第18章 神经系统遗传性疾病刘庆新.docx

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第18章神经系统遗传性疾病刘庆新

第18章神经系统遗传性疾病

第一节概述

遗传性疾病（geneticdisease）是由于遗传物质异常或有遗传因素决定的疾病。

在遗传性疾病中约80%累及神经系统，其中以神经功能缺损为主要临床表现者称为神经系统遗传性疾病（geneticdiseasesofthenervoussystem）。

神经系统遗传病可在任何年龄发病，但绝大多数在小儿或青少年期起病，具有家族性和终生性特点，致残、致畸及致愚率很高，危害极大，治疗困难。

在研究、诊断和治疗遗传性疾病时，临床核心问题主要包括该疾病是否具有家族遗传性、家族中再发风险率是多少，发病受环境因素影响的大小以及预防或延缓疾病发生的可能性。

同时，医学伦理问题密切贯穿遗传病的诊断和治疗过程，如产前和症状前诊断、基因诊断和治疗等，应给予高度关注。

【流行病学】

在人类遗传性疾病中，在已发现的7000多种遗传病中半数以上累及神经系统，我国神经系统单基因遗传病患病率为109.3/10万，本类疾病可发生于任何年龄，出生后即表现异常的如唐氏综合征和半乳糖血症；婴儿期发病的如婴儿型脊肌萎缩症和黑朦性痴呆；儿童期发病的如假肥大型肌营养不良；少年期发病的如肝豆状核变性、少年型脊肌萎缩症；青年期发病的如腓骨肌萎缩症；多在中年发病的如强直性肌营养不良、遗传性舞蹈病及遗传性共济失调；而橄榄脑桥小脑萎缩则多在老年期发病。

神经系统遗传性疾病病种很多，不少疾病的病因和发病机制尚未阐明。

在家族性神经系统遗传性疾病中，基因遗传是起病的主要形式。

在没有家族性遗传的情况下，因染色体畸变和基因突变导致的神经系统遗传性疾病，其可能的因素是细菌毒素、代谢产物及理化因子等。

【遗传方式】

神经系统遗传性疾病的遗传方式有：

1.单基因遗传病是单个基因发生碱基替代、插入、缺失、重复或动态突变引起的疾病。

包括常染色体显性、常染色体隐性、X连锁隐性、X连锁显性和动态突变性遗传等。

临床常见的单基因遗传病包括假肥大型肌营养不良、遗传性脊髓小脑性共济失调、腓骨肌萎缩症和肝豆状核变性等。

2.多基因遗传病是一个以上基因突变的累加效应与环境因素相互作用所致的疾病，这种形式的遗传发病率稍低，如癫痫、偏头痛和脑动脉硬化症等。

3.线粒体遗传病由线粒体DNA上的基因突变所致，为母系遗传，包括线粒体肌病、线粒体脑病等。

4.染色体病由染色体数目或结构异常所致，如唐氏综合征患者体细胞中多了一个21号染色体。

【临床表现】

神经系统遗传性疾病临床表现具有多样性，可以分为多数疾病都具有的普遍性特征，某些疾病具有的特征性症状，以及肌张力异常、肌萎缩、肌无力、感觉异常等非特异性症状。

1.普遍性特征

（1）发病年龄早：

尽管发病年龄变化较大，但多以儿童、青壮年发病多见。

发病年龄大的疾病往往与基因突变导致的功能改变较轻或需要环境因素参与有关，如部分类型的遗传性共济失调、肝豆状核变性等。

（2）进行性加重：

基因突变导致的缺陷以及功能障碍往往表现出进行性加重的特点。

（3）家族聚集现象：

显性遗传性疾病往往有明显的家族史，而隐形遗传疾病也具有隔代遗传和非直系亲属发病以及近亲结婚史。

（4）认知、行为和发育异常：

包括智能发育不全、痴呆、行为异常、面容异常、五官畸形、脊柱裂、弓形足、指（趾）畸形和皮肤毛发发育异常。

（5）语言运动障碍：

包括语言障碍、不自主运动、共济失调、瘫痪和行动笨拙等。

（6）多系统、多器官和多功能障碍：

单一基因的突变往往可以影响多个脏器，从而导致多功能障碍，如线粒体脑肌病等。

2.特征性症状某些神经系统遗传病的特征性症状可以作为诊断依据或重要提示，如肌强直之于先天性肌强直；角膜K-F环之于肝豆状核变性，眼底樱桃红斑之于黑朦性痴呆等。

【诊断】

神经系统遗传性疾病的诊断既依赖于一般临床资料和家族谱系分析，也有赖于特殊的遗传学诊断手段，如染色体检查、DNA和基因产物的分析等，这些检查可为确定诊断提供重要证据。

其诊断步骤包括：

①临床资料：

包括年龄、性别、家系调查、特殊的症状和体征，如K-F环、皮肤牛奶咖啡斑等。

②系谱分析:

首先判定是否为遗传病，而后区分系何种类型的遗传病，根据有无遗传早现现象推测是否为动态突变病。

③常规检查：

包括生化、电生理、影像学和病理检查等。

其中，某些检查对特定的神经系统遗传病具有确诊价值，如假肥大型肌营养不良的血清肌酸激酶增高，肝豆状核变性血清铜和铜蓝蛋白（CP）水平降低、尿铜排泄增加等。

④遗传物质和基因产物检测：

常用的检测方法有染色体检查、基因诊断、基因产物检测等。

【防治】

神经系统遗传性疾病是神经系统疾病中最难治疗的疾病之一，早期预防特别重要。

因此通过避免近亲结婚、遗传咨询、携带者基因检测及产前诊断和选择性流产等措施防止患儿出生及预防遗传病的发生是最根本的措施。

随着生化和染色体检测技术，尤其是分子生物学、分子遗传学的发展以及人类基因组计划的完成，对神经系统遗传性疾病的病因及发病机制有了更新的认识，能够医治的遗传病逐渐增多，如能早期诊断，及时治疗可使症状减轻或缓解。

如肝豆状核变性患者用铜的螯合剂青霉胺治疗促进体内铜排除，苯丙酮尿症患儿用低苯丙氨奶粉和苯丙氨酸降氨酶治疗等，其他治疗如神经营养药、饮食疗祛、酶替代疗法（如黏多糖Ⅰ型和Ⅱ型）康复和手术矫正等有一定的疗效。

所谓基因治疗（genetherapy）是指应用基因工程技术替换、增补或校正缺陷基因，以达到治疗目的。

基因治疗正处在试验阶段，有望通过替换、增补或矫正缺陷基因，达到治愈遗传病的目的。

第二节遗传性共济失调

遗传性共济失调（hereditaryataxia，HA）是一组以慢性进行性共济失调为特征的遗传变性病，其特征包括明显的家族遗传背景和小脑损害为主的病理改变，约占神经系统遗传性疾病的10％～15％。

本组疾病除小脑及其传导纤维受累外，常累及锥体束、锥体外系、大脑皮质、脊髓、脑神经、脊神经、自主神经等症状，亦可伴有非神经系统表现如心脏病变、内分泌代谢异常、骨骼畸形、皮肤病变等。

根据遗传方式和致病基因及位点的不同进行分类，可分为：

①常染色体显性遗传性小脑性共济失调（autosomaldominantcerebellarataxia，ADCA），如脊髓小脑性共济失调（spinocerebellarataxia，SCA）；②常染色体隐性遗传小脑性共济失调（autosomalrecessivecerebellarataxia，ARCA），如弗里德赖希共济失调（Friedreichataxia，FRDA）；③性连锁遗传性共济失调；④伴有线粒体疾病的共济失调。

迄今为止，ADCA致病基因位点已发现约45个，其中35个已被克隆，主要包括由致病基因编码区三核苷酸异常重复扩展突变导致的亚型、致病基因非编码区三核苷酸或多核苷酸异常重复扩展突变导致的亚型、致病基因编码区非核苷酸异常重复扩展突变（点突变、插入／缺失突变等）导致的亚型等。

ARCA致病基因位点已发现约70个，至少50个已被克隆，主要由致病基因内含子三核苷酸重复突变、致病基因编码区点突变、插入／缺失突变、拷贝数变异等所致。

尽管HA很多致病基因已明确，但具体发病机制尚未完全阐明。

近年来，选择性神经元损伤的机制日渐明确，包括：

（1）毒性蛋白片段假说：

蛋白错误折叠是发病的中心环节，但关于蛋白错误折叠、聚集以及神经元核内包涵体形成三者的关系还不清楚；

（2）基因的转录和表达失调假说：

突变型蛋白可能通过与转录调节因子发生异常的蛋白-蛋白、NA-蛋白相互作用而抑制基因的转录和表达；（3）细胞内蛋白稳态破坏假说：

分子伴侣通路、泛素一蛋白酶体降解通路、自噬／溶酶体通路、苏素化修饰通路、磷酸化修饰通路、组蛋白乙酰化修饰通路等破坏造成蛋白错误折叠和聚集引起蛋白稳态的持久破坏；（4）钙超载、轴突运输障碍和线粒体功能障碍假说等；（5）代谢异常假说：

如伴维生素E缺乏共济失调（ataxiawithvitamineEdeficiency，AVED由于血液及组织中维生素E浓度下降而致病，植烷酸沉积症（Refsumdisease，RD）由于植烷酸聚集于血液及组织中而致病。

一、Friedreich型共济失调

【目标要求】

（一）掌握Friedreich型共济失调的诊断要点；

（二）熟悉Friedreich型共济失调的临床表现；

（三）了解Friedreich型共济失调的病因及发病机制。

案例18-1临床资料

患儿，女性，12岁，因走路不稳4个月余入院。

患儿于4个多月前出现无明原因的走路不稳，站立摇晃，快步行走时尤为明显，症状进行性加重，逐渐出现双下肢无力，走路踩棉花感，上楼爬坡困难。

近1个月发现双小腿变细，双足变形，行走时用足尖走路，有时感心慌气短。

发病以来双下肢无麻木、疼痛。

父母非近亲结婚，无家族遗传病史。

神经系统检查：

语言欠流利，面纹对称，双上肢肌力、肌张力正常，双上肢指鼻欠稳准，脊柱向左弯曲，双下肢肌张力减低，肌力Ⅳ级，膝反射及踝反射消失，双侧Babinski征阳性，双足呈马蹄内翻形且为弓形足，双小腿肌肉轻度萎缩，走路不稳，呈蹒跚步态，双跟膝胫试验阳性，Romberg征阳性。

双下肢关节位置觉及音叉振动觉轻度减退，痛、温觉正常。

问题：

1.根据病史及临床表现，应考虑做何诊断？

2.应作哪些辅助检查？

Friedreich型共济失调（Friedreichataxia，FRDA）是表现小脑性共济失调的最常见特发性变性疾病，由Friedreich（1863）首先报道。

为常染色体隐性遗传，人群患病率2/10万。

本病通常在儿童期发病，主要临床特征为共济失调，伴锥体束征、发音困难、深感觉障碍、脊柱侧凸、弓形足和心脏损害等。

【病因及发病机制】

Friedreich型共济失调（FRDA）是9号染色体长臂（9ql3-12.1）frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增所致，正常GAA重复扩增42次以下，患者异常扩增（66〜1700次）形成异常螺旋结构可抑制基因转录。

FRDA基因产物frataxin蛋白存在于脊髓、骨骼肌、心脏及肝脏等细胞线粒体内膜，导致线粒体功能障碍而发病。

【病理】

肉眼可见脊髓变细，胸段明显，部分病例可见小脑萎缩。

镜检：

脊髓后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性。

轴突断裂，髓鞘脱失，胶质细胞增生。

后根神经节和Clarke柱神经元丢失，脑干、小脑和大脑受累较轻。

多数患者心脏因心肌肥厚而扩大。

【临床表现】

（1）通常4〜15岁起病，偶见婴儿和50岁以后起病者，性别无差异。

首发症状多为以双下肢为重的共济失调，逐渐出现步态蹒跚、行走不稳、易于跌倒，站立时需两腿分开。

查体可见双下肢肌张力减低，早期出现踝反射消失，继而膝反射消失，双下肢关节位置觉和振动觉减退，浅感觉正常或轻度减退，闭目难立征和跟膝胫试验阳性。

（2）随着病情进展，可累及小脑、脊髓小脑束及脊髓侧束，出现动作笨拙，拾物不准，意向性震颤，小脑性构音障碍或暴发性语言，反应迟钝，步态更加蹒跚，行走更加困难，个别出现肌力减退，甚至瘫痪。

查体可见四肢肌张力减低，可出现眼球震颤，多为水平性，指鼻试验不准，晚期可出现双下肢肌张力增高，深反射亢进，一侧或双侧病理征阳性。

（3）部分患者可出现神经性耳聋、智力缺陷、感觉异常、眩晕、痉挛等。

80%患者发育差，75%有上胸段脊柱畸形，表现为脊柱侧突或前突，约25%患者有视神经萎缩，50%伴弓形足，85%伴心律失常或心脏杂音，10%〜20%伴有糖尿病。

案例18-1诊疗思路

1.病史特点：

少儿慢性起病，首发症状为走路不稳，且进行性加重。

2.临床特点：

小脑性共济失调（指鼻不准，走路不稳，步态蹒跚，跟膝胫试验阳性，Romberg征阳性）；另有语言欠流利、双下肢肌张力减低等小脑损害的表现；锥体束损害（病理征阳性）；深感觉障碍（位置觉、振动觉减退）；脊柱侧弯、双足变形等骨骼畸形；

3.以上症状、体征均符合遗传性共济失调的特点。

其父母虽非近亲结婚，也无家族遗传病史，但有的遗传疾病为散发性发病。

4.根据以上分析，可初步诊断为遗传性共济失调，应进一步检查脊髓MRI、X线片、心电图及基因检查。

【辅助检查】

（1）X线片可见脊柱和骨骼畸形；MRI可见脊髓萎缩变细。

（2）心电图常见T波倒置、心律失常和传导阻滞，超声心动图示心室肥大。

（3）神经电生理检查可见感觉神经的传导速度正常而波幅显著下降甚至消失；视觉诱发电位波幅下降。

（4）基因检测FRDA基因GAA的扩增次数大于66次。

【诊断】

根据在儿童或少年期起病，有阳性家族史，自下肢向上肢发展的进行性共济失调，明显的深感觉障碍，腱反射消失等，常可诊断；如同时伴有构音障碍、脊柱侧凸、弓形足、心脏病变、MRI显示脊髓萎缩和FRDA基因GAA异常扩增，可以确诊。

案例18-1分析总结

根据儿童起病，自下肢向上肢发展的进行性共济失调，明显的深感觉障碍，锥体束损害，同时伴有脊柱侧凸、弓形足。

辅助检查：

X线片示脊柱及双足骨骼畸形；心电图示心律失常和右束支传导阻滞；MRI示脊髓变细，以胸髓明显；FRDA基因GAA异常扩增。

符合Friedreich型共济失调的改变。

临床诊断：

Friedreich型共济失调

鉴别诊断：

（1）腓骨肌萎缩症：

为遗传性周围神经病，可见特征性的“鹤立腿”和弓形足等体征。

（2）共济失调-毛细血管扩张症：

儿童期起病，表现为小脑性共济失调和特征性结合膜毛细血管扩张。

【治疗】

本病尚无特效治疗，治疗措施包括给予辅酶Q10和其他的抗氧化剂（泛醌、艾地苯醌），前期试验显示这些药物可以改善心肌和骨骼肌的生物能量代谢，减慢病程的进展。

轻症患者可以用支持疗法和功能训练，外科手术用于治疗脊柱和足部畸形。

本病预后不良，患者常死于心肌病变，平均死亡年龄约35岁。

二、脊髓小脑性共济失调

【目标要求】

（一）掌握脊髓小脑性共济失调的诊断要点；

（二）熟悉脊髓小脑性共济失调的临床表现；

（三）了解脊髓小脑性共济失调的病因及发病机制。

案例18-2临床资料

患者，男性，41岁，因四肢动作不协调5年入院。

患者于5年前无明原因出现肢体动作不协调，不能准确完成日常工作，如穿衣、系扣、端碗、持筷等，走路不稳，左右摇晃。

症状呈进行性加重，近1年多来，出现头面部、颈部及四肢不自主抖动，并饮水呛咳、言语不清，对症治疗后症状无好转。

自发病以来四肢无麻木、疼痛。

其家族四代有3人发病，2男1女，患者本人非近亲结婚，婚后育1子，13岁发病，症状与患者类似。

神经系统检查：

言语不利，突眼，头颈部及四肢不自主细小震颤，蹒跚步态，双上肢指鼻试验不准，双下肢跟膝胫试验笨拙，Romberg征阳性。

四肢肌张力增高，腱反射活跃，病理反射阳性。

振动觉、位置觉减退，浅感觉正常。

问题：

1.根据病史、症状及体征，应如何诊断本病？

2.应做哪些辅助检查？

脊髓小脑性共济失调（spinocerebellarataxia，SCA）是遗传性共济失调的主要类型。

根据基因、染色体位点及生化产物可分为SCA1-SCA29亚型。

SCA是一种高度遗传异质性疾病，其共同特征是成年发病、常染色体显性遗传及共济失调等，其典型表现是同一家系发病年龄逐代提前，症状逐代加重的遗传早现现象。

SCA发病与种族有关，我国以SCA3常见。

【病因及发病机制】

常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调最具特征的基因缺陷是CAG的扩增，CAG扩增次数越多发病年龄越早。

CAG扩增的另一特征是减数分裂的不确定性。

在亲代-子代传递中，重复次数会有变化，尤其是父源传递时重复扩增次数增加的趋势明显。

因此，早现现象在父源性传递中更突出。

CAG扩增后的产物是多聚谷氨酰胺，在蛋白质水解过程中会释放出含有扩增的多聚谷氨酰胺尾的毒性片段，有利于胞质内的多聚谷氨酰胺蛋白进入到核内发挥作用。

SCA的发病机制可能涉及：

转录异常、钙信号缺失、磷酸化缺陷、泛素化和蛋白酶体功能的缺陷、蛋白质错误折叠和伴侣蛋白的缺陷等。

【病理】

SCA共同的病理改变主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型也有其特点，如SCA1主要是小脑、脑干的神经元丢失，脊髓小脑束和后索受损；SCA2以下橄榄核、脑桥、小脑损害为重；SCA3主要损害桥脑和脊髓小脑束；SCA7的特征是视网膜神经细胞变性。

【临床表现】

SCA临床症状复杂，各亚型之间症状相似，交叉重叠，既有共同症状，又有各自特点。

其共同临床表现是：

（1）通常在30〜40岁发病，偶有儿童期及老年起病者。

（2）隐袭起病，缓慢进展，以双下肢共济失调为首发症状，表现步态不稳，走路摇晃、有时突然跌倒，随病情进展出现双上肢共济失调，双手笨拙，持物不稳，意向性震颤，言语含糊，眼球震颤，痴呆和远端肌萎缩；检查可见肌张力障碍，腱反射亢进，病理征阳性，位置觉和振动觉减退等。

（3）除以上共同症状外，每个亚型又各有特点，如SCA1的眼肌麻痹，以上视不能较明显；SCA2的腱反射减弱或消失，肌痉挛，慢眼动较明显；SCA3的肌萎缩、突眼、面肌颤搐、肌痉挛、凝视障碍及周围神经病；SCA5表现为单纯小脑共济失调综合征；SCA6的早期大腿肌肉痉挛、眼震、复视和位置性眩晕；绝大多数SCA7合并有黄斑萎缩，视网膜色素变性等。

病例18-2诊疗思路

1.病史特点：

成年缓慢发病，以四肢动作不协调为首发症状，进行性加重，有家族遗传史。

2.临床特点：

小脑性共济失调（言语不清、步态不稳、指鼻试验及跟膝胫试验不准、Romberg征阳性）；锥体束征阳性；突眼；深感觉障碍（振动觉、位置觉减退，浅感觉正常）；锥体外系症状（四肢不自主细小震颤）等。

3.根据以上症状、体征结合患者家族遗传史支持脊髓小脑性共济失调的诊断。

4.应进一步行脑、脊髓MRI检查、肌电图检查及基因检测明确诊断。

【辅助检查】

（1）CT或MRI显示明显的小脑萎缩，有时可见脑干萎缩；脑干诱发电位可异常；肌电图示周围神经损害。

（2）基因检测：

三核苷酸重复片段聚合酶链反应（PCR）扩增，可确定SCA不同基因亚型。

【诊断】

根据患者有共济失调、构音障碍、锥体束征等典型共同症状，以及伴眼肌麻痹、锥体外系症状及视网膜色素变性等表现，结合MRI检查发现小脑、脑干萎缩，并排除其他累及小脑和脑干的疾病，可临床确诊。

但因SCA各型之间临床表现存在较大的重叠，临床分型非常困难，因此诊断SCA必须依靠基因检测。

案例18-2分析总结

根据患者有共济失调、构音障碍、锥体束征、锥体外系症状，结合患者家族遗传史，MRI显示小脑及脊髓萎缩，肌电图示神经源性损害，血、尿、便常规正常，血生化正常，脑脊液检查正常，基因检测确定为SCA3。

临床诊断：

脊髓小脑性共济失调（SCA3）

鉴别诊断：

非遗传性、获得性共济失调的一些病因，如乙醇中毒、多发性硬化、原发性或转移性肿瘤、副肿瘤综合征、血管性疾病等。

【治疗】

本病尚无特异性治疗，对症治疗可缓解症状:

①左旋多巴可缓解强直等锥体外系症状，毒扁豆碱或胞磷胆碱促进乙酰胆碱合成，巴氯芬（baclofen）可减轻痉挛，金刚烷胺可改善共济失调，共济失调伴肌阵挛首选氯硝西泮0；ATP、辅酶A、肌苷和B族维生素等神经营养药可以试用。

②手术治疗:

可行视丘毁损术。

③康复训练、物理治疗对功能恢复可能有效。

④遗传咨询。

第三节腓骨肌萎缩症

【目标要求】

（一）掌握腓骨肌萎缩症的诊断要点；

（二）熟悉腓骨肌萎缩症的分型及其临床表现；

（三）了解腓骨肌萎缩症的病因及发病机制。

案例18-3临床资料

患者，男，23岁，因双下肢无力12年就诊。

患者于12年前感双下肢无力，渐行走困难，后发现双小腿逐渐变细，肌肉萎缩，并出现双足变形。

近年来双上肢也感无力，并渐出现双手肌肉萎缩，双下肢远端肢体麻木，无肢体疼痛。

无家族遗传史。

神经系统检查：

语言流利，面纹对称，双前臂及双手大、小鱼际肌萎缩，类似“爪形手”，伸指、并指均无力，双小腿及大腿的下1/3肌肉萎缩呈“鹤立腿”表现，双下肢肌力Ⅳ级，四肢腱反射消失，双足内翻畸形，四肢远端呈手套、袜筒样痛觉减退，脊柱无畸形。

问题：

1.根据病史及临床表现，对本病应如何诊断？

2.应做哪些辅助检查？

腓骨肌萎缩症由Charcot、Marie和Tooth于1886年首先报道，故又称为Charcot-Marie-Tooth病（CMT），是遗传性周围神经病最常见的类型。

发病率为1/2500，是遗传性周围神经病最常见的类型。

这类疾病的显著特点是对称性、缓慢进行性的四肢周围神经髓鞘脱失和轴索变性，造成肢体远端肌肉萎缩和无力。

临床上通常将CMT分为脱髓鞘型型（CMT1）和轴索变性型（CMT2）。

婴儿期起病的严重脱髓鞘性CMT称为CMT3，大部分隐性遗传性CMT归为CMT4.X-连锁遗传CMT归为CMTX。

【病因及发病机制】

CMT为常染色体显性遗传，也有X-连锁显性（CMTX）和常染色体隐性（CMT4）遗传方式。

60%-70%的CMT是由17p11.2的PMP22重复突变所致（CMT1），10%-20%由Xq13.1的GJB1突变所致（CMTX）。

除此之外，目前已发现的CMT致病基因或位点有40余个。

其中超过30个基因及其产物在维持有髓神经纤维的正常功能上起重要作用。

如PMP22、MPZ等是周围神经髓鞘的成分，EGR2是生成髓鞘的施万细胞分化过程中的重要转录因子，NEFL基因编码神经丝三联子L蛋白，有髓鞘轴突的细胞骨骼成分等，这些基因的突变通过导致髓鞘脱失和轴索变性而致病。

【病理】

CMT1型主要病理变化为周围神经远端部分对称性节段性脱髓鞘，部分髓鞘再生，Schwann细胞增生修复，形成大量“洋葱头”样结构，导致运动和感觉神经传导速度减慢。

CMT2型为轴突变性，不损伤感觉神经元，运动感觉传导速度改变不明显，前角细胞数量轻度减少，当累及感觉后根纤维时，薄束变性比楔束更严重；自主神经保持相对完整，肌肉为簇状萎缩。

【临床表现】

1.CMT1（脱髓鞘）型①儿童晚期发病，一般在12岁左右，男性多于女性，慢性进展性病程，轻重不同；首发症状多为自足和下肢远端开始的肌萎缩和肌无力，腓骨长、短肌，胫前肌等多受累，CX出现内翻马蹄足和爪形足畸形，数月至数年波及手肌和前臂肌，伴或不伴感觉缺失；行走时表现为垂足及特殊的跨阈步态；②检查可见小腿和大腿下1/3肌肉萎缩，使双下肢形似倒立的酒瓶状，称为“鹤立腿”（图18-1）。

手肌萎缩变成爪形手，可波及前臂肌，受累肢体腱反射减低或消失，四肢远端可出现手套、袜套样感觉减退，伴自主神经功能障碍和营养障碍，部分病例可触及神经变粗，脑神经通常不受累；③运动NCV减慢为38m/s以下（正常50m/s），CSF蛋白正常或轻度增高，肌活检可见神经源性肌萎缩，神经活检显示周围神经脱髓鞘和Schwann细胞增生形成“洋葱头”样改变。

图18-1腓骨肌萎缩症双下肢呈“鹤立腿”表现（原书附图18-1）

2.CMT2（轴索）型①发病较晚，成年才开始出现肌萎缩，症状及部位与CMT1型相似，但程度及症状相对较轻，②运动NCV正常或接近正常，CSF蛋白正常或轻度增高，神经活检主要为轴突变性。

案例18-3诊疗思路

1.病史特点：

少年起病，缓慢进展，以双下肢无力、肌萎缩为主，渐累及双上肢，是周围神经病变的表现。

2.临床特点：

双小腿肌萎缩明显，呈“鹤立腿”，双足内翻畸形，双手呈“爪形手”，四肢腱反射消失，病理反射阴性，四肢呈“手套”、“袜筒”样痛觉减退等，这些均为腓骨肌萎缩症的临床特征。

3.应行肌电图、肌肉活检等检查进一步明确诊断。

【辅助检查】

（1神经电生理检查CMT1型运动神经传导速度减慢为38m/s以下（正常50m/s）；CMT2型正常或接近正常。

（2）周围神经活检可见不同程度的周围神经脱髓鞘和（或）轴突变性。

（3）基因检测