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医疗器械无菌细则详解

什么是无菌医疗器械

无菌医疗器械：

由生产企业通过最终灭菌的方法或通过无菌加工技术使产品无任何存活微生物，或通过无菌加工技术使产品无任何存活微生物，医疗单位不需要再进行灭菌而直接使用的医疗器械。

天津市主要生产的无菌器械品种

三类：

心脏支架、导管、球囊、输液器、注射器、三类：

心脏支架、导管、球囊、输液器、注射器、血液透析用的管路、透析粉（）、动物源生物材血液透析用的管路、透析粉（液）、动物源生物材辐照猪皮、骨填充材料）、人工关节（无菌））、人工关节料（辐照猪皮、骨填充材料）、人工关节（无菌）等。

二类：

卫生辅料（一次性使用器械包、手术医）、二类：

卫生辅料（一次性使用器械包、手术医）、医用导管（吸痰管、输氧管）。

医用导管（吸痰管、输氧管）。

一类：

一次性口腔器械盒等。

一类：

一次性口腔器械盒等。

此次我局拟将透析粉透析液也作为细则”透析粉、也作为“此次我局拟将透析粉、透析液也作为“细则”检查的品种。

的品种。

无菌医疗器械管理的基本理念

基本理念产品的质量先是设计出来的，是生产出来的，出来的，是生产出来的，质量不是检验出来的，质量不是检验出来的，完全依据质量标准不能完全反映出问题。

举例

德文波特事件：

埃文斯医疗公司是葛兰素的子公司，德文波特事件：

埃文斯医疗公司是英国葛兰素的子公司，是英国生产普通葛兰素的子公司药品的最大生产商之一。

药品的最大生产商之一。

TP刻度盘115°C

1.7Bar蒸汽1.7Bar115°C

T排水口

5%葡萄糖的灭菌过程115°C，1.7Bar，30分钟

举D1192/C批的灭菌过程D1192/C批的灭菌过程

P例

1.7BarT刻度盘115°C

115°C蒸汽1.7Bar47°C47°T排水口

仅上市3天导致名患者在德文波特死亡仅上市天导致5名患者在德文波特死亡天导致

举无菌检查的局限性

试验目的：

不合格的可能性（%）试验批量：

60,000支试验方法：

按无菌测试方法

例

真实的不合格率1％％5％％15％％

测试20支样品测试支样品不合格的可能性18.2%64.2%96.1%

测试40支样品测试支样品不合格的可能性33.1%87.2%99.8%

无菌器械管理的基本原则1、最大限度减少医疗器械产品全过程中的风险。

最大限度减少医疗器械产品全过程中的风险。

为降低微生物、微粒和热原污染的风险，2、为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌器械的生产应有各种特殊要求。

械的生产应有各种特殊要求。

很大程度上取决于生产人员的技能、3、很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。

训及其工作态度。

质量保证体系极为重要，4、质量保证体系极为重要，无菌器械的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。

格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。

5、产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。

生产加工的每个阶段形式的最终操作或成品检验。

包括灭菌前的各阶段）（包括灭菌前的各阶段）都必须采取过程控制及预防措施，以尽可能降低污染交叉污染和差错降低污染、和差错。

措施，以尽可能降低污染、交叉污染和差错。

概念1概念

什么是污染？

污染是不想引入的杂质，指在器械生产、污染是不想引入的杂质，指在器械生产、包装及储运过程中，带入了尘埃微粒、包装及储运过程中，带入了尘埃微粒、化学或微生物等外界物质。

或微生物等外界物质。

外界物质是生产产品以外的其他物料，外界物质是生产产品以外的其他物料，异物、粒子、微生物、内毒素（异物、粒子、微生物、内毒素（微生物灭活后产生）等等。

后产生）等等。

概念2概念

什么是交叉污染？

交叉污染是指在生产过程中与其他原料、半成品或成品混合造成的污染。

导致的各种原因：

1.设计有缺陷、操作或维护不当以及尘粒截留于系设计有缺陷、统不适当的流程，人员、2.不适当的流程，人员、物料和设备的活动3.设备清洁不彻底

思考的问题

根据企业所生产产品的实际情况考虑:

根据企业所生产产品的实际情况考虑1、有哪些方面的因素会对产品的无菌、热原或细菌内毒素有影响毒素有影响？

菌内毒素有影响？

2、出厂检验能否作为产品放行的最终依据？

、出厂检验能否作为产品放行的最终依据？

检查目的

检查一个企业的生产质量管理体系运行情况，检查一个企业的生产质量管理体系运行情况，看企业是否能持续的、一贯的生产出符合标准标准的医企业是否能持续的、一贯的生产出符合标准的医疗器械。

疗器械。

标准：

国家标准行业标准注册标准

无菌医疗器械的检查要点应重点围绕防止微生物、应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检查现场检查了解厂房、设备、工艺、了解厂房、设备、工艺、关键操作核对相关规程和记录记录需要进一步核实的信息文件检查核查验证文件抽查相关规程和记录

针对文件的检查的不符合项1、《规范》或《实施细则》有要求，体系文件中、规范》实施细则》有要求，未做规定；未做规定；2、体系文件中的规定与《规范》或《实施细则》实施细则》、体系文件中的规定与《规范》的要求不一致。

的要求不一致。

3、与产品质量有关的规定没有依据，也未论证或、与产品质量有关的规定没有依据，验证。

验证。

4、文件内容不全。

、文件内容不全。

5、相同的操作在不同的文件中规定不同。

、相同的操作在不同的文件中规定不同。

6、作业指导性文件内容不正确或无法操作，如：

、作业指导性文件内容不正确或无法操作，定期……。

定期。

无菌医疗器械实施细则（以下简称细则）

主要内容（1+x）

通用要求

（1）

适应于所有医疗器械,包括无菌医疗器械适应于所有医疗器械包括无菌医疗器械

专用要求（x）

仅适应于无菌医疗器械

生产环境（洁净区及其控制）生产环境（洁净区及其控制）工艺用水和工艺用气洁净区内设备和设施灭菌及其确认或无菌加工其他要求：

初包装、动物源性材料、菌检、其他要求：

初包装、动物源性材料、菌检、留样等

专用要求的内容在不同类别医疗器械的实施细则中是不同的。

中是不同的。

其主要内容来源于YY0033和对输注和对输注器具的监管经验器械生产质量管理规范输器具注监管经验无菌医疗器械实施细则质量管理标准

生物学评价临床初包装洁净区控制灭菌过程控制储存条件等风险管理法律法规规章

研制生产流通使用不良事件

监督抽验

产品检验标准

《无菌医疗器械实施细则》文本结构无菌医疗器械实施细则》

第一章总则第二章管理职责第三章资源管理

人力资源、人力资源、基础设施

第八章监视和测量

菌检、留样

生产环境（洁净区）要求工艺用水和工艺用气要求

第四章文件与记录第五章设计和开发第六章采购

动物源材料、初包装要求动物源材料、

第九章销售和服务第十章不合格品控制第十一章顾客投诉和不良事件监测第十二章分析和改进第十三章附则

术语、适应范围、术语、适应范围、执行相关法规和标准、和标准、不涉及条款附录洁净室设置原则

黑色（正体）注：

黑色（正体）为医疗器械通用要求；要求；

第七章生产管理

产品实现的过程控制

洁净区内设备设施要求灭菌过程要求无菌加工

蓝色（斜体）蓝色（斜体）为无菌医疗器械专用要求

医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械检查评定标准1评定标准1

检查项目254项检查项目254项254重点检查项目3131项重点检查项目31项一般检查项目223223项一般检查项目223项严重缺陷项指重点项目不符合要求。

严重缺陷项指重点项目不符合要求。

一般缺陷项指一般项目检查不符合要求

医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械检查评定标准2评定标准

项目严重缺陷（严重缺陷（项）一般缺陷率0＜10%01-301-3＞310-20%＜10%＞20%≥10%——

结果通过检查整改后复查不通过检查

第一章总则第一条本实施细则制定的目的和依据

目的

规范无菌医疗器械生产企业的质量管理体系

依据

《医疗器械生产质量管理规范》医疗器械生产质量管理规范》

第二条

本实施细则的适应范围企业?

第二类和第三类无菌医疗器械生产?

设计开发、生产、销售和服务设计开发、生产、产品?

通过最终灭菌的方法?

通过无菌加工技术?

其上无任何形式的存活微生物的医疗器械；其上无任何形式的存活微生物的医疗器械；或任何标称“无菌”的医疗器械。

或任何标称“无菌”的医疗器械。

提要说明：

本条明确了《无菌医疗器械实施细则》本条明确了《无菌医疗器械实施细则》的适用范围。

不管是采用灭菌方法，适用范围。

不管是采用灭菌方法，还是过滤除菌或无菌加工技术使产品无菌，滤除菌或无菌加工技术使产品无菌，凡是在产品的包装、标志、标识或说明中标注在产品的包装、标志、无菌”“无菌”字样提供使用的医疗器械均适用本实施细则；本实施细则；凡是生产第二类和第三类无菌医疗器械的生产企业应当在产品设计开生产、发、生产、销售和服务的全过程中执行本实施细则；生产第一类无菌医疗器械的生实施细则；产企业建议执行本实施细则。

产企业建议执行本实施细则。

第三条无菌医疗器械生产企业要根据产品特点，按本无菌医疗器械生产企业要根据产品特点，根据产品特点实施细则》的要求建立和实施质量管理体系建立和实施质量管理体系，《实施细则》的要求建立和实施质量管理体系，并保持其有效性已建立了质量管理体系的企业，按本《已建立了质量管理体系的企业，按本《实施细的要求补充、完善质量管理体系，则》的要求补充、完善质量管理体系，本《实施细则》施细则》所要求的在质量管理体系文件中都做出规定。

出规定。

在体系文件的编写依据中增加《规范》在体系文件的编写依据中增加《规范》和本实施细则》等文件。

《实施细则》等文件。

合理确定不涉及条款。

提要说明：

本条要求无菌医疗器械生产企业要建立、本条要求无菌医疗器械生产企业要建立、实施和保持质量管理体系，实施和保持质量管理体系，质量管理体系文件必须满足本实施细则的要求，件必须满足本实施细则的要求，并且质量管理体系的实施是有效的，理体系的实施是有效的，各项要求均处于受控状态，控状态，包括在产品实现的全过程中实施风险管理。

险管理。

第二章管理职责质量管理的组织机构对保证医疗器械生产全过程受控至关重要；受控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证医疗器械质量的关键因素；证医疗器械质量的关键因素；人员任命和职责必须以文件形式明确规定。

文件形式明确规定须以文件形式明确规定。

通用条款解读见“管理规范”第二章。

第三章

资源管理

无菌医疗器械生产的厂房与设施是实施细则”的先决条件，其布局、“细则”的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免污染交叉污染、污染和建造应有利于避免污染和交叉污染、避免差错，并便于清洁及日常维护。

差错，并便于清洁及日常维护。

通用条款解读见“管理规范”第三章。

厂房的检查要点1厂房的检查要点厂址及厂区周围的环境厂房布局和建造洁净区内生产和管理人员的培训洁净室（洁净室（区）洁净室（洁净室（区）的环境要求及其控制洁净度级别空气净化调节系统气流组织洁净区的门窗、操作台、水池、地漏、洁净区的门窗、操作台、水池、地漏、灯具人员净化

厂房的检查要点2厂房的检查要点物料净化工艺布局洁净区的清洁和消毒洁净室（的检（洁净室（区）的检（监）测环境监控（包括动态监控）环境监控（包括动态监控）湿度、静压差、风速或换气次数、温、湿度、静压差、风速或换气次数、照度和噪声、新风洁净工作服和无菌工作服的管理等等

第八条

在洁净区内人是最大的污在洁净区内人是最大的污染源；染源；要最大程度的降低人对环境的污染，人对环境的污染，最有效的方式就是教育和培训

对洁净区内生产和管理人员的培训对洁净区内生产和管理人员的培训凡是进入洁净区的人员都应进行个人卫生和微生物学基础知识、和微生物学基础知识、洁净技术方面的培训和考核。

还应包括：

训和考核。

还应包括：

应懂得如何洗手和对手进行消毒。

应明了什么是不适当的活动，并尽量避应明了什么是不适当的活动，免之。

免之。

应穿着适当的工作服，明白如何穿着洁应穿着适当的工作服，净服或无菌服。

净服或无菌服。

对应的检查评定标准1：

对应的检查评定标准：

0801、0802、0803、0804、、、

提要说明：

对于无菌医疗器械生产企业人员培训的特殊要求。

培训的特殊要求。

对进入洁净区的人员不限于生产操作及质量检验人员）（不限于生产操作及质量检验人员）都应进行个人卫生和微生物学基础知识、应进行个人卫生和微生物学基础知识、洁净技术方面的培训和考核。

洁净技术方面的培训和考核。

通过培训和教育，使得大家建立起洁净、无菌、和教育，使得大家建立起洁净、无菌、微粒、微生物、微粒、微生物、交叉污染等概念和意识。

对不具备良好卫生习惯的人不宜在洁净区内从事直接接触产品的工作。

洁净区内从事直接接触产品的工作。

对应的检查评定标准2：

对应的检查评定标准：

0801、0802、0803、0804、、、

至少应涉及检查的内容：

查看相关培训的制度和至少应涉及检查的内容：

查看相关培训的制度和制度从事生产操作和检验的人员的培训记录和培训档从事生产操作和检验的人员的培训记录和培训档案。

检查岗位专业技术培训的内容，是否包括：

与本岗位生产操作有关的产品工艺操作技术、岗位生产操作有关的产品工艺操作技术、设备操作技术以及相关的技术知识等。

作技术以及相关的技术知识等。

重点是体系相关知识、岗位操作理论知识和实践操作技能；知识、岗位操作理论知识和实践操作技能；此外还应包括安全知识等内容。

还应包括安全知识等内容。

检查生产操作人员的个人培训档案档案，检查生产操作人员的个人培训档案，是否有经专业技术培训考核合格上岗的记录。

业技术培训考核合格上岗的记录。

记录现场询问经培训考核上岗的人员。

询问经培训考核上岗的人员现场询问经培训考核上岗的人员。

第九条对应的检查评定标准：

0901、0902、对应的检查评定标准：

*0901、*0902、0903、0904、0905、0903、0904、*0905、0906

特别提出了企业应建立与医疗器械产品相适应的留样室对留样室的检查要特别注意:

对留样室的检查要特别注意:

留样观察的条件与留样器械贮存条件是否一致。

验证留样\生产批留样\验证留样\生产批留样\灭菌批留样等生产设备（包括灭菌设备工艺装备的）灭菌设备、生产设备（包括灭菌设备、工艺装备的）能力

第十条对工作环境的要求可能对产品质量产生不利若有可能对产品质量产生不利影响，应对工作环境工作环境条件做出影响，应对工作环境条件做出定量或定性的规定制定环境条件控制程序文件或作业指导书对环境条件的监视和控制（对环境条件的监视和控制（设备和设施），），以达到规定要求备和设施），以达到规定要求如果环境条件控制是个特殊过程还应对这个过程进行确认

不仅是生产环境：

环境：

还包括从原材料的购进（的购进（从提货或运输开始；时）开始；到储存、到储存、生产加工过程、产加工过程、监视与测量，监视与测量，以及成品的贮存、贮存、运输等，直到将产品交付给客户为止

对应的检查评定标准：

1001、1002、1003、、

检查要点：

检查作业环境条件要求、工作环境控制程检查作业环境条件要求、工作环境控制程序文件或工作环境控制作业指导书等或工作环境控制作业指导书序文件或工作环境控制作业指导书等；现场考察应满足工作环境条件控制要求的设备和设施；设备和设施；检查实施控制和达到环境条件要求的管理情况记录记录。

情况记录。

若为特殊过程还应检查确认记录。

第十一条

生产环境要求

对环境有三重要求：

制造厂厂址周围的大环境要求、厂区的中环境（即洁净区周围环境要求、厂区的中环境（的环境）要求和洁净区内小环境的要求。

的环境）要求和洁净区内小环境的要求。

厂址选择时应考虑厂址选择时应考虑?

所在地周围的自然环境和卫生条件良好，至少没有空所在地周围的自然环境和卫生条件良好，气或水的污染源，还宜远离交通干道、货场等。

气或水的污染源，还宜远离交通干道、货场等。

厂区的环境要求厂区的环境要求?

厂区的地面、道路应平整不易起尘。

宜通过绿化等减厂区的地面、道路应平整不易起尘。

少露土面积或有控制扬尘的措施。

垃圾、少露土面积或有控制扬尘的措施。

垃圾、闲置物品等不应露天存放等，不应露天存放等，总之厂区的环境不应对无菌医疗器械的生产造成污染。

械的生产造成污染。

厂区的总体布局合理性厂区的总体布局合理性?

生活区、行政区和辅助区不得对无菌医疗器械的生产生活区、特别是洁净区有不良影响；人流、物流宜分开。

区，特别是洁净区有不良影响；人流、物流宜分开。

–对新建、扩建的无菌医疗器械生产企业，建议由对新建、对新建扩建的无菌医疗器械生产企业，有医药工业洁净厂房设计资质的单位设计。

有医药工业洁净厂房设计资质的单位设计。

从硬件设计上确保满足中环境的

对应的检查评定标准：

1101、1102、1103、、

检查要点：

现场察看企业所在地的自然环境和卫生条件应符合要求，无污染源，无空气或水等的污染源，合要求，无污染源，如：

无空气或水等的污染源，远离交通干道、货场等；远离交通干道、货场等；察看洁净区周围的厂区环境和卫生条件应符合要对洁净区不会造成污染；求，对洁净区不会造成污染；现场检查生活区、现场检查生活区、行政区和辅助区不应对生产区有不良影响。

有不良影响。

第十二条洁净生产区

确定在洁净室（区）内生产的过程确定在洁净室（在洁净室

分析、识别并确定在洁净室（区）内进行生产未能覆盖分析、识别并确定在洁净室（的过程。

的过程。

过程分析要有文件或资料并在相关文的或不是如工艺文件或工艺流程中作出标识。

件，如工艺文件或工艺流程中作出标识。

单一用途?

*洁净室（区）的洁净度级别要符合“设置原则”的产品，洁净室（的洁净度级别要符合设置原则”的产品，符合“其环境洁要求。

见附录）要求。

（见附录）

洁净室（洁净室（区）静压差要求

不同级别洁净室（区）之间大于5帕，洁净室不同级别洁净室（之间大于5与室外大于1010帕（区）与室外大于10帕。

应有压差指示装置。

应有压差指示装置指示装置。

相同洁净室（区）间压差梯度合理。

相同洁净室（间压差梯度合理。

净度级别可靠产品相似、相似、用途相同或近，遵循宜高不宜低的原则，低的原则，就低必须验证。

验证。

洁净室（区）洁净度级别设置原则

（附录中的八项内容）

一、采用使污染降至最低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。

倡导技术进步，建议用先进的生产技术。

包括先进的生产工艺、先进的设备、工装包括先进的生产工艺、先进的设备、和设施等。

和设施等。

这是一个双重硬件保障的概念，既有洁净这是一个双重硬件保障的概念，环境作保障，又有先进生产技术作保障。

环境作保障，又有先进生产技术作保障。

在产品形成过程中尽量减少人为因素尽量减少人为因素，在产品形成过程中尽量减少人为因素，最大程度地使产品不暴露在操作环境中，大程度地使产品不暴露在操作环境中，尽可能避免人与产品的直接接触。

可能避免人与产品的直接接触。

洁净室（区）洁净度级别设置原则

器械按与人体接触性质分类：

（GB/T16886.1））1、表面接触器械、

a）皮肤、b）粘膜、c）损伤表面皮肤、粘膜、

2、外部接入器械、

a）血路间接、b）组织骨/牙质接入c）循环血液血路,间接、组织/骨牙质接入

3、植入器械、

a）组织骨、b）血液组织/骨

洁净室（区）洁净度级别设置原则

二、植入和介入到血管内器械，不清洗零部件的植入和介入到血管内器械，植入和介入到血管内器械加工，末道清洗、组装、初包装及其封口，不低加工，末道清洗、组装、初包装及其封口，于10000级。

植入到血路或心脏内的器械，血管支架、心脏瓣膜、植入到血路或心脏内的器械，如：

血管支架、心脏瓣膜、人工血管、起博电极、人工动静脉瘘管、血管移植物、人工血管、起博电极、人工动静脉瘘管、血管移植物、体内药物释放导管和心室辅助装置等。

介入到血路内的器械，各种血管内导管（介入到血路内的器械，如：

各种血管内导管（如中心静脉导管）脉导管）、支架输送系统等。

对于需要在万级下的局部百级洁净区内进行组装或灌装封的不清洗零配件的加工需要在万级洁净区内进行，封的不清洗零配件的加工需要在万级洁净区内进行，如血袋等

洁净室（区）洁净度级别设置原则

三、植入到人体组织、与血液、骨腔或非自然腔道植入到人体组织、与血液、植入到人体组织直接或间接接触器械，（不清洗）零部件的加工、，（不清洗直接或间接接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等，不低于100末道清洗、组装、初包装及其封口等，不低于100000级000级。

主要与骨接触的器械，如：

矫形钉、矫形板、人工关节、主要与骨接触的器械，矫形钉、矫形板、人工关节、骨假体、人工骨、骨假体、人工骨、骨水泥和骨内器械等。

与血路上某一点接触，作为管路向血管系统输入的器械，与血路上某一点接触，作为管路向血管系统输入的器械，其特点是间接地通过药液或血液与人体血路接触，其特点是间接地通过药液或血液与人体血路接触，如：

一次性使用输液器、一次性使用输血器、一次性使用输液器、一次性使用输血器、一次性使用静脉输液针、延长器、转移器等。

脉输液针、延长器、植入到人体组织的器械，如起博器、药物给入器械、植入到人体组织的器械，如：

如起博器、药物给入器械、神经肌肉传感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、神经肌肉传感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、工喉、骨膜下植入物和结扎夹等。

与血液直接接触的器械，血浆分离器、与血液直接接

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