9中医证候类型分析及其演变规律探讨浙江省中医药学会.docx
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9中医证候类型分析及其演变规律探讨浙江省中医药学会
不同治疗方案对慢性肾炎CKD3期证候分布及演变的影响
——附475例多中心、前瞻性、双盲、随机对照试验
王永钧1何立群2孙伟3鲁盈1王小琴4张佩青5魏连波6曹式丽7
杨霓芝8马红珍9高菁10李平11陶筱娟12袁发焕13李靖10姚晨14刘旭生8
作者单位:
1.杭州市中医院2.上海中医药大学附属曙光医院3.江苏省中医院4.湖北省中医院5.黑龙江省中医研究院6.南方医科大学珠江医院7.天津中医药大学附属第一医院8.广东省中医院9.浙江省中医院10.北京中医药大学附属东直门医院11.北京中日友好医院12.杭州市红十字会医院13.第三军医大学新桥医院14.北京大学第一医院统计室
通讯作者王永钧
摘要:
目的：
为了解探讨慢性肾炎CKD3期（CGN-CKD3期）证候分布及演变规律。
方法：
采用前瞻性，多中心，双盲双模拟，随机对照实验设计方案，将来自全国13家医院475例CKD3期的原发性肾小球肾炎患者随机分为中医辨证组（简称中药组），苯那普利组（简称西药组），中医辨证结合苯那普利组（简称中西药组）。
中医辨证组分为气阴二虚、风湿扰肾、肾络瘀痹、湿热内蕴四证。
随访24周，观察中医证候、肾小球滤过率（eGFR）、24h尿蛋白定量（uPro）、尿白蛋白肌酐比值（uAlb/Cr）、血肌酐、尿素氮、白蛋白等。
结果：
①症状最多见的是腰酸乏力、咽燥咽干、头晕耳鸣、尿多泡沫等，除泡沫尿、夜尿、血尿、易感冒外，其它症状发生程度以轻度为主；其中肾虚证有463例（97.5%），瘀痹证351例（73.9%），风湿证332例（69.9%），湿热证177例（37.3%），最多见为三联证226例（47.8%），又以肾虚、瘀痹、风湿三联证居多，达147例（65.0%）。
②选择eGFR、uPro、uAlb/Cr等与CKD病情进展关系密切的实验室检测指标，结果显示四联证重于三联证，三联证重于二联证，二联证又重于单一证候，其中含有风湿证的三联证病情多重。
③三组患者治疗后，证候积分值均有明显下降（P<0.05），其中肾虚证以中药组及中西药组优于西药组（P<0.05），风湿证则以西药组及中西药组优于中药组（P<0.01）；三组患者治疗24周后共有236个（17.8%）证候缓解，同时有144个新增证候。
结论：
应用现代科技，提高CKD3期中医辨证精确度；风湿证候是CKD3期疾病进展的重要原因，从“风湿致虚”、“风湿致瘀”、“风湿致肾病”的病机出发，可考虑虚、瘀、风湿同治，提升“已病防变”能力。
关键词：
慢性肾脏病；辨证施治；苯那普利；随机对照研究；证候
中医药辨证论治慢性肾脏病，具有良好疗效，且不良反应少，因而受到广大病员的青睐。
然而在临床研究上仍存在科研设计不严密，辨证缺乏客观指标，对证候演变规律认识欠完善和疗效难以重复等问题。
为此我们联合国内13家中、西医三级甲等医院开展了本项研究，现予报告。
对象与方法
本项目采用多中心、前瞻性、双盲、随机、对照的临床研究，方案经国家中医药管理局3次组织专家进行优化,并经伦理委员会通过，研究对象均签署知情同意书，质控及数据管理由世界中医药联合会下属立鼎公司作为第三方监查，北京大学附属第一医院统计室参与样本量评估及数据统计，并经中国临床试验中心注册。
1、纳入与排除标准：
本项研究有浙江中医药大学广兴医院（杭州市中医院）、上海中医药大学曙光医院、江苏省中医院等13家单位参与。
纳入标准：
①年龄18-65岁，性别不限；②符合CGN-CKD3期（GFR30-59ml/min）诊断；③尿蛋白定量<2.0g/24h；④入组前未应用过血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂（ACEI/ARB），或虽曾应用，但已经过2周洗脱。
排除标准：
①妊娠及哺乳期妇女；②合并有其它严重原发疾病；③中重度贫血、血色素<8.0g/l;④患有精神疾病难以合作；⑤参加其他临床药物试验者。
2、分组：
由统计软件随机分配表分为中西药组和西药组及中药组。
中西药组用基础治疗+中药辨证组方颗粒剂+贝那普利；西药组用基础治疗+中药辨证组方模拟剂+贝那普利，中药组用基础治疗+中药辨证组方颗粒剂+贝那普利模拟剂。
中药组方的颗粒剂及其模拟剂均由江苏省江阴天江药业有限公司提供，贝那普利由北京诺华制药有限公司生产。
贝那普利模拟剂由杭州康恩贝制药有限公司提供。
3、治疗：
3.1基础治疗：
①饮食营养；蛋白摄入量为0.6g/kg.d，其中50%为高生物价蛋白，热量摄入30-35千卡/kg.d；②降压；血压>140/90mmHg时可使用除ACEI/ARB以外的抗高血压药物，如根据个体化原则选用钙拮抗剂、β-阻滞剂等，降压目标值为125/75mmHg；③降脂：
如血胆固醇增高可用阿托伐他汀，甘油三酯增高可用非诺贝特。
3.2辨证论治
3.2.1证候类型：
肾气阴（血）两虚证（肾虚证）：
主症：
腰酸乏力，或少许泡沫尿（尿蛋白定量<0.5g/24h）
次症：
①气短懒言②易感冒③自汗④夜尿增多⑤手足心热⑥目睛干涩⑦头晕耳鸣⑧咽干咽痛⑨盗汗
肾络瘀痹证（瘀痹证）：
主症：
尿血（指镜下多形性红细胞尿）
次症：
①病久（≥3个月）②腰痛固定③舌下脉络瘀滞④皮肤瘀斑、瘀点⑤肢体麻木⑥肌肤甲错
风湿扰肾证（风湿证）：
主症：
尿多泡沫（尿蛋白定量>0.5g/24h）或肉眼血尿
次症：
①水肿②腰困、重、痛③头身、肌肉、肢节酸楚④皮肤湿疹、瘙痒⑤恶风
湿热内蕴证（湿热证）：
主症：
舌苔黄腻
次症：
①小便短赤、或尿涩而痛②口苦、粘腻③皮肤疮疡、疖肿④口干，渴不多饮
3.2.2中药组方
补益气阴（血）方：
生黄芪、太子参、当归、女贞子、主治肾气阴（血）两虚证。
行瘀通络方：
积雪草、丹参、桃仁、制军。
主治肾络瘀痹证。
祛风除湿方：
雷公藤、汉防己、鬼箭羽。
主治风湿扰肾证。
清化湿热方：
虎杖、川连、土茯苓、六月雪。
主治湿热内蕴证。
服法：
药证对应，1日2次，每次1袋，开水冲服。
临床研究时针对相应证候，辨证施治，单一证候予单一组方，证候呈2-3联时，按中医理、法、方、药的整体观和个体化原则，予相应组方联合使用。
证候转换，组方亦相应转换。
3.3西药：
贝那普利片每日10mg，于晨间餐后开水吞服。
3.4中药辨证组方模拟剂：
由乳糖、糊精、食用色素、苦味剂制成颗粒剂，服法同中药辨证组方。
3.5贝那普利模拟剂：
有乳糖、淀粉糊精、羟甲淀粉钠、淀粉浆、硬脂酸镁制成片剂，服法同贝那普利片。
4、观察指标及疗程：
观察指标有症状、证候及肾小球滤过率（eGFR，MDRD）,CKD分期，24小时尿蛋白定量（U-Pro/24h）、尿白蛋白/肌酐比值（U-Alb/Cr）、血肌酐（Scr）、尿素氮（Bun）、血尿酸（UA）和肾生存分析（以Scr上升>50%为终点事件）。
安全性指标有血、尿、大便常规、肝功能等。
疗程24周。
5、疗效评估
5.1中医证候积分值评估：
凡符合证候主症，或符合次症2条以上（含2条），即可确认该证候的存在。
中医证候积分值的计算，均按症状的轻、中、重程度，分别记2、4、6分，主症记分加倍。
主症记分和次症记分相加，即为该证候的积分值。
统计三组证候积分值的均数±标准差进行中医证候积分评估。
5.2临床综合疗效评估：
临床缓解：
症状与体征完全消失，尿蛋白持续阴性、或24h尿蛋白定量持续<0.4g/d,GFR≥基值；
显效：
症状与体征基本消失，24h尿蛋白定量较基线下降≥50%，GFR维持在基值水平（波动≤5%）；
有效：
与基值比较，24h尿蛋白定量下降25%-49%，或GFR下降5%-20%；
无效:
未达上述疗效标准。
6、统计分析：
将随机化后至少服用一次药品的全部病例纳入全分析集（FAS集），由所有治疗符合方案要求的患者纳入符合方案集（PP集），意向性分析FAS集各项统计数据均与PP集相仿，故本研究以PP集患者作为疗效评价的主要人群。
统计采用SPSS18.0软件进行分析，计数资料采用卡方检验、计量资料先进行正态分布检验及齐性检验，如符合正态分布及方差齐性，则用方差分析，否则采用秩和检验。
生存分析采用寿命表方法统计，设定P<0.05有显著性差异。
结果
1.症状发生频率：
见表1。
基线时475例患者的症状发生频率在50%以上的有腰酸乏力、咽燥咽干、头晕耳鸣、尿多泡沫、气短懒言、舌下脉络瘀滞、腰痛固定，夜尿≥2次/晚、易感冒等，水肿占19.6%；若按轻、中、重分析症状发生的强度，则除泡沫尿、夜尿、血尿、易感冒外，其它症状都以轻度为主，重度的发生机率极低（0-5.6%）。
表1：
475例CGN—CKD3期患者的症状发生频率与强度
总病例数（%）
轻度病例（%）
中度病例（%）
重度病例（%）
腰酸乏力
咽燥咽干
443（93.3%）
330（69.5%）
271（61.2%）
155（35.0%）
17（3.8%）
225（68.2%）
100（30.3%）
5（1.5%）
头晕耳鸣
319（67.2%）
241（75.5%）
73（22.9%）
5（1.6%）
舌下经络瘀滞
282（59.4%）
215（76.2%）
62（21.9%）
5（1.77%）
泡沫尿
282（59.4%）
119（42.2%）
83（29.4%）
80（28.4%）
气短懒言
282（59.4%）
219（77.7%）
62（22.0%）
1（0.3%）
腰痛固定
276（58.1%）
213（77.2%）
59（21.4%）
4（1.45%）
夜尿
269（56.6%）
161（59.9%）
67（24.9%）
41（15.2%）
易感冒
251（52.8%）
149（59.4%）
78（31.3%）
24（9.6%）
自汗盗汗
242（50.9%）
173（71.5%）
65（26.9%）
4（1.65%）
尿血
234（49.3%）
159（67.9%）
41（17.5%）
34（14.5%）
目睛干涩
233（49.1%）
165（70.8%）
64（27.5%）
4（1.7%）
肌肤甲错
180（37.9%）
128（71.1%）
46（25.6%）
6（3.3%）
肢体麻木
176（37.1%）
135（76.6%）
39（22.2%）
2（1.1%）
腰困重
172（36.2%）
143（83.1%）
26（15.1%）
3（1.7%）
手足心热
167（35.2%）
109（65.3%）
57（34.1%）
1（0.6%）
舌苔黄腻
163（34.3%）
138（84.6%）
20（12.3%）
5（3.1%）
口苦粘腻
156（32.8%）
131（84.0%）
24（15.4%）
1（0.6%）
口干不多饮
141（29.7%）
100（70.9%）
37（26.3%）
4（2.8%）
皮肤及口舌瘀斑
133（28.0%）
108（81.2%）
25（18.8%）
0
头身肌肉肢节酸痛
116（24.4%）
86（74.2%）
28（24.1%）
2（1.7%）
恶风
96（20.2%）
62（64.6%）
34（35.4%）
0
水肿
93（19.6%）
55（59.1%）
38（40.9%）
0
尿短赤涩痛
86（18.1%）
72（83.7%）
14（16.3%）
0
皮肤湿疹瘙痒
77（16.2%）
59（76.6%）
15（19.5%）
3（3.9%）
皮肤疮疡疖肿
18（3.8%）
17（94.4%）
0
1（5.6%）
2.证候分布及组合：
按优化的证候分类标准，可见肾虚证有463例（97.5%），瘀痹证351例（73.9%），风湿证332例（69.9%），湿热证177例（37.3%）。
使475例患者出现1323个证候，其中141例（30.0%）为两个证候的组合，称二联证，226例（47.8%）为三联证，85例（17.9%）为四联证，呈单一证候者仅23例（4.8%），以三联证最为多见。
在三联证中，又以肾虚、瘀痹、风湿三联证居多，达147例（65.0%）。
3.证候组合与检测指数的相关性：
选择eGFR、uPro、uAlb/Cr等与CKD病情进展关系密切的实验室检测指标，观察其与证候组合的相关性。
结果显示病情以四联证重于三联证，三联证重于二联证，二联证又重于单一证候，其中三、四联证与单一证或二联证间，差异有显著性（P<0.05～P<0.01），但单一证与二联证，或三联证与四联证间，差异无统计学意义（P>0.05）。
若对四组不同组合的三联证比较实验室检测结果，则可见凡含有风湿证的组合，其病情多重，详见表2～4。
表2：
CGN—CKD3期各证候与实验室检测指标的相关性
证候
24hU-Pro#
（mg/24h）
U-alb/cr#
（mg/mgcr）
eGFR
（ml/min）
Scr
（umol/L）
Bun
（mmol/L）
UA
（umol/L）
Alb（g/L）
肾虚证
n0=463
660.00
（272.60,
1168.00）△
0.28
（0.09,0.68）△
44.38±
8.52
144.35±
29.59
8.60±
2.46△
422.93±
101.20
42.20±
4.54
非肾虚证
n0=12
1345.00
（740.00,
1605.55）
0.78
（0.52,1.82）
42.69±
5.89
135.67±
22.40
10.02±
2.24
403.83±
69.93
41.77±
3.26
瘀痹证
n0=351
600.00
（250.00,
1145.10）**
0.27
（0.08,0.66）**
44.44±
8.45
144.39±
30.15
8.61±
2.47
429.90±
99.31**
42.05±
4.30
非瘀痹证
n0=124
779.35
（325.00,
1425.00）
0.37
（0.13,1.01）
44.04±
8.53
143.40±
27.43
8.71±
2.44
401.43±
101.52
42.57±
5.06
风湿证
n0=332
983.50
（609.25,
1478.00）▲
0.44
（0.15,0.90）▲
43.30±8.33▲▲
146.36±
30.07▲
8.80±
2.51▲
423.92±
100.29
41.53±
4.46▲▲
非风湿证
n0=143
240.00
（143.75,
360.00）
0.11
（0.04,0.30）
46.74±8.32
138.95±
27.32
8.26±
2.28
419.07±
101.49
43.71±
4.26
湿热证
n0=177
647.00
（292.00,
1269.00）
0.20
（0.06,0.52）●
43.82±8.26
146.41±
31.40
8.47±
2.47
432.88±
105.36
41.72±
4.34
非湿热证
n0=298
687.00
（278.15,
1187.50）
0.39
（0.12,0.79）
44.64±8.58
142.78±
28.18
8.74±
2.45
416.21±
97.20
42.47±
4.59
#非正态分布，采用中位数表示。
注：
△与非肾虚证比较P<0.05，△△与非肾虚证比较P<0.01；
*与非瘀痹证比较P<0.05,**与非瘀痹证比较P<0.01；
▲与非风湿证比较P<0.05，▲▲与非风湿证比较P<0.01；
*●与非湿热证比较P<0.05,●●与非湿热证比较P<0.01。
例数
eGFR（均值±标准差）
24h尿蛋白定量（中位数）
尿白蛋白肌酐比（中位数）
单联证
23
48.01±7.86
290.00（210.00,400.00）
0.19（0.07，0.54）
二联证
141
44.96±8.29
387.80（169.00，965.00）
0.27（0.05，0.71）
三联证
226
44.11±8.83*
791.40（420.00，1277.25）**▲▲
0.38（0.11，0.73）
四联证
85
42.90±7.62*
987.00（562.30，1475.00）**▲▲
0.23（0.09，0.63）
表3：
基线时单一证、二、三、四联证与eGFR、uPro、uAlb/Cr的相关性
注：
*与单联证比较P<0.05,**与单联证比较P<0.01；▲与二联证比较P<0.05，▲▲与二联证比较P<0.01
表4：
不同组合的三联证与eGFR、uPro、uAlb/Cr的相关性
eGFR（均值标±准差）
24h尿蛋白定量（中位数）
尿白蛋白肌酐比（中位数）
虚瘀风湿（147例）
43.89±8.68
910.00（570.00,1407.00）
0.48（0.20，0.84）
虚瘀湿热
（38例）
46.44±8.14
250.00（153.25，341.13）**
0.07（0.02，0.20）**
虚风湿湿热（37例）
42.82±9.97
855.00（643.00，1570.00）▲▲
0.25（0.02，0.54）
瘀风湿湿热（4例）
41.68±8.59
1515.00（1337.50，1782.50）▲▲
1.42（0.58，2.89）▲
注：
▲与虚瘀湿热证比较P<0.05，▲▲与虚瘀湿热证比较P<0.01
**与虚瘀风湿证比较P<0.01；
4.三组不同药物干预对证候演变的影响：
前文研究已显示中药组的治疗优势是降低Scr，改善GFR，使CKD3期减轻至2期者多于西药组（18.40%Vs7.00%，P<0.05），进展至4期者少于西药组（7.60%Vs17.20%，P<0.05），发生终点事件仅3例（1.90%），不良反应最少，但减少尿蛋白的疗效不理想。
西药组的优势是减少蛋白尿，降低尿白蛋白/肌酐比值，其与基线时比差异虽不显著，但与中药组比却有显著的差异（P<0.05）。
问题是Scr增高，GFR降低，由CKD3期进展至4期者超过减轻至2期的患者（17.20%Vs7.0%，P<0.05）。
其中有19.7%的病例Scr升幅>30%，5.10%的病例达到本项研究预设的终点事件。
且在治疗24周时，血钾和尿素氮较基线时升高（P<0.05～P<0.01）。
而中西药组则具有既降低尿蛋白，又改善GFR的双重效应，疗效甚至超越中药组（P>0.05）和西药组（P<0.05）各自的优势，进入终点事件的百分比亦低（1.88%）。
唯在治疗24周时血钾、血尿酸及尿素氮较基线时增高（P<0.05～P<0.01），但组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。
若进一步分析其对证候的影响，可见：
4.1对证候积分值的影响：
三组患者治疗12周后，证候积分值均有明显下降（P<0.05），至24周时继续降低，不论与基线比或与12周时比，差异均有统计学意义（P<0.05～P<0.01）。
分析三组对不同证候积分值的影响，可见肾虚证以中药组及中西药组优于西药组（P<0.05），风湿证则以西药组及中西药组优于中药组（P<0.01），见表5～6。
表5.三组不同药物干预的证候积分值变化
病例数
基线
第12周
第24周
西药组
160
38.36±14.93
27.07±11.30▲
22.15±11.70▲＃
中药组
157
39.13±13.88
28.75±11.76▲
22.32±10.65▲＃
中西药组
158
37.29±13.36
24.96±11.40*▲
18.73±11.15▲*△＃
注：
*与中药组比较P<0.05，△与西药组比较P<0.05▲与基线比较P<0.05，＃与12周比较P<0.05
表6：
不同药物干预对各证候积分值的影响
证候积分
周次
西药组
中药组
中西药组
肾虚证
0
19.17±7.63
19.30±6.71
18.97±6.99
n0=463
12
12.62±6.13△△
12.03±6.02△△
11.68±5.65△△
24
9.82±5.87△△
8.31±5.00△△*
8.26±4.98△△*
瘀痹证
0
10.59±5.39
10.36±4.76
10.38±5.10
n0=351
12
7.52±4.33△
7.21±4.51△△
6.83±3.84△△
24
5.83±4.30△△
5.20±3.62△△
4.90±3.34△△
风湿证
0
9.63±5.30▲▲
11.31±5.00
9.64±5.22▲▲
n0=332
12
5.98±5.23△△▲▲
9.65±5.62△△
5.92±5.10△△▲▲
24
6.42±5.46△△▲▲
8.80±5.52△△
5.62±5.25△△▲▲
湿热证
0
8.70±4.46
9.39±4.48
7.69±3.83
n0=177
12
5.23±3.76△△
5.61±3.90△△
4.25±3.73△△▲
24
3.40±3.09△△
3.36±2.91△△
3.44±3.80△△
注：
△与治前比较P<0.05，△△与治前比较P<0.01；*与西药组比较P<0.05；
▲与中药组比较P<0.05，▲▲与中药组比较P<0.01
4.2对证候组合的影响：
三组患者治疗24周后，单一证从23例（4.8%）增至52例（10.9%），二联证从141例（30.0%）增至157例（33.1%）。
三联证从226例（47.6%）减至187例（39.4%），四联证从85例（17.9%）减至76例（16%），但仅3例达到所有证候的全部缓解。
至观察结束时1323个证候共有236个（17.8%）证候在治疗中缓解。
证候的从繁到简，从多到少，正反映了病情的改善。
4.3对证候演变的影响：
在三组不同药物干预下，虽有236个证候缓解，但同时却有144个新增证候被发现，如在基线时有72例肾虚、瘀痹二联证患者，经药物干预后在21个证候（肾虚证5个、瘀痹证16个）缓解的同时，又新增证候33个（风湿证22个、湿热证11个）；又如332例在基线时含有风湿证的患者，治后有29.2%（97例）缓解，但在143例原无风湿证的患者中，却有34.3%（49例）又新发生了风湿证。
其他证候都有类似变化。
从表7可知肾虚证以中药组疗效较好，瘀痹证和湿热证均以中西药组疗效较好，但差异均无统计学意义（P>0.05）。
唯风湿证在药物干预12周时，便显示出中西药组和西药组的证候缓解率优于中药组（P<0.01）；而风湿证的新增病例，在12周和24周时，中西药组不仅低于中药组（P<0.05），而且还低于西药组（P<0.05）。
表7：
三组药物干预后的证候演变
组别
证候
病例数
干预12周
干预24周
缓解（例）
新增（例）
缓解
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