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外周T细胞淋巴瘤诊疗规范
外周T细胞淋巴瘤（非特指型）诊疗规范
（征求意见稿）
苏州大学附属第一医院血液科
1.概述
外周T细胞淋巴瘤（PeripheralT-celllymphoma,PTCL）是一组起源于胸腺后成熟T淋巴细胞的淋巴系统恶性肿瘤。
NCCN2014版明确指出PTCL包括4类亚型：
外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PeripheralT-celllymphoma,nototherwisespecified,PTCL-NOS），血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblasticT-celllymphoma,AITL），间变大细胞淋巴瘤（anaplasticlargecelllymphoma,ALCL）和肠病相关T细胞淋巴瘤（EnteropathyassociatedT-celllymphoma,EATL）。
外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）是PTCL中最常见的亚型。
所谓“非特指型”，是强调这一亚型与已明确的各种独立的成熟T细胞淋巴瘤均不符合，即PTCL-NOS其实是一大组不属于已明确的任何一类独特亚型的成熟T细胞淋巴瘤。
PTCL-NOS是一类异质性疾病，在细胞形态学、遗传学、分子生物学和临床表现等方面均无特异性。
本病属于排除性诊断，即只有在排除其它独立分型的T细胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS的诊断。
本病临床表现为侵袭性病程，对化疗不敏感，易复发，5年生存率仅为25～45%。
2.流行病学
PTCL-NOS是最常见的T细胞淋巴瘤亚型。
在西方国家，PTCL-NOS占所有NHL的7%～10%，占PTCL发病的30%。
而亚洲国家发病率更明显高于欧美，占所有NHL的15%～22%，占PTCL发病的50%。
发病常见于中老年人，中位年龄55岁，儿童少见。
男性多见，男女比例约为2:
1。
3.病因及发病机制
本病病因尚未明确，可能与EBV感染有一定关系，也可能与自身免疫功能降低或周围环境影响有关。
发病机制有待进一步研究。
4.临床表现
最常见的症状是无痛性浅表淋巴结肿大，常伴有B症状。
淋巴结肿大以颈部和颌下淋巴结最常见，其次是腋窝和腹股沟。
超过半数的患者可累及全身其他部位，如骨髓、肝脾和结外组织，结外受累以皮肤和胃肠道多见，其次肺、唾液腺和中枢神经系统也容易受累。
部分患者可出现明显的皮肤瘙痒高和嗜酸性粒细胞增多。
外周血象的改变相对较轻而少。
少部分患者会伴有嗜血细胞综合征，预后极差，中位生存时间仅40天，绝大多数患者在一年内死亡。
多数患者在诊断时多为Ⅲ-Ⅳ期，病程具有侵袭性。
5.病理
PTCL-NOS可能起源于成熟（外周）T细胞发育的各个分化阶段。
病理组织学显示，多数发生在淋巴结，少数在结外器官或组织。
瘤细胞呈弥漫分布，淋巴结结构破坏，常伴有炎性多形性背景。
瘤细胞种类多样且变化大，可以由小、中等或大细胞组成，多数为中到大细胞，胞核多形性，不规则，染色质多或泡状，核仁明显，核分裂像多见。
PTCL-NOS三种形态学变异亚型：
淋巴上皮样细胞淋巴瘤（又称Lennert淋巴瘤）、T区变异型淋巴瘤和滤泡样型淋巴瘤。
免疫表型检测常表达一种或多种T细胞相关抗原，如CD3、CD45RO、CD2、CD5等。
部分病例丢失的一种或多种成熟T细胞抗原（CD5或CD7）；CD4+常见，少数病例CD4阴性、CD8阳性，两者同时阳性的病例罕见。
Ki-67阳性细胞超过70%与预后差相关；大部分大细胞型肿瘤细胞CD30阳性，但颗粒酶B、穿孔素及TIA-1多为阴性，据此与间变大细胞淋巴瘤鉴别。
部分结外病变病例CD56阳性，并常伴细胞毒性T细胞表型，但EBV阴性。
细胞和分子遗传学检查：
原位杂交检测显示EBV大多数情况下为阴性。
基因重排检测多数病例为TCRαβ阳性、TCRγδ阴性。
遗传学异常较常见，如+7q、+8q、+17q、+22q、5q-、10q-、12q-、13q-等，3号染色体三倍体在Lennert淋巴瘤多见。
6.诊断与分期
PTCL-NOS在细胞形态学、免疫学、细胞核分子遗传学以及临床表现上无特异性，所以只有在排除其它独立分型的T细胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS的诊断。
疾病分期采用AnnArbor/Cotswords分期系统（详见DLBCL部分）。
7.预后评估
PTCL-NOS总体预后比侵袭性B细胞淋巴瘤患者更差，5年生存率仅25%～45%。
临床预后因素包括IPI/aaIPI（详见DLBCL部分）和PTCL-NOS预后指数（prognosticindexforPTCL-NOS，PIT）。
PIT预后指数：
预后因素
定义
分值
年龄
大于等于60岁
1
血清LDH水平
高于正常
1
PS（一般状态）评分
2-4
1
骨髓是否受累
骨髓侵犯
1
危险度分组：
0分低危；1分中低危；2分中高危，3或4分高危
8.治疗
8.1治疗前评估
治疗前必须进行以下检查项目
（1）病史包括B症状。
（2）体格检查：
包括一般状况、全身皮肤、浅表淋巴结（特别是韦氏环）、肝脾和腹部肿块。
（3）体能状态。
（4）实验室检查：
血、尿、便常规，肝、肾功能，心电图（EKG），LDH，β2-微球蛋白（β2-MG）。
（5）除常规检查外，患者治疗前都应该接受骨髓穿刺和活检，以明确是否存在骨髓受侵犯。
骨髓活检样本至少应在1.0cm以上。
（6）检测HBV表面抗原/抗体和核心抗原/抗体、HBVDNA拷贝数以及HIV，对丙型肝炎指标的检测只要求在高危个体中进行。
（7）影像学检查：
①所有患者应行颈部、胸部、腹部、盆腔CT检查；②PET-CT已经在国际上广泛地应用于淋巴瘤患者的精确诊断和疗效评价，建议进行；③心脏超声影像；④胃肠道受侵时行胃肠内镜检查；⑤中枢神经系统（CNS）受侵时行腰椎穿刺以及磁共振成像（MRI）检查。
8.2总体治疗策略
PTCL-NOS本身是一组异质性的疾病，临床表现复杂多变、诊断困难、缺乏随机对照研究等原因，其最佳治疗方案和治疗策略尚存在争议。
目前治疗主要借鉴于DLBCL，即以CHOP为基础的化疗方案。
但采用CHOP治疗的长期生存率仅为20%，而一些临床研究显示高强度联合化疗可能有生存优势，故NCCN推荐本病患者选择临床试验或大剂量化疗。
NCCN推荐的总体治疗原则：
对经年龄调整的IPI（ageadjustIPI，aaIPI）低危或低中危的Ⅰ、Ⅱ期患者推荐临床试验（首选）或6～8个周期的联合化疗加受累野30～40Gy的放疗.
对于aaIPI高危或高中危的Ⅰ、Ⅱ期及Ⅲ、Ⅳ期患者首先推荐临床试验，或者6～8个周期的联合化疗加或不加局部放疗。
对于复发难治的PTCL-NOS患者，则推荐临床试验、二线治疗方案或姑息性放疗。
8.2NCCN推荐的具体化疗方案
可供选择的一线治疗方案包括CHOP、CHOEP、EPOCH和HyperCVAD/MTX-AraC。
适合大剂量化疗患者的二线方案：
DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE和MINE。
不适合大剂量化疗患者的二线方案：
阿仑单抗（抗CD52mAb,alemtuzumab）、硼替佐米（bortezomib）、地尼白介素-白喉毒素连接物（denileukindiftitox）、普拉曲沙（Pralatrexate，商品名Folotyn）、罗米地辛（Romidepsin,depsipeptide）、吉西他滨（Gemcitabine）和放射治疗。
对预后不良的年轻患者可以考虑自体或异基因造血干细胞移植。
9.疗效评估与随访
9.1疗效评估：
中期疗效评估存在一定的预后价值，可考虑在完成2~4个疗程的治疗后进行，（具体疗效标准参考DLBCL部分）。
评估结果为CR的患者应继续完成既定治疗方案，评估结果为PR而肿瘤体积缩小程度较高的患者也可考虑继续完成既定治疗方案或加入针对局灶肿块的RT，评估结果为PR但肿瘤体积缩小程度不理想的患者可考虑直接转入二线治疗，而评估结果为疾病稳定或进展的患者则应立即转入二线治疗。
治疗全部完成后的疗效评估建议在治疗完成后8周进行。
9.2随访时间：
完成治疗后第1年每3个月1次；第2年每6个月1次，3年以上每年1次。
9.3随访内容：
血常规、肝肾功能、LDH、β2-MG、EKG、腹部（肝脏、胰脏、腹膜后）B超、X线胸片（正侧位）或CT，以及其他必要检查。
附录：
常用化疗方案汇总（NCCN指南推荐）
一线化疗方案：
CHOEP：
CTX750mg/m2/d,ivd1
阿霉素（ADM）50mg/m2/d,ivd1
VCR2mg/d或VDS4mg/d，ivd1
VP16100mg/m2/d,iv,d1-3
强的松（Pred）100mg/d,pod1-5（可改用DEX静滴）
CHOP-14/CHOP-21：
CTX750mg/m2/d,ivd1
阿霉素（ADM）50mg/m2/d,ivd1
VCR2mg/d或VDS4mg/d，ivd1
强的松（Pred）100mg/d,pod1-5（可改用DEX静滴）
DA-EPOCH：
VP1650mg/m2/d,iv,d1-4,维持24hr
VCR0.4mg/m2/d,iv,d1-4,维持24hr
ADM10mg/m2/d,iv,d1-4,维持24hr
CTX750mg/m2/d,iv,d5
Pred60mg/m2/d,iv,d1-5
HyperCVAD/MTX+AraC:
Cycles1，3，5，7
CTX300mg/m2/Q12h,ivd1-3;
Mesna解救600mg/m2，ivd1-3
阿霉素（ADM）50mg/m2/d,ivd4
VCR2mg/d或VDS4mg/d，ivd4，11
DEX40mg/d,po/ivd1-4，11-14
Cycles2，4，6，8
MTX200mg/m2iv（2h）d1
MTX800mg/m2iv（22h）d1
四氢叶酸（THFA）首次50mg，随后15mgivQ6hMTX后12小时，至MTX血药水平<0.1umol/L
AraC3g/m2（年龄≥60岁，1g/m2）iv，Q12hd2，3
甲强龙（methylprednisolone;MP）50mgiv，Q12hd1-3
一线巩固方案：
高剂量化疗+干细胞移植（自体或异基因）
二线治疗：
拟干细胞移植者：
DHAP：
顺铂（cisplatin）0.1g/m2/d,ivd1，维持24hr
Ara-C2g/m2/12h，ivd2
DEX20mg/q12h,ivorpod1-4
ESHAP：
VP-1660mg/m2/d,ivd1-4
甲强龙（MP）500mg/d,ivd1-4
顺铂（cisplatin）25mg/m2/d,ivd1-4（维持24hr）
Ara-c2g/m2/d,ivd5
DA-EPOCH：
VP1650mg/m2/d,iv,d1-4,维持24hr
VCR0.4mg/m2/d,iv,d1-4,维持24hr
ADM10mg/m2/d,iv,d1-4,维持24hr
CTX750mg/m2/d,iv,d5
Pred60mg/m2/d,iv,d1-5
GDP：
吉西他滨（Gemcitabine;GEM）1000mg/m2/d,ivd1,8
Dex40mg，ivd1-4
顺铂（cisplatin）75mg/m2/divd1
GemOx
吉西他滨（GEM）1000mg/m2，iv，d1
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