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缺血性心脏病发病机制的太阳系新概念

缺血性心脏病发病机制的“太阳系”新概念

山东大学齐鲁医院 作者：

张运　陈文强　 

文章号：

W099830  

2014-6-413:

19:

43   

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    1974年，GouldKL和LipscombK两位学者在《美国心脏病学杂志》上发表了一篇实验研究，他们将犬的冠状动脉左前降支结扎使之逐渐变窄直至完全闭塞，发现当冠状动脉直径狭窄＞80％时，血流量才会显著下降，而预先使用小动脉扩张剂使冠脉血流量增大4～5倍后再行结扎，冠状动脉直径狭窄＞50％时血流量已显著下降[1]。

这一实验产生了冠状动脉血流储备的概念，并迅速转化为临床概念：

冠状动脉直径狭窄≥50％为血流动力学意义的狭窄，≥85％为临界狭窄，而后者又很快演绎为成缺血性狭窄的概念[2]。

因此，近40年来，临床心脏病学家们形成共识：

冠状动脉直径狭窄≥50％才可诊断为冠心病，≥85％的冠状动脉临界狭窄可引起心肌缺血，因此应进行介入治疗[3]。

然而，随着介入性冠状动脉诊断和治疗技术的普及，人们发现，许多有心肌缺血证据的患者冠脉造影并无明显异常，反之，相当一部分患者造影显示严重冠脉狭窄甚至慢性闭塞但并无心绞痛症状和心肌缺血的证据，提示慢性冠状动脉狭窄与心肌缺血之间并非1对1的对应关系[4,5]，从而对慢性狭窄导致心肌缺血的传统观念提出了质疑。

1974年，GouldKL和LipscombK两位学者在《美国心脏病学杂志》上发表了一篇实验研究，他们将犬的冠状动脉左前降支结扎使之逐渐变窄直至完全闭塞，发现当冠状动脉直径狭窄＞80％时，血流量才会显著下降，而预先使用小动脉扩张剂使冠脉血流量增大4～5倍后再行结扎，冠状动脉直径狭窄＞50％时血流量已显著下降[1]。

这一实验产生了冠状动脉血流储备的概念，并迅速转化为临床概念：

冠状动脉直径狭窄≥50％为血流动力学意义的狭窄，≥85％为临界狭窄，而后者又很快演绎为成缺血性狭窄的概念[2]。

因此，近40年来，临床心脏病学家们形成共识：

冠状动脉直径狭窄≥50％才可诊断为冠心病，≥85％的冠状动脉临界狭窄可引起心肌缺血，因此应进行介入治疗[3]。

然而，随着介入性冠状动脉诊断和治疗技术的普及，人们发现，许多有心肌缺血证据的患者冠脉造影并无明显异常，反之，相当一部分患者造影显示严重冠脉狭窄甚至慢性闭塞但并无心绞痛症状和心肌缺血的证据，提示慢性冠状动脉狭窄与心肌缺血之间并非1对1的对应关系[4,5]，从而对慢性狭窄导致心肌缺血的传统观念提出了质疑。

1冠脉狭窄与缺血性心脏病的非对应关系

长期以来，人们一直认为，慢性阻塞性冠状动脉疾病（coronaryarterydisease，CAD）与缺血性心脏病（ischemicheartdisease,IHD）之间是1对1的关系，因此二者事实上已成为同义语。

我国学术界习惯将IHD翻译为“冠心病”，这就进一步假设了CAD与IHD的等同关系。

为了避免概念的混淆，我们在本文中采用了IHD的直译——缺血性心脏病。

由于传统概念的影响，在临床实践中，无论几种负荷试验的结果显示心肌缺血的证据但如冠脉造影狭窄程度<50％，则这些试验均被视为“假阳性”；反之，无论几种负荷试验的结果均无心肌缺血的证据但冠脉造影狭窄程度>50％，则这些试验均被视为“假阴性”。

同样，两例具有相似心绞痛症状和心肌缺血客观证据的患者，如一例患者冠脉造影狭窄程度>50％而另一例患者狭窄程度<50％，则前者被视为缺血性心脏病（IHD）患者而给予积极治疗，后者则被动员出院或仅给予预防用药。

因此，“50％法则”已成为指导IHD预防、诊断和治疗的金标准。

一个来自基础实验的数据对于临床实践产生如此巨大的影响，这在医学史上都是罕见的。

近年研究发现，慢性冠脉狭窄与IHD之间并无对应关系。

LinF等人对163例心绞痛患者进行了多排冠脉CT造影和SPECT负荷试验，发现105例患者有轻度冠脉狭窄，39例有明显冠脉狭窄但仅15例有血流限制性狭窄且负荷试验结果正常，这说明狭窄病变和IHD之间并非一致[6]。

病理学研究已证实，急性冠脉综合征（ACS）的发病并非由于斑块过大阻塞管腔，而是由于易损斑块的破裂或糜烂继发管腔内血栓形成[7]。

对死于车祸、他杀、自杀的青年患者的尸检研究表明，60％的青年男性冠脉左前降支斑块已达到AHA二级或以上病变，但并无冠心病病史[8]。

虽然血栓形成是ACS的主要特征，但仍有12％的稳定性心绞痛、14％的缺血性心肌病及4％的对照组患者存在冠脉内血栓形成[9]。

一项病理学研究发现，虽然90％急性或慢性IHD患者有临界冠脉狭窄，但也有50％的无IHD的对照人群存在临界冠脉狭窄，故临界狭窄并不一定导致心肌缺血[10]。

研究发现，在212名ACS患者中，30.6％的患者冠脉造影正常或接近正常[11]。

1999年发表的GUSTOⅡb试验对12142例ACS患者进行了冠脉造影，发现6.8％的男性和10.2％的女性ST段上抬型心肌梗死患者、4.2％的男性和9.1％的女性非ST段上抬型心肌梗死患者以及13.9％的男性和30.5％的女性不稳定性心绞痛患者，冠脉造影未见明显狭窄[12]。

在接受PCI治疗的患者中，ParkSJ等人对比了IVUS测量的冠脉最小管腔面积和FFR测值，发现在最小管腔面积小于4mm2的病变中，66％的病变FFR大于0.8，而当最小管腔面积小于2.4mm2时，仍有30％的病变FFR大于0.8，进一步说明冠脉狭窄与IHD之间呈非对应关系[13]。

长期以来，人们认为在心绞痛患者中，如果冠脉造影显示正常或狭窄程度<50％则属低危人群，预后良好。

然而，近年来大样本人群的长期随访研究否定了这一传统观点。

JespersenL等人对接受冠脉造影的11223例稳定性心绞痛患者和无症状的5705例对照人群平均随访4.6年，发现冠脉造影显示正常或狭窄程度<50％的患者的心血管事件率显著高于对照人群[14]。

LinFY等人对2583例因心绞痛症状或心血管高危因素而行64排CT冠脉造影的患者随访3.1年，发现CT测量的冠脉狭窄<50％的患者的全因死亡率显著高于CT检查无冠脉狭窄的患者[15]。

这些研究显示，冠脉狭窄程度<50％不能作为判断患者预后是否良好的指标。

以上研究证明，慢性冠脉狭窄与IHD之间并不存在1对1的关系，无论是否存在严重的冠脉狭窄都有可能出现IHD。

因此，IHD的诊断和治疗不应单纯建立在严重冠脉狭窄的基础之上。

2解除冠脉狭窄不能改善IHD的预后

“50％法则”包含的一个重要假设是，如果冠脉狭窄程度与IHD之间的确存在对应关系，那么解除冠脉狭窄应能改善IHD患者的长期预后。

然而，一系列临床试验表明，在药物治疗的基础上进行冠脉血运重建，虽能改善症状，但不能预防心肌梗死和死亡的发生，且2~3年后心肌缺血症状会复发[16-23]。

在COURAGE试验中，2287例慢性稳定性心绞痛患者被随机分为药物治疗组和药物联合PCI治疗组，结果显示，药物联合介入治疗组的复合终点事件（心肌梗死、死亡、脑卒中）、全因死亡率以及因ACS或急性心肌梗死的再住院率在两组之间并无显著性差异。

药物联合介入治疗组的患者中30％一年后仍有症状，两组间的心绞痛发生率无显著差异[17]。

FAME研究者将1005例多支血管病变的IHD患者随机分为两组：

一组在冠状动脉造影明确狭窄病变之后立即进行药物涂层支架植入的PCI治疗，另一组在冠脉造影明确狭窄病变之后再测量该病变的冠状动脉血流储备分数（FFR），如FFR≤0.8则提示存在心肌缺血，继行PCI治疗，反之则放弃PCI治疗。

经过一年的随访发现，冠脉造影和FFR联合指导下的PCI组MACE事件（13.2％）明显小于单纯纯冠脉造影指导指导下的PCI组（18.3％，p=0.02）。

相反，一年后两组的心绞痛的发生并无显著差异。

这些结果表明，并非所有的冠脉狭窄病变都产生心肌缺血，而针对心肌缺血的治疗比针对狭窄病变的治疗更能改善患者的预后[24]。

一项涉及1212例严重冠脉狭窄伴心力衰竭患者的多中心研究显示，冠状动脉旁路移植术（CABG）治疗和内科药物治疗相比，全因死亡率无显著性差异[25]。

AdamuU等将532例冠脉造影显示狭窄程度大于50％且SPECT负荷试验结果阳性的稳定性心绞痛患者分为两组：

一组进行药物治疗，另一组进行PCI治疗。

经过6年的随访发现，两组的死亡率和心肌梗死发生率无显著性差异。

分组治疗1年内的再血管化治疗率在PCI治疗组较高，但1年后无差别。

PCI组心绞痛症状及硝酸盐使用率较少[23]。

晚近，PursnaniS等人汇总了12项对比稳定性心绞痛患者PCI与最佳药物疗效的临床试验，患者总例数达7128例，是迄今样本量最大的汇总研究。

结果表明，两种治疗相比，总死亡率、心血管病死亡率、非致死性心肌梗死的发病率和再血管化的治疗率无显著性差异，但PCI治疗组的心绞痛发生率显著降低[26]。

总之，多项临床试验结果表明，在稳定性心绞痛患者中，有效的冠脉血运重建虽能解除冠脉狭窄，但并不能改善患者的长期预后。

慢性稳定性心绞痛患者中令人失望的PCI疗效常被归咎于血运重建不彻底、支架内再狭窄或患者本人的因素。

然而，在排除这些可能因素的220例稳定性心绞痛患者中，PCI术后1个月的随访发现，仍有1/3患者持续存在心绞痛症状及负荷试验阳性[16]。

研究发现，冠脉血运重建不能阻断AS病变的进展。

BARI试验的研究者对入组的407例冠心病患者随机进行PCI或CABG再血管化治疗，根据冠脉分布和狭窄程度计算出濒危心肌的百分比，这一百分比在PCI组由60％下降到17％，但5年后反弹到25％，而在CABG组由60％下降至7％，5年后反弹到20％。

此外，术后5年PCI组心绞痛的发生率高于CABG组。

5年间濒危心肌的百分比在PCI组和CABG组各为42％和51％，新增的濒危心肌2/3发生在未干预的血管中，这些病变之所以迅速进展，并非由于不完全性血运重建或血运重建失败，而是由于随访期间很多较轻病变的进展[20]。

2011年发表的PROSPECT试验，对697例ACS患者行冠脉介入治疗，随访3年观察心血管事件的发生率。

在引起心血管事件的血管病变中，当初的“罪犯病变”占12.9％，而非“罪犯病变”占11.6％。

这些最初的非“罪犯病变”冠脉造影仅显示管腔轻度狭窄，但血管内超声显示为薄帽的粥样斑块、较大的斑块负荷和较小的管腔面积，具有这些影像学特征的斑块3年后变成“罪犯病变”的可能性显著增大[19]。

上述研究结果并非否定再血管化治疗在急性ST段上抬性心肌梗死患者中的积极作用，但再血管化治疗不能改善慢性稳定性心绞痛患者的预后和心绞痛再发率，表明再血管化治疗只能解除冠脉狭窄而不能治愈心肌缺血。

3缺血性心脏病的“太阳系”新概念

近年研究发现，缺血性心脏病的发生机制是一个“多元制”，而冠脉狭窄只是机制之一，把冠脉狭窄与心肌缺血等同起来是过分简单的概念。

导致IHD的其他机制包括冠状动脉自发性血栓形成、痉挛、炎症、微血管功能异常、内皮功能异常和新生血管等[27-29]。

ArbustiniE对132例非心脏病原因死亡患者的尸检研究发现，冠脉斑块表面存在自发性形成的血栓，与斑块类型和狭窄程度无关。

因此，斑块越大血栓越易形成的观点并不成立[27]。

已知血管内皮在调节血管张力、血小板激活、白细胞粘附聚集及血栓形成中发挥重要作用，因此内皮功能异常可导致心肌缺血的发生[30-32]。

在曾接受心导管检查的308例患者中的随访研究发现，无论是冠脉造影正常或显示冠脉狭窄的患者，心外膜下冠脉或冠状微血管的内皮功能异常均可预测急性心血管事件[32]。

炎症反应在心肌缺血的病理生理过程中起到重要作用，巨噬细胞和T淋巴细胞可分泌多种细胞因子、趋化因子、生长因子、酶类、解联蛋白等，激活内皮细胞、增加血管反应性，导致平滑肌细胞的增生，促进病变的进展。

研究发现，在尚未罹患IHD的中年男性，血浆C反应蛋白的升高是IHD发生的危险因子[30]。

无论是否存在冠脉狭窄，心绞痛患者的血浆C反应蛋白水平升高[33,34]。

血管舒缩异常过去常被认为是AS形成的前兆，近年发现，在无明显冠脉狭窄以及可疑心肌缺血的女性患者中，血管舒缩异常是IHD的独立预测因子[35]。

尽管女性的冠脉斑块负荷显著低于男性，但女性IHD的发生率和死亡率与男性相似[36]。

因此，微血管功能异常已被认为是女性慢性心绞痛的主要机制。

整合上述证据，晚近一批国际心血管病著名学者呼吁新的哥白尼革命。

500年前，哥白尼挑战罗马天主教的“地球中心说”，提出了科学的“太阳中心说”，而我们面临的挑战是：

废除30多年来禁锢我们头脑的IHD单元发病机制的“狭窄斑块中心说”，建立一个新的整合IHD多元发病机制的“心肌细胞中心说”。

学者们提出了缺血性心脏病发病机制的“太阳系”新概念：

以心肌细胞为太阳，以严重冠脉狭窄、炎症、血小板和凝血、血管痉挛、微血管功能异常和内皮功能异常为6大行星。

根据这一新概念，今后IHD的诊断和治疗应从“狭窄斑块”为中心逐渐转向以“心肌缺血”为中心[37,38]。

为了实现这个重大的转变，我们亟需开展以下几方面的研究：

1．IHD的定义：

目前临床心脏病学术界所采用的多个术语如冠状动脉疾病（coronaryarterydisease，CAD）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronaryatheroscleroticheartdisease,CAHD）、冠状动脉性心脏病或冠心病（coronaryheartdisease,CHD）和缺血性心脏病（ischemicheartdisease,IHD）均将冠状动脉粥样硬化性狭窄病变定义为心肌缺血的必要和唯一条件。

然而，根据IHD的“太阳系”新概念，心肌缺血不一定发生在心外膜冠状动脉水平，不一定由动脉粥样硬化所引起，更不一定继发于严重的冠脉狭窄。

因此，我们有必要对缺血性心脏病重新进行定义，这个新的定义应包括导致心肌缺血的6大行星。

如此，IHD一词将有狭义和广义两种定义，是否创造一个全新的术语有待商榷。

2．IHD的分类：

根据IHD的“太阳系”新概念，PepineCJ和DouglasPS两位学者提出了稳定性IHD的新分类（表1），他们建议将此综合征分为血管病因和非血管病因两大类，前一类包括冠状动脉的大血管和微血管以及其他容量血管的病变，后一类包括心肌细胞间、细胞内和线粒体病变以及血管外膜的脂肪细胞和细胞间质的肥大细胞的病变，他们同时提出了这些病变导致IHD的可能机制。

然而，如何在临床上识别这些病变仍有待深入研究[38]。

3．IHD的诊断：

目前根据冠脉造影显示的狭窄程度是否≥50％决定其他诊断技术的结论是否为真阳性或假阳性的做法应予废除。

然而，如何正确诊断心肌缺血，是目前亟需解决的问题。

我们认为，应通过基础和临床研究的密切结合，尽快建立高敏感性和高特异性的IHD诊断技术，在此基础上，建立全球统一的IHD的临床诊断标准。

目前，我们只能应用常规技术进行判断，如应用心电图负荷试验、超声心动图负荷试验、放射性核素心肌灌注显像负荷试验观察心肌缺血的程度和范围。

随着冠状动脉造影和多排CT血管造影技术的迅速普及，很多医院的上述三种负荷试验几乎陷于停顿，这种状态必须改变。

必须使广大心脏病医师认识到，血管造影技术所显示的斑块病变和心肌缺血并非同一概念，以前者推测后者将导致误诊和误治。

在介入性诊断和治疗过程中，FFR测量可明确冠脉狭窄病变的生理学意义，是评价心肌缺血的重要手段，应提倡广泛开展。

对于严重狭窄但FFR测值>0.8的病变，应推迟PCI治疗。

4．IHD的治疗：

对于有心绞痛症状或负荷试验阳性但冠脉造影显示为轻度狭窄的患者，应作为高危人群进行药物治疗。

对于严重冠脉狭窄病变，应采用负荷试验或FFR测量技术首先明确这些病变是否导致心肌缺血，然后决定是否进行PCI治疗，方可改善患者的预后。

炎症、血小板和凝血、血管痉挛、微血管功能异常和内皮功能异常导致IHD的发生率和发病机制尚未明确，如何诊断和治疗这些特殊类型的IHD尚缺乏公认的方法。

此外，临床上缺乏有效保护心肌细胞的药物，已有的心肌保护药物缺乏随机临床试验的证据，这些问题构成了今后IHD的主要研究方向。

参考文献:

[1] GouldKL,LipscombK.Effectsofcoronarystenosesoncoronaryflowreserveandresistance.AmJCardiol,1974,34:

48-55.

[2] LevineGN,BatesER,BlankenshipJC,etal.2011ACCF/AHA/SCAIGuidelineforPercutaneousCoronaryIntervention.AreportoftheAmericanCollegeofCardiologyFoundation/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelinesandtheSocietyforCardiovascularAngiographyandInterventions.JAmCollCardiol,2011,58:

e44–122.

[3] GruntzigA,HirzelH,GoebelN,etal.Percutaneoustransluminaldilatationofchroniccoronarystenoses. SchweizMedWochenschr.1978;108:

1721–1723.

[4] PatelMR,PetersonED,DaiD,etal.Lowdiagnosticyieldofelectivecoronaryangiography.NEnglJMed.2010;362:

886–895.

[5] DouglasPS,PatelMR,BaileySR,etal.Hospitalvariabilityintherateoffindingobstructivecoronaryarterydiseaseatelective,diagnosticcoronaryangiography.JAmCollCardiol.2011;58:

801–809.

[6] LinF,ShawLJ,BermanDS,etal.Multidetectorcomputedtomographycoronaryarteryplaquepredictorsofstress-inducedmyocardialischemiabySPECT.Atherosclerosis.2008;197:

700–709.

[7] NarulaJ,StraussHW.Thepopcornplaques.NatMed.2007;13:

532–534.

[8] McGillHCJr,McMahanCA,ZieskeAW,etal.Associationofcoronaryheartdiseaseriskfactorswithmicroscopicqualitiesofcoronaryatherosclerosisinyouth.Circulation.2000;102:

374–379.

[9] FoxK,GarciaMA,ArdissinoD,etal.Guidelinesonthemanagementofstableanginapectoris:

executivesummary:

thetaskforceonthemanagementofstableanginapectorisoftheEuropeanSocietyofCardiology.EurHeartJ.2006;27:

1341–1381.

[10]ArbustiniE,GrassoM,DiegoliM,etal.Coronaryatheroscleroticplaqueswithandwithoutthrombusinischemicheartsyndromes:

amorphologic,immunohistochemical,andbiochemicalstudy.AmJCardiol.1991;68:

36B–50B.

[11]MarzilliM,GoldsteinS,TrivellaMG,etal.Someclinicalconsiderationsregardingtherelationofcoronaryvasospasmtocoronaryatherosclerosis:

ahypotheticalpathogenesis.AmJCardiol.1980;45:

882–886.

[12]HochmanJS,TamisJE,ThompsonTD,etal.Sex,clinicalpresentation,andoutcomeinpatientswithacutecoronarysyndromes.GlobalUseofStrategiestoOpenOccludedCoronaryArteriesinAcuteCoronarySyndromesIIbInvestigators.NEnglJMed.1999;341:

226–232.

[13]ParkSJ,AhnJM,KangSJ.Paradigmshifttofunctionalangioplasty:

newinsightsforfractionalflowreserve-andintravascularultrasound-guidedpercutaneouscoronaryintervention.Circulation.2011;124:

951-957.

[14]JespersenL,HvelplundA,AbildstrømSZ,etal.Stableanginapectoriswithnoobstructivecoronaryarterydiseaseisassociatedwithincreasedrisksofmajoradversecardiovascularevents.EurHeartJ.2012;33:

734–744.

[15]LinFY,ShawLJ,DunningAM,etal.Mortalityriskinsymptomaticpatientswithnon-obstructivecoronaryarterydisease:

aprospective2-centerstudyof2,583patientsundergoing64-detectorrowcoronarycomputedtomographicangiography.JAmCollCardiol.2011;58:

510–519.

[16]MarzilliM,HuqiA,MorroneD.Persistentangina:

theArabaPhoenixofcardiology.AmJCardiovascDrugs.2010;