注射用水系统验证报告打印稿.docx

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注射用水系统验证报告打印稿

题目:

注射用水系统验证报告

文件号：

V-U-2800078

替代文件:

无

总页数:

页

生效日期:

年月日

批准：

部门

职务

签名

日期

起草人

年月日

车间审核人

年月日

QA审核人

年月日

批准人

年月日

一、概述

1、验证简介

基因工程车间隶属齐鲁制药有限公司，位于历城区董家镇849号院内，新建生产线厂房编号为043，为基因工程车间043线，专用于生物制品的生产。

该生产线拥有的洁净厂房和空调系统，以及注射用水系统和纯化水系统。

生产区一楼分为4301冻干制剂生产线（BT110），用于注射用重组人白介素-11的生产；4302水针制剂生产线（BT120），用于重组人粒细胞刺激因子注射液的生产；4303原液生产线I（BT210），用于重组人白介素-11原液的生产；三楼为4304原液生产线Ⅱ（BT220），用于重组人粒细胞刺激因子原液的生产，分别设有A/B级、C级、D级和一般控制区。

厂房拥有独立的人流、物流通道，布局科学合理。

主要公用工程系统有：

注射用水系统、纯化水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统、冷媒水系统、空调系统等。

本次注射用水系统验证是水系统建成后、生产前的第一次验证。

2．验证范围

注射用水系统生产和使用的全过程,包括注射用水制备、储存与分配。

3．验证目的

用文件证明当根据设计的操作方法和规程管理工艺用水系统时，系统能够稳定的生产出一定数量和质量的与预期设计相一致的注射用水。

●调查并确认注射用水生产设备的运行性能，在运行过程中各项参数的变化是否符合设计要求。

●检查并确认管路分配系统的安装符合GMP要求；

●检查并确认该系统设备所用材质、设计、制造均符合具体工艺生产用水和GMP要求；

●检查并确认设备的符合生产工艺要求，公用工程系统配套齐全，并且符合设计要求；

●确认该系统设备的各种仪器仪表经过校正合格；

●检查并确认注射用水系统每个单元和整个系统运行是否能达到要求。

●确认注射用水系统在规定周期内（35天）生产的纯化水质量情况。

●确认各类清洗、灭菌是否有效，周期是否合适。

4．水系统简介

验证的注射用水系统使用纯化水作为原料水，用蒸汽作为热源，通过多效蒸馏水机蒸馏制备注射用水。

制得的注射用水用于无菌原料药生产配料，内包材清洗及清洁等。

该系统由一台多效蒸馏水机，三个储罐，四台卫生级水泵以及洁净管路系统组成，多效蒸馏水机产生的合格注射用水经管道流入一号储罐，其中一号储罐又分为两条分配系统，分别为一楼两条制剂生产线和另外两个储罐供水，二号储罐和三号储罐分别为二楼和三楼供水。

该系统通过PLC实现自动控制。

并有操作界面和记录仪，能够记录不同状态下的工艺参数。

当系统出现故障时，系统报警并显示故障原因。

1）本套注射用水系统具有的特征

a.整套系统的设计、制造和所用材质均符合GMP要求；

b.分配管路所有内壁均采用316L不锈钢管及所有阀门隔膜阀，用TIG（钨极惰性气体保护焊接）自动轨迹焊接连接。

注射用水整个系统采用密闭循环管路形式，能形成水的循环保温贮存和系统蒸汽灭菌。

不锈钢循环管路外壁包有保温材料，其外表又覆盖有金属保护层，在一定情况下可用纯蒸汽湿热灭菌。

c.注射用水贮罐采用316L不锈钢制作，罐壁为抽真空隔热保温，外表覆盖有金属保护层。

循环泵采用卫生级316L不锈钢耐高温泵，浸水部分电抛光并做钝化处理。

2）主要技术参数

蒸馏水机产水量：

3000kg/h，蒸馏水出水时温度为85-98℃；

循环水温度大于65℃。

蒸馏水出水电导率小于1μS/cm;

细菌内毒素小于0.25EU/ml。

3）制水原理

供水泵将原料水——纯化水由增压泵泵入多效蒸馏水机。

工业蒸汽由蒸汽管道进入一效预热器的壳程，与管程的纯化水热交换，冷凝后进入一效预热器的壳程，再次与壳程的纯化水热交换后由一次凝结水管路排出。

纯化水由水泵进入冷凝器管程再进入预热器的管程，温度达到125℃以上进入蒸发器管程蒸发，经汽水分离的纯气再给二效做加热源，冷凝后即为蒸馏水，在压差的作用下进入冷凝器，再通过管道进入贮罐贮存。

没有蒸发和分离的浓水经浓水出口进入下一效再次蒸发。

5、验证计划

本次验证为该水系统安装完成后的第一次验证。

计划按以下三步程序进行：

（1）注射用水系统安装确认（IQ）

设备安装调试完成后进行该项工作。

主要进行设备、设施的实际安装情况的检查，检查

与设计情况是否相符且能否在运行中符合要求。

（2）注射用水系统的运行确认（OQ）

设备与管道安装确认完成后进行该项工作。

主要进行设备与管道的试运行，检查设备和管道的运行状况，各项技术参数的范围，系统的渗漏情况，出水水质的情况。

（3）性能确认（PQ）

对正常运行的注射用水系统产水水质连续进行35天连续运行监测，水点包括：

水机出水口，总送水口，总回水口，所有用水点。

其中水机出水口、总送水口，总回水口天天取样，其他用水口每周至少检测一次。

TOC水机出水口、总送、总回每周至少一次，其他水口TOC在35天内至少检测一次。

水质确认周期结束，对产水水质情况进行汇总分析，通过对每个用水点的取样情况进行分析，并选取总送、总回进行数据汇总，了解该系统产水水质变化的趋势，进行周期小结，确认该系统是否能够持续的生产出符合质量标准的注射用水

（4）注射用水系统消毒验证

本注射用水系统消毒采用121℃过热水循环循环1小时。

包括：

注射用水循环系统。

（5）验证过程结束，数据分析及结论得出。

6．验证可接受的标准：

——安装确认和运行确认应符合要求。

——各水口的水质符合规定的标准。

——系统能达到80度以上保温贮存或65度以上循环保温贮存要求，确认回水温度、压力值。

7.时间安排：

第一阶段注射水系统安装确认：

从年月日至年月日

第二阶段注射水系统运行确认：

从年月日至年月日

第三阶段注射水系统性能确认：

从年月日至年月日

关键组件

产品质量直接影响系统的系统内的一个组件如果出现运行，控制，数据记录故障，因此而产生的影响将直接影响到产品的质量。

二、关键组件划分原则

A.直接接触产品的组件。

B.组件的数据记录是属于批记录，批放行数据和其它GMP文件的一部分。

C.组件用于关键数据（质量属性和关键的运行参数）的记录，控制和连锁。

D.组件控制关键工艺部件，如果这些关键工艺部件不进行控制将影响到产品质量的持续性、重复性和有效性。

E.如果组件发生故障或报警，将直接影响到产品质量，并且组件的下游部件无法检测的对产品的影响。

F.组件用于维持产品的质量。

G.组件用于调整或校准关键组件。

三、关键组件测试项目计划表

注：

属于OQ范畴的测试内容将在OQ中体现。

表一：

设备

位号

描述

关键因素

潜在风险

确认要求

确认项目

2800081

2800082

2800083

BT110/BT120注射用水贮罐。

BT210注射用水贮罐。

BT220注射用水贮罐。

用水缓冲。

维持水质量。

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

2.检查内表面光洁度

3.检查设计压力和温度

4.检查罐子形式和结构

5.检查罐子制造质量证明文件

因贮罐本身运行导致产品质量超出标准

2800118

2800119

2800120

2800121

BT110/BT120循环泵，水分配，流量和压力控制。

关键质量和工艺参数控制。

BT210循环泵，水分配，流量和压力控制。

关键质量和工艺参数控制。

BT220循环泵，水分配，流量和压力控制。

关键质量和工艺参数控制。

A\C

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

2.检查设计压力和温度

3.检查泵形式和结构

4.检查泵技术规范

E\F

水泵运行故障或性能缺陷导致产品质量超标

C\E\F

运行故障或性能缺陷导致产品质量超标

2800099

2800153

2800100

2800101

BT110热交换器。

BT120热交换器。

BT210热交换器。

BT220热交换器。

关键工艺参数控制。

运行温度控制和热水消毒。

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

2.检查设计压力和温度

3.检查质量证明文件

4.检查交换器形式和结构

B\F\G

热交换器运行缺陷造成产品质量超标

2800092

2800091

2800093

2800094

BT110注射用水

配料用水点热交换器

外准备用水点热交换器

洗衣用水点热交换器

清洁间用水点热交换器

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

2.检查设计压力和温度

3.检查质量证明文件

4.检查交换器形式和结构

2800095

2800098

2800097

2800096

BT120注射用水

外准备用水点热交换器

洗衣用水点热交换器

清洁用水点热交换器

配料间用水点热交换器

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

2.检查设计压力和温度

3.检查质量证明文件

4.检查交换器形式和结构

2800108

2800107

2800109

2800106

2800105

BT210注射用水

蛋白粗提用水点热交换器

纯化二用水点热交换器

纯化三用水点热交换器

外准备用水点热交换器

配料间用水点热交换器

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

2.检查设计压力和温度

3.检查质量证明文件

4.交换器形式和结构

2800113

2800112

2800114

2800111

2800110

BT220注射用水

蛋白粗体用水点热交换器

纯化二用水点热交换器

纯化三用水点热交换器

外准备用水点热交换器

配料间用水点热交换器

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

2.检查设计压力和温度

3.检查质量证明文件

4.交换器形式和结构

2800088

2800089

2800090

BT110/120贮罐呼吸器。

BT210贮罐呼吸器

BT220贮罐呼吸器

贮罐内压力平衡。

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

2.检查设计压力和温度

3.检查质量证明文件

4.检查呼吸器形式和结构

呼吸器泄漏导致产品污染

10.

表二：

仪表

位号

描述

关键因素

潜在风险

确认要求

确认项目

1-LT2401

2-LT2401

3-LT2401

BT110/210贮罐液位计。

BT210贮罐液位计。

BT220贮罐液位计。

液位控制水泵启动和运行。

为关键仪表。

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

2.检查质量证明文件

仪表故障导致关键质量控制部件故障

1-TT2401

2-TT2404

3-TT2404

BT110/120储罐温度测量

BT210储罐温度测量

BT220储罐温度测量

贮罐温度测量和记录关键工艺参数控制。

为关键仪表

A\C

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

2.检查质量证明文件

B\D\E\F

仪表故障导致产品质量超标

K351057

K351062

K351075

BT110/120储罐压力

BT210储罐压力

BT220储罐压力

贮罐压力指示。

非关键仪表

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

2.检查质量证明文件

K351087

K351083

K351091

K351096

BT110循环泵出口压力指示

BT120循环泵出口压力指示

BT210循环泵出口压力指示

BT220循环泵出口压力指示

注射水出口压力指示

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

2.检查质量证明文件

1-FT2401

1-FT2402

2-FT2401

3-FT2401

BT110换热器

BT120换热器

BT210换热器

BT220换热器

进口流量检测,控制循环泵。

关键工艺参数控制。

为关键仪表

A、C

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

2.检查质量证明文件

D\E

仪表故障导致产品质量超标

1-TT2413

1-TT2412

1-TT2411

1-TT2414

1-TT2403

1-TT2404

1-TT2407

1-TT2408

1-TT2409

1-TT2410

1-TT2405

1-TT2406

BT110系统

清洁间用水点温度测量，

洗衣用水点温度测量

外准备用水点温度测量

配料间用水点温度测量

热交换器前温度测量

回水温度测量

BT120系统

外准备用水点温度测量，

洗衣用水点温度测量

清洁间用水点温度测量

配料间用水点温度测量

热交换器前温度测量

回水温度测量

关键工艺参数控制，为关键仪表

A\C

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

2.检查质量证明文件

B\D\E\F

仪表故障导致产品质量超标

2-TSA101.3.4

2-TSA101.3.3

2-TSA101.3.2

2-TSA101.3.1

2-TSA101.3

2-TT2401

2-TT2402

3-TSA101.3.4

3-TSA101.3.3

3-TSA101.3.2

3-TSA101.3.1

3-TSA101.3

3-TT2401

3-TT2402

BT210系统

纯化二支路进水温度测量

纯化二支路回水温度测量

纯化三用水点温度测量

配料间支路进水温度测量

配料间支路回水温度测量

热交换器前温度测量

回水温度测量

BT220系统

纯化二支路进水温度测量

纯化二支路回水温度测量

纯化三用水点温度测量

配料间支路进水温度测量

配料间支路回水温度测量

热交换器前温度测量

回水温度测量

关键工艺参数控制。

为关键仪表

A、C

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

3.检查质量证明文件

B\D\E\F

仪表故障导致产品质量超标

1-FT2409

1-FT2408

1-FT2407

1-FT2410

1-FT2403

1-FT2404

1-FT2405

1-FT2406

BT110系统

清洁间间换热器进口流量检测。

洗衣间换热器进口流量检测。

外准备间换热器进口流量检测。

配料间换热器进口流量检测。

BT120系统

外准备间换热器进口流量检测

洗衣间换热器进口流量检测

清洁间换热器进口流量检测

配料间换热器进口流量检测

非关键工艺参数控制，为非关键仪表

A、C

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

4.检查和确认材质

2.检查质量证明文件

D\E

仪表故障导致产品质量超标

2-FA102.9.3

2-FA102.9.2

2-FA102.9.1

3-FA102.9.3

3-FA102.9.2

3-FA102.9.1

BT210系统

纯化二支路回水流量检测

纯化三用水点流量检测

配料间支路回水流量检测

BT220系统

纯化二支路回水流量检测

纯化三用水点流量检测

配料间支路回水流量检测

非关键工艺参数控制，为非关键仪表。

A、C

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

4检查和确认材质

2检查质量证明文件

D\E

仪表故障导致产品质量超标

K212094

K212095

BT110系统

BT120系统

灭菌温度记录.为关键仪表

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

1.检查质量证明文件

B\D\E\F

仪表故障导致产品质量超标

K212096

K212097

BT210系统

BT220系统

灭菌温度记录.为关键仪表

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

2.检查质量证明文件

B\D\E\F

仪表故障导致产品质量超标

1-CT2401

1-CT2402

2-CT2401

3-CT2401

BT110回水电导率测量和记录，

BT120回水电导率测量和记录，

BT210回水电导率测量和记录，

BT220回水电导率测量和记录，

关键质量参数控制。

为关键仪表

A\CA、C

材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

IQIQ

1.检查和确认材质

5.检查质量证明文件检查和确认材质

2.检查质量证明文件

D\ED\E

仪表故障导致产品质量超标仪表故障导致产品质量超标

OQOQ

NANA

1-PT2401

1-PT2402

BT110系统回水压力指示。

BT120系统回水压力指示。

回水压力指示。

非关键仪表

NAA\C

NA材料本身缺陷或制造缺陷造成产品污染

IOIQ

2.1.检查质量证明文件检查和确认材质

6.检查质量证明文件

D\E

仪表故障导致产品质量超标

2-PT2401

3-PT2401

BT210系统回水压力指示。

BT220系统回水压力指示。

回水压力指示。

非关键仪表

3.1.检查质量证明文件

10.

11.

12.

13.

14.

表三：

管道

描述

关键因素

潜在风险

确认要求

确认项目

BT110系统内管道

BT120系统内管道

BT210系统内管道

BT220系统内管道

材料本身缺陷或制造或安装缺陷造成产品污染

1.检查和确认材质

2.检查质量证明文件

3.检查管道安装程序和工程质量记录

四、纯化水、注射用水质量标准及检验方法

1.纯化水质量标准

根据2010版药典的要求制定本企业纯化水标准如下：

题目：

纯化水质量标准

标准依据：

2010版药典

项目

标准

性状

无色无味澄清液体

酸碱度

符合规定

硝酸盐

≤0.000006％

亚硝酸盐

≤0.000002％

氨

≤0.00003％

电导率

温度℃

电导率us.cm-1

温度℃

电导率us.cm-1

温度℃

电导率us.cm-1

2.4

4.2

5.3

3.6

4.3

5.4

3.7

4.5

6.5

3.7

4.6

7.1

3.8

4.8

8.1

3.9

4.9

9.1

4.0

5.1

9.7

4.0

5.2

9.7

4.1

5.2

9.7

4.2

5.3

100

10.2

总有机碳（TOC）

≤500ppb

不挥发物

≤1mg/100ml

重金属

≤0.00001％

微生物计数

无菌原料及制剂：

警戒限:

30cfu/ml

行动限:

60cfu/ml

非无菌原料：

警戒限:

50cfu/ml

行动限:

80cfu/ml

合格标准：

≤100cfu/ml

2.注射用水的质量标准

根据2010版中国药典的要求制定本企业注射用水的内控标准，注射用水的质量标准如下：

项目

要求

性状

无色无味澄明液体

5.0-7.0

氨

≤0.00002％

硝酸盐

≤0.000006％

亚硝酸盐

≤0.000002％

电导率

1.取样测定第一步：

5℃～19℃时，应≤1.0us.cm-120℃～24℃时，应≤1.1us.cm-1

25℃～29℃时，应≤1.3us.cm-130℃～34℃时，应≤1.4us.cm-1

35℃～39℃时，应≤1.5us.cm-140℃～44℃时，应≤1.7us.cm-1

45℃～49℃时，应≤1.8us.cm-150℃～54℃时，应≤1.9us.cm-1

55℃～59℃时，应≤2.1us.cm-160℃～64℃时，应≤2.2us.cm-1

65℃～69℃时，应≤2.4us.cm-170℃～74℃时，应≤2.5us.cm-1

75℃～79℃时，应≤2.7us.cm-180℃～84℃时，应≤2.7us.cm-1

85℃～89℃时，应≤2.7us.cm-190℃～94℃时，

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