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慢性肺部疾病相关性肺动脉高压全文
2021慢性肺部疾病相关性肺动脉高压（全文）
一、背景
定义：
肺动脉高压（pulmonaryhypertension，PH）是一种以肺动脉压（PAP）和肺血管阻力（PVR）升高为特征的疾病，逐渐导致右心衰竭和死亡。
传统定义为在静息状态仰卧位下右心漂浮导管（rightheartcatheterization，RHC）测得的mPAP≥25mmHg；然而，越来越多的证据表明，在系统性硬化症、慢性血栓栓塞和慢性肺部疾病相关的PAH中，即使mPAP（21－24mmHg）轻度升高，也会出现运动受限的症状，结果可能很差[1]。
因此，建议对于20＜mPAP＜25mmHg的病人仍需考虑肺动脉高压。
2018年欧洲呼吸学会（ERS）重新制定了肺动脉高压的血流动力学定义[2]，建议将mPAP＞20mmHg，PAWP≤15mmHg，PVR≥3WU作为毛细血管前肺动脉PH的最佳标准（见表1）。
表1 肺动脉高压的血流动力学定义
根据其病理机制、临床表现、血流动力学特征和治疗措施将肺动脉高压分为5类，其中第3类PH是由阻塞性或限制性肺疾病和/或低氧血症引起的，是晚期慢性肺病常见的并发症，且较其他相比表现出更差的预后[3]；2018年欧洲呼吸学会（ERS）进一步简化了肺动脉高压的分类（见表2）。
其中第3类中将睡眠障碍性呼吸、肺泡通气障碍、长期高海拔暴露统称为无肺部疾病性缺氧。
本篇将重点讨论慢性肺疾病相关性肺动脉高压（CLD－PH）。
表2 肺动脉高压的最新临床分类
慢性肺部疾病与肺动脉高压的联系按照如下分类[4]：
1.CLD不伴有PH（mPAP＜21mmHg或mPAP21－24mmHg，肺血管阻力（PVR）＜3WoodUnits（Wu））。
2.CLD伴有PH（mPAP21－24mmHg伴PVR≥3Wu或mPAP25－34mmHg）
3.CLD伴有重度PH（mPAP≥35mmHg或mPAP≥25mmHg伴低心指数（CI＜2.0L·min－1·m－2）
慢性肺疾病相关性肺动脉高压强调并界定为稳定期CLD的PH评估，目前的研究主要集中在慢性阻塞性肺疾病（COPD）和间质性肺病（ILD），CLD相关性肺动脉高压（CLD－PH）与功能状态降低和预后更差明显相关[5,6]。
即使在符合第1类肺动脉高压（PAH）诊断标准的患者中，轻微肺部疾病的存在也会影响生存率[7]。
二、流行病学和临床表现
（一）慢性阻塞性肺疾病COPD
COPD－PH患病率通常取决于疾病的严重程度、PH的定义、诊断评估方法以及特定的遗传特征，先前对GOLD分级与PH发病率的研究表明，GOLD分级Ⅰ级和Ⅱ级COPD患者PH的发生率为5％，Ⅲ级患者的发生率为25％，而IV级几乎为40％，（PH≥25mmHg），而在另一项针对GOLDIV级患者的研究中，有90％的GOLDIV级患者的mPAP＞20mmHg；其中大部分患者的mPAP位于20－30mmHg，仅1－5％的病人静息状态下mPAP35－40mmHg[4]。
有因COPD急性加重需要住院治疗病史的患者发生PH的概率更高[5,6]，但是COPD－PH患者肺动脉压力进展是缓慢的，约0.39－0.65mmHg/年。
COPD－PH运动能力明显下降，即使在中等运动条件下，COPD患者即可表现出mPAP的快速上升，这与肺血管扩张性及血管再生能力下降相关。
PH的存在也与COPD患者的死亡率有较强的相关性，mPAP和/或PVR与PH－COPD的生存呈负相关[5,6]。
（二）特发性肺纤维化和其他间质性肺病
与慢性阻塞性肺病和肺气肿相比，ILD－PH较少见。
而特发性肺纤维化（IPF）是ILD最常见的特发性形式，PH发生率与其严重程度相关，据报道，在IPF中，早期初诊时有8－15％的患者mPAP≥25mmHg，当IPF进展时PH的发生率明显上升（30％－50％），在IPF终末期，PH的发生率＞60％；但是在一组等待肺移植的患者中，只有9％的患者mPAP＞40mmHg[8]。
肺功能损害及高分辨率CT（HRCT）纤维化评分与PH的严重程度没有明显的相关性，而在IPF－PH患者的肺中观察到明显的基因特征，重度IPF－PH的患者中与肌成纤维细胞增殖和血管重塑相关的基因表达增加，而无PH的IPF患者则强烈表达炎症基因[9]。
此外，PH是IPF患者生存的独立预测因子，与晚期IPF急性加重的风险增加相关。
（三）肺纤维化合并肺气肿（CPFE）
目前肺纤维化合并肺气肿（CPFE）的定义为胸部CT表现为同时存在上肺的肺气肿和下肺的纤维化病变。
患病率较低，但更容易发生PH，估计发生率为30－50％，68％的CPFE－PH患者mPAP＞35mmHg[4]。
CPFE－PH患者功能受限较单一COPD－PH，IPF－PH严重，通常表现为正常或轻度下降的肺容积、无气流阻塞，伴有明显的低氧血症、DLCO受损及PH。
而PH的存在与较差的预后相关。
（四）结节病
结节病中PH的发生率为5.7％－74％不等，虽然绝大多数SAPH患者都有广泛的实质性疾病，但也可能发生在没有肺纤维化的患者。
据报道，SAPH的5年存活率为50－60％，DLCO受损与SAPH的严重程度相关[10]。
（五）其他慢性肺部疾病
肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者PH发病率高，其血流动力学特征类似于PAH。
而淋巴管肌瘤病的发生率较低，主要与实质受累的程度有关。
PH可能使有支气管肺发育不良和囊性纤维化病史的成年人的病程复杂化。
慢性过敏性肺炎、肺癌也可能发生PH[4]。
三、病理生理学改变：
慢性肺疾病相关性肺动脉高压形成，除了缺氧引起的血管收缩，还伴有气道及肺实质的炎症和纤维化病变，导致肺血管重塑。
从因使肺血管阻力（PVR）及肺动脉压升高。
（一）肺血管收缩
缺氧会引起肺动脉血管收缩，是肺动脉高压形成最重要的因素。
在CLD－PH中，早期因肺部疾病导致肺组织通气不均匀，低通气部分的血管收缩而通气良好区域的肺血管则代偿性舒展以保证氧饱和度。
但当病灶进一步扩张，缺氧持续存在时，就会导致肺血管肌层增厚和非肌性肺小动脉和肺静脉肌化，进而形成PH。
缺氧性肺血管收缩是多种机制共同作用的结果，包括：
1.缺氧对血管平滑肌细胞的直接作用；2.缺氧影响血管内皮细胞对血管收缩剂和血管舒张剂的平衡；3.缺氧可导致K+通道关闭，导致膜去极化和Ca2+摄取增加。
细胞内Ca2+浓度增加引起血管收缩。
此外，高碳酸血症时，H+产生过多使血管对缺氧的收缩敏感性增强，从而易形成PH，但是目前存在争议，需进一步实验验证[11]。
（二）肺血管重塑
肺血管重塑不仅表现在无肌型小动脉肌化和肌型动脉内膜纤维化、中膜及外膜增厚，还包括肺泡间隔毛细血管的丢失、丛状病变、血管周围炎症细胞的聚集以及腔内血栓形成和机化。
目前也有越来越多的证据表明所有类型PH都有不同程度的毛细血管后肺静脉系统受累，表现为小叶间隔较大的肺静脉“动脉化”[12]。
除了因为慢性肺病引起的炎症和肺实质性改变外，其发病机制还与缺氧、血流动力学改变、免疫调节失衡、代谢紊乱以及遗传有关。
最终引起基因表达的改变，增强促增殖及促炎基因的表达，导致PH（见图1）。
1．缺氧
慢性缺氧引起肺血管改变的机制尚未完全清楚。
除了上述所讲的缺氧引导的肺血管收缩外，还可以通过影响多种细胞因子、炎症介质以及转录调控因子的表达，导致血管内皮细胞功能障碍、PA－SMC聚集、血管的复杂病变。
首先，缺氧会引起血管内皮细胞的应激反应，导致HIF－1α、HIF－2α和PGC－1α的表达，它们是关键的转录调控因子，HIF－1α是细胞氧稳态的主要调节因子，在低氧状态下，使细胞的新陈代谢向厌氧方向转变。
HIF－1α还可诱导EPO和VEGF的转录，从而增加血液携氧能力，促进缺氧区域的血管生成。
低氧还会使血管内皮细胞产生活性氧（ROS）和氮，造成血管功能障碍；其次，低氧肺组织的巨噬细胞会释放缺氧诱导的有丝分裂因子（HIMF），它通过VEGF及其受体VEGFR2促进炎症和血管生成；再者，血管内皮细胞和巨噬细胞释放的细胞因子也可以招募表现为“炎症”表型的纤维细胞，其特征是表达IL－1、IL－6、SDF－1及其受体CXCR4、骨桥蛋白和整合素受体ανβ3。
研究表明暴露在慢性缺氧中的小鼠肺中IL－6的过度表达导致了严重的肺动脉高压，而且，IL－6分泌的增加导致骨形态发生蛋白受体（BMPR）2的表达减少，该受体在高达70％的遗传性PH患者中发生突变[11,12]。
2．血流动力学改变
正常情况下，血管内皮细胞对高流体切应力的反应是失去鹅卵石外观并向流动方向延伸，而不能适应这些形态变化则与血管重塑的趋势增加有关[12]。
PH患者分离的微血管肺内皮细胞，在体外表现出对高切应力的延迟形态适应。
此外，高流体切应力与缺氧共同影响血管内皮细胞的功能障碍[12,13]。
3．免疫调节失衡
在PH的动物实验中，血管周围混合性炎症细胞的浸润往往先于肺血管的重构，这表明免疫炎症机制可导致肺血管重塑。
类似的，在肺动脉高压患者的肺活检中可以观察到由小的淋巴聚集成的大淋巴细胞聚集物，类似于高度组织化的淋巴滤泡。
PH患者的内皮细胞、成纤维细胞、PA－SMCs以及肌成纤维细胞均表现出明显的促炎征象，特别是细胞因子、趋化因子和炎症细胞黏附分子的表达[13]。
此外，肺组织中淋巴细胞亚群改变:
Th1、Th2、Th17以及树突样细胞的募集，Treg功能受损也提示其免疫炎症发病机制。
4．代谢紊乱
肺血管细胞中参与PH发生和进展的异常信号可能是代谢失调的原因或结果，一些代谢和信号通路可能是PH治疗的潜在靶点，包括HIF1和磷酸肌醇3－激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素途径；线粒体磷酸酶和张力蛋白同源（PTEN）诱导的激酶1（PINK1），HIPPO和p53信号通路；以及抑制丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）；线粒体热休克蛋白90的积累[13]。
5．遗传因素
高达70％的遗传性PH患者骨形成蛋白受体2（BMPR2）基因变异[12]。
图1
四、诊断及鉴别诊断：
对于临床疑似CLD－PH的患者，应首先进行肺实质性疾病程度的评估，包括肺功能检查（肺容积，DLCO）、动脉血气分析以及功能运动实验（如心肺运动实验（CPET）6分钟步行实验（6MWD）），必要时可行支气管镜下肺泡灌洗及活检。
超声心动图和胸部CT是CLD－PH重要的筛查手段，但确诊仍需靠右心漂浮导管检查。
（一）症状
CLD－PH的症状是非特异性的，除了CLD的咳嗽、咳痰、呼吸困难等，还可以表现为疲劳、虚弱、胸痛、头晕/晕厥。
进行性右心衰竭症状（如水肿、腹水、腹胀等）发生在较晚或急性加重的疾病中。
咯血、Ortner综合征/声音嘶哑（单侧声带麻痹）和心律失常也可能是CLD－PH的特征，但较为少见。
（二）体征
体格检查除了CLD的相关体征外，还可见第二心音（P2）增强、三尖瓣或肺动脉瓣返流杂音，以及右心室抬高、颈静脉扩张、肝颈静脉反流、腹水、肝和/或脾增大、水肿等。
（三）心电图（ECG）
心电图检查可做为PH存在的线索，特别是PAH患者心电图的特征常提示与较差的预后相关，另外，正常的心电图不能排除CLD－PH[14]。
（四）实验室检查
实验室检查对于CLD－PH的诊断无明显意义，但可以鉴别诊断其他形式的肺动脉高压，以及提示终末期的器官受损。
对于疑诊患者应常规行血常规、生化、甲状腺功能及BNP和/或NT－proBNP检查。
肝功能异常常可提示肝淤血、原发性肝病以及治疗影响；甲状腺疾病在PAH中很常见，特别是疾病发展过程中急性加重或突然恶化应当考虑；血浆脑钠肽水平（BNP）以及N末端BNP前体（NT－proBNP）已被证实在重度CLD－PH中明显升高，但对中度及以下CLD－PH的特异性及敏感性较低，且易与左心功能疾病混淆；此外，对于结缔组织病（CTD）、HIV的筛查也行考虑，尽管抗体效价较低（1：
80），但据报道，抗核抗体（ANA）在肺动脉高压患者中经常升高。
抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物和抗β2－糖蛋白抗体可用于鉴别第4类（慢性血栓栓塞性肺动脉高压）[4,15]。
（五）肺功能检查
肺功能检查可评估CLD－PH患者肺部疾病的程度，帮助鉴别1类和3类肺动脉高压，应包含肺总量及一氧化氮弥散度：
一氧化氮弥散度（DLCO）降低（＜预计值的40％）、FVC/DLCO升高（低KCO）应考虑CLD－PH。
（六）功能性运动测试
功能性运动测试可量化患者在运动过程中出现的肺循环和体循环的相对低灌注程度，并对运动受限的严重程度进行分级以及评价治疗效果。
常用的测试包括心肺运动实验（CPET）以及6分钟步行实验（6MWD）；CLD－PH患者常表现为CPET循环储备减少，而通气储备正常；6MWD的距离及动脉血氧饱和度下降，以及Brog评分升高。
（七）经胸超声心动图（TTE）
超声心动图是筛查CLD－PH的最佳无创性检查手段，但是传统的测量三尖瓣返流峰值速度以估计右心室收缩压的方法有一定的限制性，易受到肺部疾病的影响。
最新研究提倡应测量右心室流出道直径、三尖瓣环平面收缩期离散度和对右室结构和功能的定性评估以综合分析[15,16]。
（八）胸部CT
胸部CT可以直观的测量肺动脉和主动脉的血管直径，若肺动脉与主动脉的比值＞1（0.9－1.1）则应考虑CLD－PH，另外，高分辨率CT（HRCT）可发现肺实质性病变，有助于鉴别1组和3组肺动脉高压。
（九）右心漂浮导管（RHC）：
右心漂浮导管是PH诊断的金标准，并能准确的评估预后，但因其有创性检查，除非RHC结果影响治疗策略（如肺移植、临床试验）或临床恶化和进行性加重的运动受限与通气障碍不匹配，并不要求对疑似CLD－PH的患者行RHC检查[15]。
有时很难鉴别肺实质性疾病与肺动脉高压是并存还是相关的，目前对于1类与3类肺动脉高压的鉴别标准（见表3）。
若1秒用力呼气量（FEV1）＞预计值的60％、用力肺活量（FVC）＞预计值的70％、与阻塞性或限制性通气障碍程度不成比例的弥散功能下降，则倾向于1类（PAH）；相反则考虑3类（CLD－PH）。
按照上述标准仍无法鉴别的患者，需要转诊至同时具有肺动脉高压和慢性阻塞性肺疾病专业知识的中心[2,4]。
表3
五、治疗
（一）基础治疗
除了根据现行指南对基础肺疾病进行最佳治疗，长期氧疗（LTOT）被证实对于伴有低氧血症的肺疾病患者具有直接意义，研究表明，对稳定的伴有低氧血症的COPD患者进行LTOT，LTOT15h/天可以阻止mPAP的逐渐增加；LTOT＞18h／天，mPAP略有下降；但对静息状态下SpO289－93％或运动后SpO2＜90％持续≥10秒的COPD患者，LTOT在生存方面不具有益处[4,11]。
此外，LTOT在ILD中的有益作用的证据不如COPD明显，并且缺少LTOT对与这组疾病相关的PH的影响的研究。
（二）药物治疗
1.慢性阻塞性肺疾病（COPD）
（1）根据2020年GOLD慢性阻塞性肺疾病全球倡议的稳定期COPD的治疗方案[17]（见图2），所有COPD患者均推荐按需使用短效支气管扩张剂以缓解呼吸困难的间歇加重；
图2
1）A组患者应根据其对呼吸困难的影响给予支气管扩张剂治疗，可以是一种短效或长效的支气管扩张剂；
2）B组初始治疗应该为一种长效吸入性支气管扩张剂，长效制剂优于按需使用的短效制剂，目前没有证据表明那种长效制剂更优，对于严重呼吸困难的患者，可以考虑使用两种支气管扩张剂进行初步治疗；
3）C组初始应为单一的长效支气管扩张剂，根据实验测试结果LAMA在预防病情恶化方面优于LABA，因此建议在3组中使用LAMA；
4）D组患者总体来说，初始治疗首选LAMA，因其对缓解呼吸困难及减少急性发作均有效。
有更多严重症状的患者（CAT≥20分），尤其是呼吸困难更重或活动受限的患者，LAMA+LABA优于单药治疗；目前并没有证据表明LAMA+LABA在预防急性加重方面优于LAMA，因此初始治疗选择LAMA+LABA要基于症状的水平；在部分患者，如外周血嗜酸性粒细胞≥300/ul，或有哮喘病史，首选LABA+ICS，因ICS可能会引起肺炎等副作用，因此需综合获益及风险后使用。
（2）后续治疗管理应遵循审查、评估，然后再根据需要进行调整的原则（见图3），首先应回顾症状（呼吸困难）和恶化风险；再评估吸入器的使用和依从性，以及非药理学方法的作用（包括肺康复和自我管理宣教）；最后根据需要调整药物治疗，包括升级或降级，适当的要考虑更换同一类别的吸入装置或药物（例如，使用不同的长效支气管扩张剂）。
治疗中的任何改变都需要随后对临床反应进行审查，包括副作用。
图3
（3）如果起始的治疗合适，则维持原方案治疗，否则应根据占主导地位的可治性特征路径进行调整（图4）：
1）呼吸困难
①对于使用单一长效支气管扩张剂治疗的持续性呼吸困难或运动受限的患者，推荐使用两种支气管扩张剂。
如果添加第二种长效支气管扩张剂仍不能改善症状，可以再次降级该治疗为单一疗法，也可以考虑切换吸入器装置或药物；
图4
②对于在LABA+ICS治疗中持续呼吸困难或运动受限的患者，可以添加LAMA以升级到三重治疗，如果是初始症状并没有应用ICS的指证（如ICS是在没有恶化病史的情况下用于治疗），或ICS治疗无效、ICS因副作用需要停用时，则应考虑从LABA+ICS切换到LABA+LAMA；
③在所有阶段，应对其他原因（非COPD）引起的呼吸困难进行适当的调查和治疗。
吸入器技巧和依从性应被认为是治疗反应不足的原因。
2）急性加重
①对于应用长效支气管扩张剂单一疗法持续恶化的患者，应升级至LABA+LAMA或LABA+ICS。
ICS在治疗恶化频率和/或严重程度加重的患者中作用更为明显。
而有哮喘病史或发现提示哮喘的患者，LABA+ICS可能是首选。
血嗜酸性粒细胞计数可明确对ICS有较大益处反应的患者。
对于每年有一次急性加重的患者，外周血中嗜酸性粒细胞≥300/μL更有可能对LABA+ICS治疗有反应。
对于每年有2次中度加重或在前一年至少有一次严重恶化需要住院的患者，血液中嗜酸性粒细胞计数≥100/μL可以考虑进行LABA+ICS治疗。
②对于应用LABA+LAMA治疗而进一步恶化的患者，血嗜酸性粒细胞计数＜100/μL可标提示应用ICS的效果不加佳，我们建议采用两种替代途径。
a升级到LABA+LAMA+ICS。
血液中嗜酸性粒细胞计数≥100/μL提示ICS治疗有益，且嗜酸性粒细胞计数越高，作用越明显。
b如果血嗜酸性粒细胞＜100/μL，则加用罗氟司特或阿奇霉素。
③对于应用LABA+ICS治疗进一步恶化的患者，建议增加LAMA升级到三重治疗。
或者，对ICS治疗反应性差或因副作用需要停止，可改用LABA+LAMA。
④如果接受LABA+LAMA+ICS治疗的患者仍然有恶化，可以考虑以下选择：
a对于FEV1＜50％预测值和慢性支气管炎的患者，特别是如果他们在前一年至少1次因病情加重而住院，应考虑加入罗氟司特；b对于存在既往吸烟的患者中，应考虑加入阿奇霉素；c如果有ICS的不良反应或者对ICS效果不佳时，应停止应用ICS，在停用ICS后，血浆嗜酸性粒细胞计数≥300/μL提示有恶化的可能，应密切关注患者病情变化。
（4）另外，对于伴有PH和肺气肿的晚期COPD患者，有研究表明，内窥镜下肺减容术可能对COPD和PH都有好处。
2.间质性肺病（ILD）
间质性肺病特别是特发性肺纤维化（IPF）目前尚无肯定有显著效果的治疗药物，主要以去除诱因、抗氧化剂、抗纤维化以及免疫抑制治疗[18]。
研究推荐的可酌情使用的药物有：
（1）吡非尼酮（Pirfenidone）：
是一种多效的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化、抗氧化的特点，能够显著地延缓用力呼气肺活量下降速率，可能在一定程度上降低病死率，推荐在轻到中度肺功能障碍的IPF患者应用吡非尼酮治疗。
重度肺功能受损的IPF患者服用吡非尼酮治疗能否获益，以及药物服用的疗程需要进一步研究。
（2）尼达尼布（Nintedanib）：
是一种多靶点络氨酸激酶抑制剂，能够显著地减少IPF患者FVC下降的绝对值，一定程度上缓解疾病进程，轻到中度肺功能障碍的IPF患者可考虑应用尼达尼布治疗。
重度患者能否获益，以及药物服用的疗程需要进一步研究。
（3）N－乙酰半胱氨酸：
N－乙酰半胱氨酸单药治疗可以改善IPF患者的咳痰症状，长期服用安全性好，虽然在临床试验中，N－乙酰半胱氨酸单药治疗，对IPF患者FVC的下降没有延缓作用，不能改善生活质量，也不能降低IPF急性加重频率和病死率，但N－乙酰半胱氨酸联合吡非尼酮治疗中晚期IPF患者优于单用吡非尼酮。
（4）抗酸药物：
IPF常合并高发的胃食管反流病，其中近半数患者没有临床症状，慢性微吸入（包括胃食管反流）是继发气道和肺脏炎症的危险因素，可能引起或加重IPF，虽然没有足够的证据证实抗酸药物治疗能够延缓IPF肺功能的下降，抗酸治疗也不能降低IPF患者的全因病死率或住院率，但是鉴于慢性微吸入包括胃食管反流可能的肺损伤作用，IPF患者可以规律应用抗酸治疗。
（三）PAH靶向治疗
目前可用于PAH靶向药物治疗的途径有内皮素途径、一氧化氮途径和前列环素途径，包括内皮素1受体拮抗剂、5－磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂、前列环素类似物、前列腺素受体激动剂[4]（见图5）。
近年来对于PAH靶向治疗CLD－PH的安全性和有效性得到了验证，但相关实验均缺乏随机对照实验。
图5
1．慢性阻塞性肺疾病（COPD）
长期使用PAH靶向治疗可改善COPD－PH患者的肺血流动力学，但对COPD－PH患者的运动能力以及呼吸困难或生活质量的改善不明显；相关研究对氧合作用的长期益处证据不一致。
虽然目前支持PAH靶向治疗在重度COPD－PH患者中有明显的益处，但对于COPD－PH患者的PAH靶向治疗尚须需要进一步研究，COPD－PH患者应该成为大型前瞻性研究的目标人群。
2．间质性肺病（ILD）
PAH靶向治疗对于ILD－PH患者的安全性较差，ARTEMIS研究和RISE－IIP试验被提前终止，因为安立生坦（ambrisentan）治疗的IPF患者更容易出现疾病进展，特别是因呼吸事件导致的住院治疗；而利奥古特（riociguat）组IIP患者的死亡率和严重不良事件风险增加，故安立生坦和利奥古特应禁止用于ILD－PH的患者。
应用PAH靶向治疗对肺血流动力学未见显著变化；在运动耐量方面，西地那非+利奥古特+曲普替尼可显著改善6MWD，平均增加46m；此外，西地那非对生活质量有积极作用，曲前列环素可显着改善呼吸短促，其余研究未能显示生活质量问卷或呼吸困难量表的显着变化；对于氧合，雾化吸入伊洛前列素，一氧化氮或西地那非的急性给药不会恶化通气/灌注关系，但静脉注射依前列醇会导致非通气肺泡单位灌注增加导致气体交换恶化；因此，目前没有证据表明ILD－PH患者可以从其他内皮素受体拮抗剂治疗中获益，不建议应用前列腺素治疗，而西地那非的使用尚有争议，应进一步开展随机对照试验。
3．肺纤维化合并肺气肿（CPFE）
治疗方案仍然有限，目前几乎没有证据支持PAH治疗这种疾病。
因此，不建议对CLD－PH患者进行PAH靶向治疗，只有在有经验的中心，可以考虑对以下患者考虑PAH靶向治疗：
（1）严重的PH和轻微的CLD：
轻度肺实质及肺功能异常，但具有血流动力学的“PAH”表型：
高PVR、低CO的重度PH；
（2）严重的PH和严重的CLD，建议优先在这组患者中进行PAH靶向治疗的临床试验。
对于患有严重阻塞性和/
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