生物药剂与药物动力学复习题及参考答案.docx
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生物药剂与药物动力学复习题及参考答案
《生物药剂与药物动力学》课程复习资料
一、名词解释：
（请先翻译成中文再解释）
1.absorption：
2.enzymeinduction：
3.enterohepaticcycle：
4.meanresidencetime,MRT：
5.firstpasseffect：
6.apparentvolumeofdistribution：
7.enzymeinhibition：
8.bioequivalence：
9.loadingdose：
10.PPK：
11.AUC：
12.passivetransport：
13.cytochromeP450：
14.wash-outperiod：
15.facilitateddiffusion：
16.distribution：
17.membraneporetransport：
18.accumulation：
二、简答题：
1.药物转运机制主要有哪几种？
各有什么特点？
2.非线性药物动力学的特点是什么？
其形成原因是什么？
3.某药按生物药剂学分类属于IV型，请问可以采用什么手段提高生物利用度？
4.鼻粘膜给药有何特点？
举例说明在新制剂研发中的应用。
5.简述缓控释制剂体内评价的主要内容。
6.从影响药物吸收的剂型因素分析，可以通过什么手段增加难溶性药物的生物利用度？
7.注射药物过量后，为了加快药物从血液中的排除，可以采用什么手段？
8.TDM有何意义，哪些药物需要TDM？
9.从药物的经肾排泄机制分析药物过量后如何加快药物的排泄？
10.创新药物研究时，药物代谢研究包括哪些主要内容？
11.简述口腔黏膜给药的特点以及适用于该给药途径的制剂特点。
试举例说明其在临床上的应用。
12.决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是什么？
哪些组织摄取药物最快？
13.为什么药物与血浆蛋白结合后，会延长仅由肾小球滤过药物的肾清除率，但不影响通过肾小球滤过和肾小管主动分泌两种途径清除药物的肾清除率？
14.如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运？
15.何为生物药剂学中的剂型因素与生物因素？
16.简述载体媒介转运的分类及特点。
17.影响微粒给药系统体内分布的因素有哪些？
18.影响肾小球滤过的因素有哪些？
三、论述题：
1.什么是生药学药剂学分类系统？
分类的具体标准是什么，这种分类系统对药物制剂的研究有什么意义？
2.某药化学结构式如下，请用结构式画出该药可能的代谢途径。
3.某药药动学研究时其药-时曲线如下，请解释产生这种现象的原因。
4.某制剂口服给药，I期临床最大耐受剂量为1000mg，预计给药剂量为200mg，从前期研究数据预测人体内消除半衰期12小时，吸收达峰时间2小时。
请设计试验进行人体药物动力学研究。
（试验设计应包括药动学试验设计的基本要素：
试验设计方法、给药方案、采样方法、参数计算方法及要考察的主要药动学参数、研究报告中必须回答的主要问题）
5.某药口服给药后预测半衰期为8小时，由于特殊原因，无法采用血药浓度法进行药动学研究，请设计试验用尿药数据法研究药物消除速率常数（要求详细写出样品采集过程及计算过程）。
6.某创新药物为口服给药制剂，在I期临床试验完成了10mg~500mg的单次给药及多次给药耐受性试验，证明耐受良好。
从耐受性试验中相关药效学指标及药动学预实验结果（t1/2=12h）推测，II期临床的剂量范围为50~200mg/次，每天2次。
请设计完整的药动学试验。
要求设计的试验能够说明临床给药剂量范围内是否符合线性动力学过程，多次给药是否符合线性动力学过程。
（要求尽可能详细的写出试验设计、药动学参数计算过程、统计分析过程等）
四、计算题：
1.某药物静脉注射1g后，定时收集尿液，已知平均尿药排泄速度与中点时间的关系式为Lg（ΔXu/Δt）=-0.0300tc+0.500,已知该药属单室模型，分布容积30L，求该药的t1/2,ke,Clr,以及80h的累积尿药量。
2.给某患者静脉注射某药20mg，同时以20mg/h速度静脉滴注该药，问经过4h体内血药浓度为多少？
（已知V=50L,t1/2=40h）
3.已知单室模型药物普鲁卡因酰胺胶囊剂生物利用度为85％，t1/2为3.5h，V为2.0L/kg.体重为70kg患者，每次给药500mg，要维持最佳治疗浓度为4µg/ml,试求给药周期τ应几小时？
4.某制剂给药后血药浓度数据如下表：
t（h）
1
2
3
4
5
7
10
15
20
50
100
C（mg/L）
28
46
57
63
66
65
58
43
31
4
0.12
经DAS药动学软件拟合，该制剂药动学参数用一室模型拟合较为准确。
请问：
该制剂吸收是一级速率过程还是零级速率过程，并计算Ka值（只要求逐条写出计算过程）。
5.某药每12小时给药1次。
稳态谷浓度大于1mg/L时，则容易发生中毒。
采用重复一点法对某肝肾功能患者使用该药的给药剂量进行调整。
t1=10小时，给予试验剂量200mg时，C1=2.0mg/L，C2=2.5mg/L，设计该病人的给药剂量保证稳态谷浓度低于1mg/L。
（已知：
ln4=1.386，e-0.23=0.7945，e–1.386=0.2500）
6.某患者体重50kg，以每分钟20mg的速度滴注某药，问稳态浓度是多少？
滴注经历10小时的血药浓度是多少？
（已知t1/2为3.5h，V为2L/kg，假设该药以单室模型分布）。
参考答案
一、名词解释：
（请先翻译成中文再解释）
1.absorption：
吸收。
指药物从给药部位进入体循环的过程。
2.enzymeinduction：
酶诱导。
药物代谢被促进的现象。
3.enterohepaticcycle：
肠肝循环。
指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。
4.meanresidencetime,MRT：
平均滞留时间。
指给药剂量或药物消除掉63.2％所需的时间。
5.firstpasseffect：
首过效应。
药物进入体循环前发生生物转化、降解或失活的现象。
6.apparentvolumeofdistribution：
表观分布容积。
是指假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。
是用来描述药物在体内分布状况的重要参数。
7.enzymeinhibition：
酶抑制。
一些药物重复应用或与其他药物合并应用后，可促进酶的合成、抑制酶的降解或两种以上药物与代谢酶竞争结合，导致药物代谢发生变化，通常药物代谢被减慢的现象称为酶抑制作用。
8.bioequivalence：
生物等效性。
是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力学参数无统计学差异。
9.loadingdose：
负荷剂量。
在静脉滴注之初，血药浓度与稳态浓度的差距很大，因此在滴注开始时需要静注一个负荷剂量使血药浓度迅速达到或接近稳态浓度的95%或99%，继之以静脉滴注来维持该浓度。
10.PPK：
群体药物动力学。
即药物动力学的群体分析法，利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药动学的影响。
是将经典药物动力学基本原理和统计学方法相结合，用于研究药物体内过程群体规律的方法。
11.AUC：
血药浓度-时间曲线下面积。
是指以血药浓度-时间作图所得曲线下面积，是反映药物吸收量及生物利用度的重要参数。
12.passivetransport：
被动转运。
指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。
13.cytochromeP450：
细胞色素P450酶。
是微粒体中催化药物代谢的活性成分，由一系列同工酶组成。
根据其氨基酸序列、底物专一性和可诱导性，各种同工酶可被分为不同的家族，对于外源性物质代谢有重要意义的主要是CYP1、CYP2、CYP3三个族。
14.wash-outperiod：
洗脱期。
药物临床试验中不同给药周期之间应该有足够长的间隔时间以保证药物在体内清除完全，这段时间称为清洗期，也称为洗脱期。
洗脱期一般不小于药物的7倍半衰期，要求能保证受试药物在体内消除99%以上，通常为1周或2周。
15.facilitateddiffusion：
促进扩散。
又称易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度向低浓度侧扩散的过程。
16.distribution：
分布。
药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞，这种药物在血液和组织之间的转运过程，称为药物的分布。
17.membraneporetransport：
膜孔转运。
是被动转运的一种形式，水溶性小分子药物以及带负电的阴离子药物可以通过胃肠道上皮细胞膜上的微孔而被吸收。
18.accumulation：
蓄积。
药物到达作用部位后，除了与靶组织结合外，还能和一些与该药物药理作用基本无关的细胞内高分子物质、细胞颗粒、脂肪成分等产生非特异性结合，使之潴留于局部。
当长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。
二、简答题：
1.药物转运机制主要有哪几种？
各有什么特点？
答：
药物转运机制及特点如下：
转运机制
转运形式
载体
机体能量
膜变形
被动转运
单纯扩散
无（被动）
不需要
无
膜孔转运
无（被动）
不需要
无
载体媒介转运
促进扩散
有（主动）
不需要
无
主动转运
有（主动）
需要
无
膜动转运
胞饮作用
无（主动）
需要
有
吞噬作用
无（主动）
需要
有
2.非线性药物动力学的特点是什么？
其形成原因是什么？
答：
（1）血药浓度和AUC与剂量不成正比；
（2）药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的；（3）当剂量增加时，消除半衰期延长；（4）其他药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；（5）药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
形成的原因：
代谢酶及载体系统容量限制限定性因素导致体内药物代谢酶或载体的饱和过程有关，与代谢产物抑制和酶诱导等有关。
3.某药按生物药剂学分类属于IV型，请问可以采用什么手段提高生物利用度？
答：
（一）提高药物溶出速度，增加药物溶出的方法有：
1）增加药物的溶解度，如制成盐类、制成无定型药物、加入表面活性剂；2）增加药物的表面积，通常采用微粉化技术、固体分散技术等。
（二）加入口服吸收促进剂，促进药物跨细胞膜途径和细胞旁路途径吸收两种机制，使药物的吸收速度和吸收量增加。
4.鼻粘膜给药有何特点？
举例说明在新制剂研发中的应用。
答：
鼻腔粘膜吸收药物的特点：
（1）鼻粘膜内血管丰富，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收；
（2）可避开肝首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解；（3）吸收程度和速度有时可与静脉注射相当；（4）鼻腔内给药方便易行。
如：
口服给药个体差异大、生物利用度低的药物以及口服易被破坏或不吸收、只能注射给药的药物，可考虑鼻粘膜给药。
药物可制成溶液剂或滴入鼻腔，也可以气雾剂给药。
5.简述缓控释制剂体内评价的主要内容。
答：
（1）单剂量给药试验——比较受试者于空腹状态下单剂量服用缓控释制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度，并确认受试制剂的缓控释特征；此试验应提供各受试制剂与参比制剂的血药浓度－时间曲线，AUC0-∞、AUC0-t、Cmax、tmax和F值，并尽可能提供其他参数如平均滞留时间（MRT）等体现缓控释特征的指标。
（2）多次给药试验——比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况；此试验应提供各受试者受试制剂与参比制剂的血药浓度－时间曲线，各受试者达稳态后末次给药的血药浓度－时间曲线，Css（max）、Css（min）、tmax、AUC0-∞、AUC0-t、DF、F、MRT、t1/2等。
并尽可能提供其他参数如平均滞留时间（MRT）等体现缓控释特征的指标。
（3）由于缓控释制剂释放时间长，可能受食物影响大，必要时还应考虑食物对吸收的影响。
6.从影响药物吸收的剂型因素分析，可以通过什么手段增加难溶性药物的生物利用度？
答：
影响药物吸收的剂型因素主要包括：
固体制剂的崩解与溶出速度、药物剂型的影响、制剂处方的影响、制备工艺的影响。
增加难溶性药物生物利用度的手段有：
（1）提高药物溶出速度，包括制成盐类、制成无定型药物、制成包合物等。
（2）改变剂型，制成溶液剂、乳剂、混悬剂等液体制剂，其吸收速度比固体制剂要快。
（3）加入表面活性剂等可促进药物吸收的辅料。
（4）采用微粉化、固体分散技术增加药物的表面积。
7.注射药物过量后，为了加快药物从血液中的排除，可以采用什么手段？
答：
注射药物过量后，为了加快药物从血液中的排除，可以采用的手段有：
若所注射的药物具有肠肝循环可以口服活性炭或大孔树脂，阻断肠肝循环；服用调节尿液pH值的药物，加速药物的排泄；注射生理盐水，增加血流量并抑制水的重吸收，以加快药物经肾小球的滤过；喝大量水或服用利尿剂。
8.TDM有何意义，哪些药物需要TDM？
答：
TDM的意义：
（1）指导临床合理用药、提高治疗水平。
（2）确定药物合并用药的原则。
（3）药物过量中毒的诊断。
（4）作为临床辅助诊断的手段。
（5）作为医疗差错或事故的鉴定依据及评价患者用药依从性的手段。
以下情况需要进行TDM：
（1）治疗指数低的药物。
（2）具有非线性动力学特征的药物。
（3）肝、肾、心及胃肠功能损害。
（4）合并用药。
（5）治疗作用与毒性反应难以区分。
9.从药物的经肾排泄机制分析药物过量后如何加快药物的排泄？
答：
服用药物过量后，为了加快药物从血液中的排除（主要考虑经肾脏排泄途径），可以采用的手段有：
（1）服用调节尿液pH值的药物，加速药物的排泄；
（2）注射生理盐水，增加血流量并抑制水的重吸收，以加快药物经肾小球的滤过；（3）喝大量水或服用利尿剂以增加尿量，减少药物重吸收量，加速排泄。
10.创新药物研究时，药物代谢研究包括哪些主要内容？
答：
创新药物研究中，药物代谢研究的主要内容包括：
（1）药物的代谢途径及物质平衡研究。
（2）药物的酶催化机制研究。
（3）药物与酶的相互作用研究。
（4）药物的剂型因素及生理因素对药物代谢的影响。
11.简述口腔黏膜给药的特点以及适用于该给药途径的制剂特点。
试举例说明其在临床上的应用。
答：
口腔黏膜给药的特点：
（1）舌下黏膜渗透能力强，药物吸收迅速、起效快、持续时间长。
（2）避开了肝首过效应以及胃肠道的降解作用。
（3）给药方便。
（4）无痛无刺激，患者耐受性好。
适用于口腔黏膜给药的制剂的特点：
（1）脂溶性、分子型药物，或是水溶性、离子型的小分子药物。
（2）药物溶出速度必须快。
（3）药物剂量要小。
（4）药物作用强。
（5）制剂处方中常加入吸收促进剂。
例如：
硝酸甘油片为舌下含服片剂，用于冠心病心绞痛急性发作的治疗以及预防，舌下含服后起效迅速。
片剂规格为0.5mg/片，成人一次用0.25~0.5mg舌下含服即可。
12.决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是什么？
哪些组织摄取药物最快？
答：
决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素：
（1）组织器官的血液灌流速度。
（2）药物与组织器官的亲和力，亲和力又取决于药物结构、解离度、脂溶性、蛋白结合率。
通常血流丰富的组织摄取药物较快。
13.为什么药物与血浆蛋白结合后，会延长仅由肾小球滤过药物的肾清除率，但不影响通过肾小球滤过和肾小管主动分泌两种途径清除药物的肾清除率？
答：
由于只有游离型药物才能被肾小球滤过，因此药物与血浆蛋白结合后会降低药物的肾小球滤过率，对于仅由肾小球滤过的药物，其清除率必然延长。
若药物同时还存在肾小管主动分泌途径，该途径不受蛋白结合率的影响，当肾小球滤过减少时药物还可以通过肾小管主动分泌清除，因此其清除率基本不受影响。
14.如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运？
答：
通常大分子药物和微粒等容易通过淋巴管转运。
药剂学通常采用现代制剂技术，制备脂质体、微乳、微粒、纳米粒、复合乳剂等各种载药系统，以增加药物的淋巴转运。
15.何为生物药剂学中的剂型因素与生物因素？
答：
（1）剂型因素：
①药物的化学性质，如同一药物的不同盐、酯、络合物或前体药物，药物的化学稳定性。
②药物的物理性质，如pH值、游离状态、分子量大小、粒径大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率。
③药物的剂型及用药方法。
④制剂处方中所用辅料的性质与用量。
⑤处方中药物的配伍及相互作用。
⑥制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件。
（2）生物因素：
①种族差异，不同生物种类及不同人种的差异。
②性别差异。
③年龄差异，新生儿、婴儿、青壮年和老年人的生理功能的差异。
④生理和病理条件的差异，生理因素如妊娠，以及各种疾病引起的病理因素能引起药物体内过程的差异。
⑤遗传因素，药物代谢酶活性的个体差异。
16.简述载体媒介转运的分类及特点。
答：
（1）促进扩散：
需要载体，顺浓度梯度转运，不消耗能量，存在结构类似物的竞争和载体转运饱和。
（2）主动转运：
需要载体，逆浓度梯度转运，消耗能量，与细胞代谢有关，受代谢抑制剂影响，转运的速率与数量受载体量及活性的影响，存在结构类似物的竞争抑制，存在结构特异性和部位特异性。
17.影响微粒给药系统体内分布的因素有哪些？
答：
（1）细胞和微粒之间的相互作用，如内吞、吸附、融合、膜间作用等。
（2）微粒自身的理化性质，包括粒径、电荷、表面性质等。
（3）微粒的生物降解。
（4）机体的病理生理状况。
18.影响肾小球滤过的因素有哪些？
答：
（1）肾小球滤过膜的通透性和面积：
当通透性改变或面积减少时，可使滤过率下降、尿液的成分改变、尿量减少。
（2）肾小球有效滤过压的改变：
当肾小球毛细血管血压显著降低（如大失血）或囊内压升高（如输尿管结石）时，可使有效滤过压降低，滤过率下降，尿量减少。
如果血浆胶体渗透压降低（血浆蛋白明显减少或静脉注射大量生理盐水）时，则有效滤过压升高，滤过率增加。
（3）肾血流量：
肾血流量大，滤过增多；反之滤过减少。
（4）药物的血浆蛋白结合率：
结合率高的药物肾小球滤过率低。
三、论述题：
1.什么是生药学药剂学分类系统？
分类的具体标准是什么，这种分类系统对药物制剂的研究有什么意义？
答：
生物药剂学分类系统是根据药物的溶解度和渗透性将药物分为4类：
I类高溶解度、高渗透性；II类低溶解度、高渗透性；III类高溶解度、低渗透性；IV类低溶解度、低渗透性。
分类的具体标准：
（1）剂量值：
剂量除以溶解度的比，剂量是WHO推荐的最大剂量（mg）；
（2）溶解性：
高溶解性的药物是指在37摄氏度，pH在1-7.5的范围内，剂量/溶解度比值小于250ml的药物。
（3）渗透性：
高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90％以上的药物被吸收。
分类系统对药物制剂的研究的意义：
（1）根据BCS理论，对I型药物溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大，只要处方中无显著影响药物吸收的辅料，通常无生物利用度问题，易于制成口服制剂，延长药物在胃肠道内的滞留时间（胃肠道粘附剂），减少药物在胃肠道的代谢或降解（定位释药制剂，包衣，加入代谢酶抑制剂），可进一步提高生物利用度。
（2）对于II型药物低溶解度、高渗透性，可制成可溶性盐类，制成无定形药物，加入适量表面活性剂，增加药物的表面积（微粉化技术、固体分散技术），制成包合物，增加药物在胃肠道内的滞留时间等。
（3）对于III型药物高溶解度、低渗透性，生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过程，可改善药物的脂溶性来增加药物的吸收。
促进跨膜吸收的方法有：
制成微粒给药系统，增加其在胃肠道的滞留时间，制成前体药，改善药物脂溶性，增大跨膜能力，抑制药物肠壁代谢及外排转运，加入透膜吸收促进剂。
（4）IV类低溶解度、低渗透性，通常考虑静脉给药，但改善药物溶解度和（或）透膜性也能一定程度提高药物吸收。
2.某药化学结构式如下，请用结构式画出该药可能的代谢途径。
答：
labetalol可能的代谢途径如下：
3.某药药动学研究时其药-时曲线如下，请解释产生这种现象的原因。
答：
这是药物因肠肝循环引起药时曲线图出现双峰现象，可能原因受到酶解过程的影响、或受胆汁间歇性排泄的影响，图中双峰出现在饭后可能是由于饭后胆汁分泌较多，在肠道重吸收出现第二个浓度高峰。
4.某制剂口服给药，I期临床最大耐受剂量为1000mg，预计给药剂量为200mg，从前期研究数据预测人体内消除半衰期12小时，吸收达峰时间2小时。
请设计试验进行人体药物动力学研究。
（试验设计应包括药动学试验设计的基本要素：
试验设计方法、给药方案、采样方法、参数计算方法及要考察的主要药动学参数、研究报告中必须回答的主要问题）
答：
（1）试验设计方法：
①单次给药为自身对照、随机、单盲、3×3拉丁方交叉试验设计。
②多次给药试验为单一剂量的连续多次给药。
③食物对药物的影响试验采用自身对照、随机、单盲、2×2交叉试验设计。
（2）受试者选择：
体重指数在19～24以内的健康成年志愿者9~12例，男女各半，年龄18～40周岁，同批年龄不宜相差10周岁。
（3）给药方案：
①单次给药药动学：
受试者随机分为6组，每组男女各1人，在三个周期内分别给予低、中、高不同的剂量，剂量设计为100、200、300mg，洗脱期5~7天。
②多次给药药动学：
所有受试者的给药剂量均为每次200mg，每天给药1次，连续给药5~7天。
③食物对药物的影响：
受试者随机分为2组，每组男女各3人，给药剂量200mg，受试者在两个周期内分别在服用药物的同时禁食，或是进食高脂高蛋白的饮食。
（4）采样方法：
在药时曲线各时相及预计峰时间前后应有足够采样点。
一般在吸收相大约取2~3个点，Tmax附近至少取3个点，消除相取3~5个点。
采样时间持续到受试药原型药或其活性代谢产物的3个t1/2以上时间，或持续至血药浓度为Cmax的1/10以后，或AUC0-t/AUC0-∞大于80%。
对于长半衰期药物，应尽可能采样持续到比较完整的吸收过程。
根据本题，设计采血时间点如下：
0、0.5、1、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、10.0、12.0、14.0、24.0、36.0、48.0h。
若为多次给药，在采样之前还必须采集三次谷浓度样本，经测试达到稳态谷浓度后再开始采样。
（5）需考察的主要药动学参数及其计算方法（以单室模型计算）：
1）AUC0t用梯形面积法求算；
2）AUC0→=AUC0t+Ct/ke；
3）消除速率常数（ke）：
用最小二乘法求消除相线性回归的斜率b，Ke=-2.303×b；
4）初始浓度C0：
用最小二乘法求消除相线性回归的截距a，C0=lg-a；
5）半衰期：
t1/2=0.693/ke；
6）表观分布容积：
V=X0/C0；（X0为初始给药剂量）
7）总清除率：
CL=ke×V；
8）Tmax（达峰时间）和Cmax（峰浓度）采用实测值；
9）稳态最大血药浓度：
Cssmax=X0/V（1-e-kτ）；
10）稳态最小血药浓度：
Cssmin=X0e-kτ/V（1-e-kτ）；
11）平均稳态血药浓度：
Css=FX0/Vkτ；
12）波动度：
DF=（Cssmax-Cssmin）/Css；
13）蓄积因子：
R=1/（1-e-kτ）；
（6）研究报告中必须回答的
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