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1我们‖打〈败〉了敌人。

　　②我们‖〔把敌人〕打〈败〉了。

信息来源：

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妊娠期腹腔镜手术的安全性研究

作者：

鲁颖1（综述），武艳琳2、张颖2（审校）作者单位：

（1.湖北省老河口市妇幼保健院，湖北老河口441800;2.广东医学院附属医院妇产科，广东湛江524001）

　　【摘要】目前妇科腹腔镜手术发展迅速，但妊娠期能否行腹腔镜手术仍有争议。

本文从CO2气腹、CO光电、麻醉及药物的使用、手术损伤4个方面对妊娠期腹腔镜手术的安全性进行了综述分析。

　　【关键词】妊娠;腹腔镜手术;安全性;综述文献

　　随着妇科腹腔镜手术的发展，手术器械设备的更新，医生经验的积累和技能的成熟以及术中保护措施的研发，使得许多过去的开放性手术现在已被腔内手术取而代之[1]。

由于腹腔镜手术具有良好的应用效果和安全性，妊娠期腹腔镜手术应用范围也在不断拓展，并逐渐成为许多外科和妇科疾病的首选手术治疗模式[2]。

在妇科肿瘤的诊治上，相对传统开腹手术，腹腔镜有自己独特的优势。

但是由于妊娠期生理的特殊性，使妊娠期腹腔镜手术有别于非妊娠期。

20世纪90年代初，妊娠期曾被列为腹腔镜手术的禁忌证，但随后经过大量的临床观察、动物实验和越来越多的研究报道，其可行性及安全性已被证实[34]，妊娠已不再是腹腔镜手术的禁忌证。

如今，在传统腹腔镜手术的基础上又开发了微型腹腔镜手术、无气腹腹腔镜手术、机器人手术等新的手术方式[5]，这不仅创新和完善了腹腔镜手术技术，而且其各具特点，均有一定的应用前景[67]。

本文就CO2气腹、CO光电、麻醉及药物的使用、手术损伤4个方面对妊娠期腹腔镜手术的安全性作一综述。

　　1妊娠期腹腔镜手术较开腹手术的优点

　　1.1提高孕妇的安全性

　　从对孕妇的安全性来说，妊娠期常见的急腹症手术有卵巢囊肿蒂扭转[8]、急性阑尾炎、急性胆囊炎等。

妊娠期合并卵巢肿瘤并不少见，但恶性包块不多见，据报道，妊娠期恶性附件包块发生率约为1%～8%;但妊娠期附件扭转发生率明显升高，约为11%～50%[9]。

由于扭转后缺血可导致卵巢坏死，因此早期诊断和治疗十分重要[10]。

腹腔镜技术成为这类患者非常重要的治疗手段[11]。

急性阑尾炎是妊娠期最常见的急症，发生率约为1/2000～1/1000，有学者总结了712例妊娠期急性阑尾炎手术，部分患者由于手术延误病情加重，往往会对孕妇及胎儿造成严重后果。

孕期阑尾炎易穿孔导致急性腹膜炎，一旦确诊主张早期手术。

妊娠期合并急性胆囊炎胆石症的发病率仅次于阑尾炎。

文献报道无并发症的急性阑尾炎导致的流产率是1.5%，而合并阑尾穿孔时流产率上升至35%;合并胆囊炎的流产率是5%，而当胆石症并发急性胰腺炎时流产率高达60%，因此合理的手术治疗不但不会增加流产率和早产率，而且还是降低母儿病率和死亡率的关键。

腹腔镜在妊娠期急腹症这一领域发挥了良好作用，它以探查代替开腹探查，既可避免开腹手术给孕妇带来的痛苦，降低手术风险，又可以在镜下进行手术治疗，减少了母儿病率。

从术后镇痛药对胎儿的影响来说，人们通常会担忧术后镇痛药对胎儿产生不良的影响。

　　1.2提高胎儿的安全性

　　从对胎儿的刺激性来说，腹腔镜术中由于避免子宫暴露于空气，没有对子宫的直接压力，手术创伤小，减少了开腹手术时对子宫的搬动和刺激，从而减少了对胎儿的刺激，有助于早期诊断并及时治疗，降低阴性开腹率，自然流产、未足月产、早产发生率也低[12]，并可降低术后感染率，孕妇能很快恢复妊娠生理状态。

有作者比较了88例妊娠妇女因急腹症进行腹腔镜和开腹手术的并发症和对妊娠预后的影响，发现在妊娠期进行腹腔镜手术是可行的，腹腔镜手术后胎儿结局良好。

另外，腹腔镜手术切口小且易愈合，孕妇术后并不会产生剧烈的疼痛，镇痛药物用量也少，有效地减轻了镇痛药对胎儿的不良影响。

此外，围手术期应用抑制子宫收缩药物减少，也减轻了药物对胎儿的影响。

　　1.3加快孕妇肠胃等功能的恢复

　　从孕妇肠胃功能的恢复来说，腹腔镜手术肠道激惹少，胃肠道功能恢复快，减少了术后肠粘连、肠梗阻发生的可能性;腹壁的美容效果、较短的住院日等同样可使孕妇获益。

　　2妊娠期腹腔镜手术对母儿的影响

　　2.1二氧化碳（CO2）气腹对母儿的影响

　　研究表明，CO2气腹对母儿的影响作用主要来自于气腹所使用的CO2气体和气腹时腹腔内压的上升。

人们对妊娠期患者进行腹腔镜手术一直存在顾虑，最主要的原因是气腹本身带来的腹腔压力升高可能减少子宫血液循环，使母体静脉回流及心排血量减少，最终导致胎儿低血压、缺氧及酸中毒。

为减少CO2对胎儿的影响，应保持孕妇呼吸道通畅，选择恰当的腹腔压力，尽量缩短手术时间。

Rizzo等[13]对11例妊娠16～28周患者行腹腔镜手术，CO2气腹压力为10mmHg，手术时间为25～90min，术后对胎儿及出生子女随访1～8a，结果未出现胎儿异常，也未出现生长发育异常。

气腹对人类胎儿远期影响的随访资料不多，最近的研究却发现气腹对子代的行为发育产生不良影响。

气腹时CO2对妊娠妇女是安全的，但对胎儿的影响，尤其是胎儿动脉血气状态、胎儿血液动力学反应等的报道却很少。

患者的气腹压力应维持在7～12mmHg，不能超过15mmHg，腹腔内压力增至16mmHg时则可产生显著影响。

Uemura[14]等的研究结果显示，当维持CO2气腹压力为15mmHg60min时，胎儿出现了低氧血症、酸中毒和高碳酸血症。

因此气腹压力、手术持续时间对胎儿预后产生重要的影响。

Yuen等[15]报道的行卵巢囊肿手术采用的气腹压力为12mmHg同样能达良好效果。

但有学者进行了7例无气腹腹腔镜手术，结果手术难度大，视野小，光线偏暗。

因此应严格掌握技术标准，尽可能消除妊娠相关腹腔镜并发症[16]。

术中对母亲进行呼气末CO2分压监测，可预防母婴酸中毒的发生，有研究证实当母亲呼气末CO2分压为30～40mmHg时是安全的。

总之，当腹腔压力维持在合适水平时（10～12mmHg），妊娠期的腹腔镜手术并不会对胎儿和母体产生明显的伤害[17]，与开腹手术相比无明显差异[18]。

　　2.2手术时光电产生的CO对母儿的影响

　　CO对胎儿是有一定威胁的，曾有动物实验表明CO能经腹膜吸收，与血红蛋白结合形成碳氧血红蛋白而致胎儿缺氧，但测定发现随着手术时间的延长，血清中的碳氧血红蛋白水平并没有增加。

有学者发现在电凝同时抽吸烟雾，术后碳氧血红蛋白水平为（0.58±0.20）%，较术前的（0.70±0.15）%低。

因此，腹腔镜手术时电产生的CO对母儿尚不足以造成影响[19]。

　　2.3麻醉及药物对母婴的影响

　　根据国内外文献报道及实际操作，腹腔镜手术均是在全身麻醉的状态下进行的。

在妊娠这个特殊时期，应十分注意孕妇疾病的进程对胎儿造成的可能影响。

保护孕妇是首要的，但麻醉管理的其他目标包括维持子宫血流及胎儿的氧合，应避免致畸药物和预防早产。

在妊娠期，特别是胎儿器官尚未形成的妊娠早期行腹腔镜手术时，首先关注的是麻醉药的致畸问题[18]，应避免使用有争议的麻醉药。

Setoyama等[20]对孕羊进行实验，发现异丙酚可导致母羊心率加快、低氧血症及代谢性酸中毒，但对胎仔无影响;其它吸入性麻醉药物，如异氟烷等目前也未发现有致畸性问题。

作者认为妊娠期行全麻可提供满意的手术条件，插管应迅速、快捷，以减少胎儿缺氧的发生。

其次，可选用其他方式麻醉，如静脉麻醉或硬膜外麻醉。

需要注意的是此时必须保证母体有充足的肺通气及换气功能，防止CO2潴留、酸中毒。

否则，应选择CO2以外的气腹或无气腹法进行手术。

　　2.4腹腔镜手术对母婴的损伤

　　由于妊娠自身原因及腹腔镜手术的特点，进行腹腔镜手术时，特别是以盲法插入气腹针及套管穿刺针时，有可能损伤妊娠子宫及肠管;而且，增大的子宫遮盖视野给手术带来一定的困难，手术操作空间小，容易造成直接器械损伤。

Friedman报道1例妊娠21周腹腔镜下行阑尾切除，术中气腹针刺伤子宫，导致胎儿丢失的报道。

但有时候尚不能确定术后的自然流产是疾病本身所致还是手术所致。

Yuen等[15]报道妊娠期腹腔镜手术后发生自然流产1例，估计与手术本身无关。

如何避免妊娠手术穿刺损伤是妊娠期进行腹腔镜手术需要攻克的难题。

此风险来通常来自手术的熟练程度、穿刺孔的选择以及子宫的增大。

为避免这种损伤的发生，应选用经验丰富的内窥镜医师完成，在插入气腹针和套管穿刺针的同时，应推动子宫或卵巢或辅助腹壁牵拉，使子宫和腹壁之间距离增加;另外，第一个套管穿刺针的入路应置于脐孔或左上象限，至少需离子宫底3横指，最好在B超指导下进行。

　　综上所述，妊娠不再是腹腔镜手术的禁忌证，它带给妊娠妇女的好处几乎和非妊娠妇女相同，一般来说腹腔镜术后母婴预后良好[2122]。

腹腔镜手术以其对人体的微创伤性深受临床医师和患者的青睐，随临床实践增加和以上的分析,我们有理由相信妊娠期腹腔镜手术的手术风险是可以避免的，在一定程度上对母亲和胎儿均是安全的。

因此，如果孕妇患有附件肿物、附件肿物扭转、阑尾炎、胆囊炎等疾病时还是可以行腹腔镜手术的。

但是，对妇科腹腔镜手术的安全性、有效性的研究并不能停止，在目前资料的基础上仍需进一步观察探讨其并发症发生率及如何进一步降低其发生率。

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p16INK4a与妇科恶性肿瘤关系的研究进展

来源：

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　　作者：

曾宪瑞（综述），李英勇（审校）作者单位：

（广东医学院附属医院妇产科，广东湛江524001）

　　【摘要】p16INK4a基因是一种抑癌基因，在CyclinDCDK4/6pRbE2F通路中发挥重要负反馈调节作用，大部分恶性肿瘤中均发现该基因表达缺失。

p16INK4a低表达是卵巢癌不利的预后指数，可作为卵巢癌独立的预后因子;p16INK4a在宫颈癌中呈过表达，有助于宫颈癌的筛查;p16INK4a在子宫内膜癌发生发展中起着重要作用，与子宫内膜癌转移灶发生率的增加密切相关;而在外阴癌HPV感染型中，常有p16INK4a过表达,是可靠的HPV阳性外阴癌的标记物。

　　【关键词】pl6INK4a;卵巢癌;宫颈癌;子宫内膜癌;外阴癌

　　癌基因和抑癌基因对细胞周期正、负反馈调节失控是细胞突变和恶性肿瘤发生的重要机制之一[1]。

p16INK4a基因是人们发现的一种直接作用于细胞周期，抑制细胞分裂的抑癌基因，在CyclinD1CDK4/6pRbE2F通路中发挥重要负反馈调节作用[2]。

由于该基因产物对细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4的活性具有抑制作用，因而也称为INK4（inhibitorofCDK4）基因[3]。

在大部分恶性肿瘤中均发现该基因表达缺失，但是在妇科肿瘤中p16INK4a基因的失活和表达却不尽相同,与妇科肿瘤的发生、发展及预后密切相关。

因此，对p16INK4a表达的检测在妇科肿瘤的诊断和治疗中有着重要的临床意义。

　　1p16INK4a基因的结构、产物及功能

　　pl6INK4a基因位于染色体9p21，全长约8.5kb，由3个外显子和2个内含子组成，该基因位点又是少见的重迭编码基因位点，包含两个重迭基因INK4a和ARF,因阅读框不同分别编码蛋白Pl6INK4a和P14ARF，并分别对CyclinD1CDK4/6pRbE2F和MDM2P53通路起调节作用[34]。

　　在细胞周期调控中，最重要的调节位于G1S期间，若此调控点失常，细胞异常增殖失控，可致肿瘤形成。

pl6INK4a可与CDK4/6、CyclinD1CDK复合物结合，从而抑制Rb蛋白的磷酸化和转录调节因子E2F释放，诱导细胞G1S期停滞;p16INK4a基因的变异或其蛋白的失活会导致CyclinD1CDK4/6pRbE2F调节功能的失控，从而使细胞过度增殖，导致肿瘤发生[5-6]。

近年来研究表明p16INK4a基因的失活广泛存在于多种肿瘤组织及其肿瘤细胞系中,其失活的机制主要有基因的缺失、突变和甲基化[7]。

　　2p16INK4a与妇科肿瘤

　　2.1卵巢癌

　　卵巢癌的死亡率高居妇科恶性肿瘤首位[8]。

尽管多数患者经过肿瘤细胞减灭手术及铂类、紫杉醇等联合化疗预后有所改善，但2a复发率仍超过70%。

研究发现，p16INK4a低表达是卵巢癌不利的预后指数，在卵巢癌预后中有重要地位，与卵巢癌患者产生化疗耐药相关。

Kommoss等[8]采用免疫组化试验对FIGO中300例ⅡbIV期卵巢癌患者进行p16INK4a蛋白表达的检测发现，94%（283/300）患者p16INK4a呈阳性表达,6%（17/300）呈阴性表达,在低表达、中等表达和高表达的病例中,呈中等表达者存活率较高。

Surowiak等[9]的研究也证实p16INK4a的蛋白低表达是卵巢癌不利的预后指数,同时证实p16INK4a低表达与卵巢癌患者产生化疗耐药相关。

在43例卵巢癌病例和6例正常卵巢组织中，取PL（primarylaparotomy）和SCR（secondarycytoreduction）期共73例石蜡包埋样本，检测p16INK4a、Ki67和caspase3的表达，发现p16INK4a在正常卵巢上皮组织中定位于细胞核，而在卵巢癌组织中定位于胞质和胞核，统计分析证明p16INK4a低表达主要是在年轻病例和死亡病例中。

KaplanMeier's生存曲线分析p16INK4a低表达表明患者总生存率缩短,证实p16INK4a低表达是卵巢癌不利的预后指数。

　　2.2宫颈癌

　　宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，在全球女性恶性肿瘤中其发病率仅次于乳腺癌[10]，p16INK4a在宫颈癌的发生发展中起着重要作用。

人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）感染是宫颈癌的主要病因，几乎100%高危型人乳头瘤病毒（highriskHPV，HRHPV）阳性的宫颈癌和癌前病变中pl6INK4a呈阳性表达[1112]。

p16INK4a较HRHPV更具有敏感性和特异性，可以评估各种HPV亚型的致癌性。

　　Eleuterio等[13]应用免疫组化方法检测l3例重度鳞状上皮内病变、26例轻度鳞状上皮内病变和57例宫颈正常组织中Pl6INK4a蛋白表达，表达率分别为92.3%、l5.4%和0%;重度鳞状上皮内病变中，pl6INK4a表达的诊断敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别是92.3%、100.0%、100.0%和98.3%。

pl6INK4a与重度鳞状上皮内病变的相关系数为0.95，HRHPV与高危上皮内瘤变的相关系数为0.47,HRHPV感染阳性的标本P16INK4a蛋白表达均为阳性，证实P16INK4a蛋白表达的检测用于宫颈上皮内瘤变辅助诊断比HRHPV更具有敏感性。

　　Ishikawa等[14]通过检测p16INK4a和HPV表达率来评估各种HPV亚型的致癌性，在CINI、Ⅱ、Ⅲ和宫颈鳞癌中HRHPV感染率分别为69.8%（37/53）、97.5%（39/40）、91.7%（44/48）和100.0%（16/16）;HRHPV阳性的CINI、Ⅱ、Ⅲ和SCC（squamouscarcinomaofcervix）中p16INK4a阳性表达率分别是32.4%（12/37）、82.1%（32/39）、93.2%（41/44）和100.0%（16/16）。

在CINI、Ⅱ中p16INK4a表达是明显有区别的，HPV导致的细胞周期失调多发生在CINⅡ中，在CINI中p16INK4a过表达发生在HPV16、HPV52多于HPV51、HPV35。

用p16INK4a表达做为HPV致癌性的分子标记，证实各种亚型高危HPV导致pRb功能障碍的水平是不同的，在CINⅡ中发生率最高。

　　目前，尚没有单一可靠的宫颈癌筛查方法。

Pl6INK4a蛋白表达在宫颈癌筛查中虽不能替代高危HPV检测，但可以作为协助高危宫颈上皮内瘤变的组织学诊断指标,宫颈癌进展中高危HPV病毒的整合是必需的，HPV病毒整合和游离状态下pl6INK4a表达并不是都呈阳性。

Samama等[15]做了这方面的研究，对241例宫颈液基细胞学涂片，行巴氏染色分级，同时分别用原位杂交技术和免疫组化技术检测HRHP