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论文细胞信号转导与疾病

本科毕业论文

细胞信号转导与疾病

指导教师

学院名称

动物科学学院

专业名称

水产养殖

论文提交日期

论文答辩日期

摘要

在多细胞生物中，细胞与细胞之间的相互沟通除直接接触外，更主要的是通过内分泌、旁分泌和自分泌一些信息分子来进行协调。

细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细细胞信号转导（cellularsignaltransduction），这是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式。

其中，水溶性信息分子如肽类激素、生长因子及某些脂溶性信息分子（如前列腺素）等，不能穿过细胞膜，需通过与膜表面的特殊受体相结合才能激活细胞内信息分子，经信号转导的级联反应将细胞外信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，这一过程称为跨膜信号转导（transmembranesignaltransduction）。

脂溶性信息分子如类固醇激素和甲状腺素等能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体结合，激活的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。

在病理状况下，细胞信号转导途径的单一或多个环节异常，可以导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。

近年来，人们已经认识到大多数疾病与细胞外或细胞内的信号转导异常有关。

信号转导治疗的概念进入了现代药物研究的最前沿。

由于很多疾病都与信号转导异常有关，若一一列举不太现实，所以本文主要讲述细胞信号转导的基本概念以及几种常见疾病与信号转导的关系。

本文的主要目的是让大家进一步了解细胞信号转导的用途，有助于理解细胞间信号转导的具体过程。

关键词细胞信号转导异常疾病

CellSignalTransductionandDisease

ZhangWeipeng

Inmulticellularorganisms,cellsandbetweencellscommunicatewitheachotherinadditiontothedirectcontact,butprimarilythroughendocrine,paracrineandautocrineinformationmoleculestocoordinate.Cellsthroughwaslocatedonthecellmembraneorintracellularreceptorsextracellularsignalmoleculesstimulate,thecomplexintracellularsignaltransductionsystemchangeandeffectofitsbiologicalfunctions,aprocessknownascellsignaltransduction（cellularsignaltransduction）,thisisthecelltotheoutsidestimulationtoresponsethebasicbiologyofway.Amongthem,watersolubleinformationmoleculessuchaspeptidehormones,growthfactorsandcertainlipophilicmolecularinformation（suchasprostaglandins）,cannotpassthroughthecellmembrane,andthemembranesurfaceviaspecificreceptorscanbecombinedtotheactivationofintracellularinformationmolecular,viaasignaltransductioncascadeextracellularinformationtothecytoplasmornucleusinthetargetcell,regulatingfunctions,aprocessknownastransmembranesignaltransduction（transmembranesignaltransduction）.Fatsolubleinformationmoleculessuchassteroidhormonesandthyroxinecanpassthroughthecellmembrane,andislocatedinthecytoplasmornucleusofthereceptorbinding,activationofthereceptorsactastranscriptionfactors,changingthetranscriptionalactivityoftargetgenes,therebyinducecell-specificresponses.Inpathologicalconditions,cellsignaltransductionpathwaysofsingleormultiplelinksabnormalities,cancausethecellmetabolismandfunctiondisorderordevelopmentalabnormalities.Inrecentyears,peoplehaverecognizedthatmostdiseasesassociatedwiththeextracellularorintracellularsignaltransductionabnormalitiesrelatedto.Signaltransductiontherapyconceptsintotheforefrontofmoderndrugresearch.

Becausemanydiseasesareassociatedwithsignaltransductionabnormalities,ifoneonearenotveryrealistic,sothisarticlefocusesoncellularsignaltransductionandthebasicconceptsofseveralcommondiseasesandsignaltransductioninrelationship.Themainpurposeofthispaperistomakeeveryoneabetterunderstandingofthecellularsignaltransductioninuse,contributetotheunderstandingofintercellularsignaltransductionprocess.

Keywords:

CellsignaltransductionAbnormaldisease

目录

1前言1

2细胞信号转导的概念1

3细胞信号转导的主要途径1

3.1G蛋白介导的信号转导途径1

3.2受体酪氨酸蛋白激酶（RTPK）信号转导途径2

3.3非受体酪氨酸蛋白激酶途径2

3.4受体鸟苷酸环化酶信号转导途径2

3.5核受体信号转导途径3

4细胞信号转导异常与疾病3

4.1信息分子异常3

4.2受体信号转导异常3

4.3G蛋白信号转导异常3

4.4细胞内信号的转导异常3

4.5多个环节细胞信号转导异常4

4.6同一刺激引起不同的病理反应4

4.7不同刺激引起相同的病理反应4

5细胞信号转导异常性疾病防治的病理生理学基础4

5.1调整细胞外信息分子的水平4

5.2调节受体的结构和功能4

5.3调节细胞内信使分子或信号转导蛋白4

5.4调节核转录因子的水平5

6常见疾病与细胞信号转导5

6.1肿瘤5

6.2肢端肥大症和巨人症5

6.3家族性肾性尿崩症5

6.4重症肌无力5

6.5帕金森氏病5

参考文献6

1前言

细胞信号转导的相关知识在我们细胞生物学的课堂上，老师已经讲到。

当时我就很感兴趣，十分想进一步了解其应用领域。

所以在课下我查阅了相关的资料，发现现在细胞转导领域的研究大多集中于临床医学领域。

很多种疾病都与信号转导有关。

于是，我查找了几种疾病，并阐述他们与信号转导的关系。

2细胞信号转导的概念

指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。

水溶性信息分子及前列腺素类（脂溶性）必须首先与胞膜受体结合，启动细胞内信号转导的级联反应，将细胞外的信号跨膜转导至胞内；脂溶性信息分子可进入胞内，与胞浆或核内受体结合，通过改变靶基因的转录活性，诱发细胞特定的应答反应。

3细胞信号转导的主要途径

3.1G蛋白介导的信号转导途径

G蛋白是指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族，分为两类：

①由α、β和γ亚单位组成的异三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；②小分子G蛋白，为分子量21～28kD的小肽，只具有G蛋白α亚基的功能，在细胞内进行信号转导。

目前发现的G蛋白偶联受体（Gproteincouplingreceptors,GPCRs）已达300种以上，它们在结构上的共同特征是单一肽链7次穿越膜，构成7次跨膜受体。

当受体被配体激活后，Gα上的GDP为GTP所取代，这是G蛋白激活的关键步骤。

此时G蛋白解离成GTP-Gα和Gβγ两部分，它们可分别与效应器作用，直接改变其功能，如离子通道的开闭；或通过产生第二信使影响细胞的反应。

Gα上的GTP酶水解GTP，终止G蛋白介导的信号转导。

此时，Gα与Gβγ又结合成无活性的三聚体。

分三种途径：

（1）腺苷酸环化酶途径在腺苷酸环化酶（adenylylcyclase,AC）信号转导途径中存在着两种作用相反的G蛋白，Gs与Gi。

它们通过增加或抑制AC活性来调节细胞内cAMP浓度，进而影响细胞的功能。

β肾上腺素受体、胰高血糖素受体等激活后经Gs增加AC活性，促进cAMP生成。

而α2肾上腺素能受体、M2胆碱能受体及血管紧张素II受体等激活则与Gi偶联，经抑制AC活性减少cAMP的生成。

cAMP可激活蛋白激酶A（proteinkinaseA,PKA）,引起多种靶蛋白磷酸化，调节其功能。

例如，肾上腺素引起肝细胞内cAMP增加，通过PKA促进磷酸化酶激酶活化，增加糖原分解。

心肌β受体兴奋引起的cAMP增加经PKA促进心肌钙转运，提高心肌收缩力。

进入核内的PKA可磷酸化转录因子CRE结合蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein,CREB），使其与DNA调控区的cAMP反应元件（cAMPresponseelement,CRE）相结合，激活靶基因转录。

（2）IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径α1肾上腺素能受体、内皮素受体、血管紧张素II受体等激活可与Gqα结合，激活细胞膜上的磷脂酶C（phospholipaseC,PLC）β亚型，催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸（phosphatidylinositol4,5-diphosphate,PIP2）水解，生成三磷酸肌醇（1,4,5-inositoltriphosphate,IP3）和甘油二酯（1,2-diacylglycerol,DG）。

IP3促进肌浆网或内质网储存的Ca2+释放，Ca2+亦可作为第二信使启动多种细胞反应。

例如，促进胰岛β细胞释放胰岛素；与心肌和骨骼肌的肌钙蛋白结合，触发肌肉收缩。

Ca2+与钙调蛋白结合,激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶活性，经磷酸化多种靶蛋白产生生物学作用。

（3）DG-蛋白激酶C途径DG与Ca2+能协调促进蛋白激酶C（proteinkinaseC,PKC）活化。

激活的PKC可促进细胞膜Na+/H+交换蛋白磷酸化，增加H+外流；PKC激活也可通过磷酸化转录因子AP-1、NF-KB等，促进靶基因转录和细胞的增殖与肥大。

3.2受体酪氨酸蛋白激酶（RTPK）信号转导途径

受体酪氨酸蛋白激酶超家族的共同特征是受体本身具有酪氨酸蛋白激酶（TPK）的活性，配体主要为生长因子。

RTPK途径与细胞增殖肥大和肿瘤的发生关系密切。

配体与受体胞外区结合后，受体发生二聚化后自身具备（TPK）活性并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化。

RTPK的下游信号转导通过多种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的级联激活：

（1）激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），

（2）激活蛋白激酶C（PKC），（3）激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），从而引发相应的生物学效应。

3.3非受体酪氨酸蛋白激酶途径

此途径的共同特征是受体本身不具有TPK活性，配体主要是激素和细胞因子。

其调节机制差别很大。

如配体与受体结合使受体二聚化后，可通过G蛋白介导激活PLC-β或与胞浆内磷酸化的TPK结合激活PLC-γ，进而引发细胞信号转导级联反应。

3.4受体鸟苷酸环化酶信号转导途径

一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）可激活鸟苷酸环化酶（GC），增加cGMP生成，cGMP激活蛋白激酶G（PKG），磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。

3.5核受体信号转导途径

细胞内受体分布于胞浆或核内，本质上都是配体调控的转录因子，均在核内启动信号转导并影响基因转录，统称核受体。

核受体按其结构和功能分为类固醇激素受体家族和甲状腺素受体家族。

类固醇激素受体（雌激素受体除外）位于胞浆，与热休克蛋白（HSP）结合存在，处于非活化状态。

配体与受体的结合使HSP与受体解离，暴露DNA结合区。

激活的受体二聚化并移入核内，与DNA上的激素反应元件（HRE）相结合或其他转录因子相互作用，增强或抑制基因的转录。

甲状腺素类受体位于核内，不与HSP结合，配体与受体结合后，激活受体并以HRE调节基因转录。

4细胞信号转导异常与疾病

4.1信息分子异常

指细胞信息分子过量或不足。

如胰岛素生成减少，体内产生抗胰岛素抗体或胰岛素拮抗因子等，均可导致胰岛素的相对或绝对不足，引起高血糖。

4.2受体信号转导异常

指受体的数量、结构或调节功能改变，使其不能正确介导信息分子信号的病理过程。

原发性受体信号转导异常，如家族性肾性尿崩症是ADH受体基因突变导致ADH受体合成减少或结构异常，使ADH对肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱或上皮细胞膜对ADH的反应性降低，对水的重吸收降低，引起尿崩症。

继发性受体异常指配体的含量、pH、磷脂环境及细胞合成与分解蛋白质等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。

如心力衰竭时，β受体对儿茶酚胺的刺激发生了减敏反应，β受体下调，是促进心力衰竭发展的因素之一。

4.3G蛋白信号转导异常

如假性甲状旁腺机能减退症（PHP）是由于靶器官对甲状旁腺激素（PTH）的反应性降低而引起的遗传性疾病。

PTH受体与Gs耦联。

PHP1A型的发病机制是由于编码Gsα等位基因的单个基因突变，患者GsαmRNA可比正常人降低50%，导致PTH受体与腺苷酸环化酶（AC）之间信号转导脱耦联。

4.4细胞内信号的转导异常

细胞内信号转导涉及大量信号分子和信号蛋白，任一环节异常均可通过级联反应引起疾病。

如Ca2+是细胞内重要的信使分子之一。

在组织缺血-再灌注损伤过程中，胞浆Ca2+浓度升高，通过下游的信号转导途径引起组织损伤。

4.5多个环节细胞信号转导异常

在疾病的发生和发展过程中，可涉及多个信息分子影响多个信号转导途径，导致复杂的网络调节失衡。

以非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）为例加以说明。

胰岛素受体属于TPK家族，受体后可激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），启动与代谢和生长有关的下游信号转导过程。

NIDDM发病涉及胰岛素受体和受体后多个环节信号转导异常：

（1）受体基因突变使受体合成减少或结构异常，受体与配体的亲和力降低或受体活性降低。

（2）受体后信号转导异常：

PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，使胰岛素对PI3K的激活作用减弱。

4.6同一刺激引起不同的病理反应

同一刺激作用于不同的受体，从而引起不同的反应。

例如感染性休克发病过程中，在同一刺激源（内毒素）作用下使交感神经兴奋，若作用于α受体，则引起动脉收缩表现为冷休克;若交感神经兴奋激活β受体，使动、静脉短路开放，则表现为暖休克。

4.7不同刺激引起相同的病理反应

不同的信号途径之间存在广泛交叉，不同刺激常可引起相同的病理反应或疾病。

例如心肌肥大的发病过程中，心肌负荷过重引起的机械刺激，神经体液调节产生的去甲肾上腺素、血管紧张素等，可通过不同的信号转导蛋白的传递，最终引起相同的病理反应—心肌肥大。

5细胞信号转导异常性疾病防治的病理生理学基础

5.1调整细胞外信息分子的水平

如帕金森病患者的脑中多巴胺浓度降低，通过补充其前体L-多巴,可起到一定的疗效。

5.2调节受体的结构和功能

针对受体的过度激活或不足，可分别采用受体抑制剂或受体激动剂达到治疗目的。

5.3调节细胞内信使分子或信号转导蛋白

目前临床应用较多的有调节胞内钙浓度的钙通道阻滞剂，维持细胞cAMP浓度的β受体阻滞剂和cAMP磷酸二酯酶抑制剂。

5.4调节核转录因子的水平

如NF-κB的激活是炎症反应的关键环节，早期应用抑制NF-κB活化的药物，对控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放，改善病情和预后可能是有益的。

6常见疾病与细胞信号转导

6.1肿瘤

体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点。

佛波酯（Phorbolester）是一种肿瘤促进剂,其结构与DAG相似,它可以取代DAG与PKC结合且不易降解,使PKC长时间不可逆活化,导致细胞不可控制的生长繁殖。

6.2肢端肥大症和巨人症

分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编码Gsα的基因突变所致，突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。

6.3家族性肾性尿崩症

由于ADH受体基因突变导致ADH受体合成减少或结构异常,使ADH对肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱或上皮细胞膜对ADH的反应性降低,对水的重吸收降低,引起尿崩症。

6.4重症肌无力

在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与ｎ-Ach受体结构相似的物质,可能作为自身抗体而引起胸腺产生抗ｎ-Ach受体的抗体,体内的抗Ｎ型Ach受体的抗体通过阻断运动终板上ｎ-Ach受体与Ach的结合而导致重症肌无力。

6.5帕金森氏病

纹状体DA含量减少,作为反向调节,可使突触后膜Ｄ2受体密度明显增高,从而使突触后膜对DA的敏感性增加,病人出现不能运动、肌肉僵硬及震颤麻痹等症状,可能与这种类似于去神经的超敏现象有关。

参考文献

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解丽华.细胞信号传导和肿瘤[J].生物技术通讯.2003（01）

张英,林洪生.Wnt信号转导通路与肿瘤干细胞[J].现代肿瘤医学.2009（02）

周永芹,韩莉.NF-κB与肿瘤关系的研究进展[J].现代肿瘤医学.2008（05）

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