该反应就是亲核试剂硫代乙酸对不饱与羰基化合物2—甲基丙酸的碳—碳双键的亲核加成反应。

主反应:

主要副反应:

加成反应为放热反应,初始滴加硫代乙酸时,需将反应体系温度严格控制在0～5℃。

防止副反应大量发生。

在0～5℃下搅拌30分钟,待放热过程结束后,将反应液温度缓慢升至90℃,保持微沸状态,约4小时反应即可完成。

原料的质量与配比对反应也有明显的影响。

本反应中使用的硫代乙酸的含量应在70%以上,2—甲基丙烯酸为市售的工业原料,在16℃以上不得有固体存在。

2—甲基丙烯酸与硫代乙酸的摩尔比为1:

1、3,重量配比为1:

0、87（折纯）。

工艺过程:

将硫代乙酸抽至反应罐中.开启搅拌,夹层通入冰盐水将冷却至3℃。

将计量罐中的2—甲基丙烯酸滴加到反应罐中,搅拌控温0—5℃,30分钟左右加毕。

在0—5℃继续搅拌反应30分钟。

在30分钟内将反应液的温度提高至90℃,保持微沸状态4小时,完成反应。

将反应液的温度降至30℃,转移到氯化罐中。

启动搅拌,开真空泵,调节真空度至0、05~0、06MPa（蒸馏前期真空度可控制在0、、05MPa,后期升到0、06MPa）,蒸汽加热（气压控制在0、1MPa左右）,蒸除低沸点的馏分。

至无馏分馏出时,停止加热,关闭真空.停搅拌。

在蒸馏期间要随时注意真空情况,严防真空管内液体倒流。

反应罐中所剩余的产物为3—乙酰巯基—2—甲基丙酸。

（二）、3—乙酰基硫代—2—甲基—丙酰氯的制备

（一）工艺原理

3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸,经二氯亚砜氯化反应可制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯。

此反应中反应温度与反应时间对收率存在显著的影响。

在反应的过程中,需将反应温度严格的控制在20～30℃,搅拌36小时,收率可在90%以上。

反应温度过高可导致副反应的发生;减少反应时间,则氯化不够完全,仍有羧酸存在。

整个反应需在无水条件下进行,蒸馏时温度不能超过120℃,否则产物会分解,影响收率。

3—乙酰基硫代—2—甲基—丙酸未经纯化直接使用,二氯亚砜为市售工业原料。

3—乙酰基硫代—2—甲基—丙烯酸与二氯亚砜的摩尔比1:

1、1,重量配比为1:

0、66（折纯）。

（二）工艺过程:

打开氯化罐的冷凝水,将前步蒸馏剩余液的温度降至20℃,搅拌下将计算量的二氯亚砜分5次加入,每次时间间隔为2小时。

在此过程中调节加入速度,控制反应液的温度在25℃以下。

二氯亚矾加毕后,于25℃下搅拌反应12小时,再于30℃下搅拌反应16小时。

开动水泵,调节真空度至0、05~0、06MPa,排除氯化液中残余二氧化硫与氯化氢,再升温到50℃,减压回收二氯亚砜。

开启高真空泵,加热蒸馏液至110℃左右（不得超过120℃）,收集98~101℃的馏分为产物3—乙酰巯基—2—甲基丙酰氯,低于98℃者为前馏分,高于101℃的少量馏分为后馏分,两者合并回收,用于下一次的减压蒸馏。

（三）、（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸与（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物的制备

（一）工艺原理

3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯与L—脯氨酸进行N—酰基化反应形成酰胺键。

此反应中先将L—脯氨酸溶于4%的NaOH溶液中,形成L—脯氨酸的钠盐,使胺基游离出来;再滴加3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯,并同时加入8%NaOH溶液中与形成的HCl,的到1—（3—乙酰硫代—2—甲基丙酰基）—L—脯氨酸钠盐。

反应中严格控制pH值为7～7、5,同时反应液的温度在2～5℃,要求搅拌性良好防止局部碱性过强或过高。

主要原料L—脯氨酸与3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的摩尔比为1:

1、66。

L—脯氨酸与3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯、4%NaOH水溶液、8%的NaOH水溶液38%盐酸、乙酸乙酯与10%氯化钠水溶液的重量配比为1:

1、565:

9、125:

5、043:

1、042:

8:

3。

（二）工艺过程:

将计量的4％氢氧化钠溶液抽入反应罐中,开动搅拌并打开冷冻盐水降温,当液温达到10℃时加入计量的L—脯氨酸,搅拌溶解。

当L—脯氨酸全部溶解且液温降至2℃时,开始滴加酰氯,控制滴加速度,保持液温为2—5℃。

当反应液的PH值接近中性时,随时以8％的氢氧化钠溶液调节pH值,使之保持在7—7.5。

酰氯加毕,控温2—5℃继续搅拌,并监测、调节PH值在7—7.5,直至pH值不再变化为止。

停止冷冻盐水降温,使反应掖自然升温到室温,室温搅拌3小时。

将反应液降温到5℃,搅拌下加入乙酸乙酯并滴加浓盐酸,调节反应掖的PH值到1—2,此过程中严格控温在10℃以下。

中与完毕,再搅拌10分钟,静置20分钟,抽出上面的乙酸乙酯层,下面的水层用乙酸乙酯反复提取5次,每次均搅拌10分钟,静置20分钟,再分层。

合并有机层,分出少量水层后,用10％的氯化钠水溶液洗涤两次,每次搅拌5分钟,静置20分钟,分去水层后,将乙酸乙酪层转入干燥罐,加入天水硫酸钠干燥过夜。

（四）、1—[3—乙酰巯基—2（S）—甲基丙酰基]—L—脯氨酸二环己基胺盐的制备

（一）工艺原理

上步反应产物就是1—（3—乙酰巯基—2（S）—甲基丙酰基）—L—脯氨酸与I—（3—乙酰巯基—2（S）—甲基丙酰基）—L—脯氨酸的混合物,两者就是一对差向异构体,其化学性质与物理性质均存在一定的差异,利用这些差异可完成这对差向异构体的分离。

1—[3—乙酰巯基—2—甲基丙酰基]—J—脯氨酸就是酸性化合物,可与多种有机碱成盐,2（S）体与2（R）体所成的盐在特定溶剂中的溶解度有时会存在一定的区别,可通过过滤、游离等步骤实现2（S）体与2（R）体的分离。

2S）体与2（R）体的混合物在无水乙氰中与二环己基胺反应,得相应的胺盐。

两种差向异构体的胺盐在乙暗中的溶解度有明显的差别,2（R）体铵盐的溶解度远高于2（S）体胺盐的溶解度,在溶剂乙脂用量适当且温度较低（10Y以下）的情况下,2（s）体肢盐溶于乙清中而2（S）体胺盐以结晶形式析出,经过过滤得到1—[3—乙酰琉基—2（5）—甲基丙酰基I—6—脯氨酸二环己基胺盐结晶。

在以上操作中,使用的溶剂乙睛必须严格无水,同时反应设备也必须经过严格干燥。

乙氰中含有水分,两种差向异构体胺盐的溶解度会发生变化,使产品的质量与收率均明显下降,同时晶体变粘,过滤困难。

在冷冻降温结晶过程中,降温速度不宜过快,且应避免过多搅拌,以防结晶细小或吸附杂质,造成产品质量的下降。

为确保2（S）体肢盐结晶的纯度,将过滤得到的粗品晶体用无水乙脂重结晶精制,过滤得精品结晶。

精品结晶经过干燥,测定样品的熔点与比旋度,当mp.187~188℃,[a]＝—67。

时,产品质量合格,直接用于下步反应,而熔点或比旋度有一项不合格,需使用无水异丙醇重结晶精制,直到产品质量合格为止。

上步反应得到的1—[3—乙酰巯基—2（S）—甲基丙酰基]—脯氨酸与1—[3—乙酰巯基—2（R）—甲基丙酰基I—L—脯氨酸的混合物未经纯化直接使用,二环己基胺需经过重新