2盐酸洛美利嗪生产工艺规程.docx

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2盐酸洛美利嗪生产工艺规程

XXX药业有限公司现行文件

盐酸洛美利嗪工艺规程

文件编号：

SOP-01-301-0011

起草人：

职务：

起草日期：

年月日

审阅人：

职务：

审阅日期：

年月日

审核人：

职务：

审核日期：

年月日

批准人：

职务：

批准日期：

年月日

执行日期：

年月日

分发部门：

质量保证部2份；生产部2份；设备部1份

目录

一、产品概述

二、原材料、中间体和包材清单

三、化学反应方程式与生产流程图

四、工艺操作过程

五、中间体和半成品质量标准和检验方法

六、技术安全与防范措施

七、综合利用与三废处理

八、操作工时与生产周期

九、劳动组织和岗位定员

十、设备一览表及主要设备生产能力

十一、原辅材料、动力消耗定额和技术经济指标

十二、物料平衡

十三、附录

十四、附页

一、产品概述

1.产品名称及结构

1.1产品名称：

盐酸洛美利嗪

1.2英文名称：

Lomerizinehydrochloride

1.3化学名称：

1-[双（4-氟苯基）甲基]-4-（2，3，4-三甲氧苄基）哌嗪二盐酸盐

1.4化学结构式

1.5分子式：

C27H30F2N2O3·2HCl

1.6分子量：

541.47

1.7理化性质：

白色或类白色片。

1.8适应症：

偏头痛的预防性治疗。

2产品代码：

101477-54-7

3.外观：

本品为白色或类白色片。

4.稳定性：

本品质量稳定

5.贮藏：

遮光，密封贮存。

6.包装规格:

5公斤/包，25公斤/桶

7.熔点：

210-214℃

8.执行标准:

国家食品药品监督管理局标准（试行）YBH13062006

二、原辅料、中间体和包材清单

1.原辅料清单一览表

物料名称

编号

规格

标准编号

质量标准

备注

项目

指标

SOCL2

Y-01

工业

级

OA-301-00

性状

沸点

含量

无色或淡黄色发烟液体。

76°C

99.9%

NaOH

Y-02

试

剂

级

OA-301-01

性状

沸点

熔点

纯品是无色透明的晶体

1390℃

318.4℃

C6H6

Y-03

工业

级

OA-301-02

性状

沸点

含量

无色透明液体。

353.25K（80.1℃）

91.2％

2,3,4-三甲氧基苯甲醛

Y-04

工业

级

OA-301-03

性状

熔点

沸点

含量

该品为白色结晶。

38-40℃:

168-170℃

98%

HCOOH

Y-05

工业

级

OA-301-04

性状

沸点

熔点

含量

无色透明液体。

100.8℃

8.4℃

一级≥90.0%;

二级≥85.0%

乙酸乙酯

Y-06

工业级

OA-301-05

性状

沸点

熔点

含量

无色透明液体。

77℃

-83℃

99％

无水Na2SO4

Y-07

工

业

级

OA-301-06

性状

熔点

含量

白色均匀细颗粒或粉末。

884℃

99.3％

哌嗪

Y-08

工

业

级

OA-301-07

性状

熔点

含量

无色结晶

109.6

99.9%

乙醇

Y-09

工

业

级

OA-301-08

性状

熔点

沸点

含量

无色澄明液体

-114.3°C（158.8K）

78.4°C（351.6K）

75%的乙醇溶液用于医疗消毒

95%的酒精用于器械消毒

盐酸

B-01

试剂

OB-301-00

性状

沸点

含量

无色液体

108.6°C

38%

2.乙醇质量标准

项　　　目

法定标准

企业标准

性状

物理外观

本品应为无色澄明液体

本品应为无色澄明液体

相对密度

不大于0.8129

不大于0.8129

鉴别

应符合规定

应符合规定

检

查

酸度

应符合规定

应符合规定

水不溶性物质

应符合规定

应符合规定

杂醇油

应符合规定

应符合规定

甲醇

不得过0.20%

不得过0.20%

易氧化物

应符合规定

应符合规定

丙酮和异丙醇

不得过0.0008%

不得过0.0008%

戊醇或不挥发的易炭化物

应符合规定

应符合规定

不挥发物

不得过1mg

不得过1mg

3.纯化水质量标准

项目

法定标准

企业标准

性状

本品为无色的澄明液体；无臭，无味。

本品为无色的澄明液体；无臭，无味。

检

查

酸碱度

应符合规定

应符合规定

氯化物、硫酸

盐与钙盐

应符合规定

应符合规定

硝酸盐

不得过0.000006%

不得过0.000006%

亚硝酸盐

不得过0.000002%

不得过0.000002%

氨

不得过0.00003%

不得过0.00003%

二氧化碳

应符合规定

应符合规定

易氧化物

应符合规定

应符合规定

不挥物

不得过1mg

不得过1mg

重金属

不得过0.00003%

不得过0.00003%

微生物限度（细菌、霉菌和酵母菌总数）

不得过100个/毫升

不得过100个/毫升

三、化学反应方程式与生产流程图

1.化学反应方程式

主反应：

等

副反应：

SOCL2+H2O→SO2+HCL

DMF+H2O→O=CHOH+二甲基胺

等

2.生产工艺流程图

四、工艺操作过程

1.原辅料配比1-（二-4-氟苯基）甲基呱嗓：

2，3，4-三甲氧基苯甲醛：

甲酸：

盐酸=1：

1：

1.2：

2.6（摩尔比）

2.工艺过程描述：

（1）（二-4-氟苯基）氯甲烷的制备

取定量（二-4-氟苯基）甲醇，加入SOCL2适量，再加入适量DMF，在80℃下反应4小时，减压抽去SOCL2，得（二-4-氟苯基）氯甲烷，不需提纯，直接进行下步反应。

（2）1-（二-4-氟苯基）甲基呱嗓的制备

取上步反应的粗产品适量，加入一定量的TEBA，加入适量的20%NaOH，一定量的苯及规定量的哌嗪，于60℃反应5小时，分出苯层，用水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸去苯，用用乙醇重结晶，即得

（3）盐酸洛美利嗪的制备

取1-（二-4-氟苯基）甲基呱嗓适量，加入2，3，4-三甲氧基苯甲醛适量，充分搅拌混匀加热到100℃使混合物熔融，滴加甲酸适量，加毕，在100-120℃反应0.5小时，冷却到室温，加入乙酸乙酯溶解，用水洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂。

粗产品中加入适量无水乙醇，加入规定量的浓盐酸，搅拌，浓缩溶液至规定体积，冷却至室温后，在冰箱放置，过滤即得。

、

3.终点控制气相色谱法

4.重点工艺控制点

A：

温度1.（二-4-氟苯基）氯甲烷的制备中的80℃，因为SOCL2的沸点是78.8℃要使SOCL2汽化必须要把温度控制在80℃。

2.1-（二-4-氟苯基）甲基呱嗓的制备中的60℃，

3.盐酸洛美利嗪的合成中的100℃,要使2反应物熔融，而1-（二-4-氟苯基）甲基呱嗓的熔点为90℃，所以温度要控制在100℃。

B：

加甲酸的速度必须滴加，不宜过快。

5.注意事项

A：

温度1.重点工艺控制点1的温度过低会导致SOCL2无法汽化，使母液中杂质增加。

2.重点工艺控制点2的温度过高会导致产品熔化，降低收率。

3.重点工艺控制点3的温度过低会导致两个反应物不能充分接触，降低收率。

4.苯有毒应注意使用。

5.SOCL2有刺激性气味，使用时应注意厂房的通风。

6.注意SOCL2的回收，综合利用。

7.NaOH强碱性。

8.哌嗪具有腐蚀性，使用需注意保护。

9.防止跑冒滴漏。

10.停水，停电停止生产。

五、中间体和半成品质量标准和检验方法

中间产品名称

标准编号

检验方法编号

质量指标

含量检验方法

杂质限度

项目

指标

1—（二—4—氟苯基）甲基呱嗓

SOP-QA-309-00

SOP-QC-309-00

含量

〉99%

紫外分光

〈1%

盐酸洛美利嗪

SOP-QA-309-00

SOP-QC-309-00

含量

〉99%

紫外分光

〈1%

六、技术安全与防范措施

1.安全防护制度

防火防爆的预防

（一）开展防火教育，提高群众对防火意义的认识。

建立健全群众性义务消防组织和防火安全制度，开展经常性的防火安全检查，消除火险隐患，并根据生产氧气性质，配备适用和足够的消防器材。

（二）认真执行建筑防火设计规范。

厂房和库房必须符合防火等级要求。

厂房和库房之间应有安全距离，并设置消防用水和消防通道。

（三）合理布置生产工艺。

根据产品原材料火灾危险性质，安排、选用符合安全要求的设备和工艺流程。

性质不同又能相互作用的物品应分开存放。

具有火灾、爆炸危险的厂房，要采用局部通风或全面通风，降低易燃气体、蒸气、粉尘的浓度。

（四）易燃易爆物质的生产，应在密闭设备中进行。

对于特别危险的作业，可充装惰性气体或其它介质保护，隔绝空气。

对于与空气接触会燃烧的应采取特殊措施存放，例如，将金属钠存于煤油中，磷存于水中，二硫化碳用水封闭存放等。

（五）从技术上采取安全措施，消除火源。

例如，为消除静电，可向汽油内加入抗静电剂。

油库设施包括油罐、管道、卸油台、加油柱应进行可靠的接地，接地电阻不大于30欧；乙炔管道接地电阻不大于20欧。

往容器注入易燃液体时，注液管道要光滑、接地，管口要插到容器底部。

为防止雷击，在易燃易爆生产场所和库房安装避雷设施。

此外，设备管理符合防火防爆要求，厂房和库房地面采用不发火地面等。

安全防护：

见附件。

2.危险化学品防护

名称

（二—4—氟苯基）甲醇

危害性

有较强的毒性，对人体的神经系统和血液系统影响最大，它经消化道、呼吸道或皮肤摄入都会产生毒性反应，甲醇蒸气能损害人的呼吸道粘膜和视力。

防护措施

呼吸系统防护：

可能接触其粉尘时，应该佩带防毒口罩。

必要时佩带防毒面具。

眼睛防护：

戴化学安全防护眼镜。

防护服：

穿工作服（防腐材料制作）。

手防护：

戴橡皮手套。

其它：

工作后，淋浴更衣。

单独存放被毒物污染的衣服，洗后再用。

保持良好的卫生习惯。

急救与治疗

皮肤接触：

脱去污染的衣着，用流动清水冲洗15分钟。

若有灼伤，就医治疗。

眼睛接触：

立即提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗至少15分钟。

就医。

吸入：

脱离现场至空气新鲜处。

呼吸困难时给输氧。

呼吸停止时，立即进行人工呼吸。

就医。

食入：

误服者立即漱口，给饮牛奶或蛋清。

就医。

名称

（二—4—氟苯基）氯甲烷

危害性

本品有刺激和麻醉作用，严重损伤中枢神经系统，亦能损害肝、肾和睾丸。

防护措施

呼吸系统防护：

空气中浓度超标时，佩戴过滤式防毒面具（半面罩）。

紧急事态抢救或撤离时，必须佩戴正压自给式呼吸器。

眼睛防护：

戴化学安全防护眼镜。

身体防护：

穿透气型防毒服。

手防护：

戴防化学品手套。

其它：

工作现场禁止吸烟、进食和饮水。

工作毕，彻底清洗。

注意个人清洁卫生。

急救与治疗

皮肤接触：

若有冻伤，就医治疗。

吸入：

迅速脱离现场至空气新鲜处。

保持呼吸道通畅。

如呼吸困难，给输氧。

如呼吸停止，立即进行人工呼吸。

就医。

灭火方法：

切断气源。

若不能立即切断气源，则不允许熄灭正在燃烧的气体。

喷水冷却容器，可能的话将容器从火场移至空旷处。

灭火剂：

雾状水、泡沫、二氧化碳。

名称

SOCL2

危害性

健康危害:

吸入、口服或经皮吸收后对身体有害。

对眼睛、皮肤、粘膜和呼吸道有强烈的刺激作用，可引起灼伤。

吸入后可因喉、支气管的痉挛、水肿而致死。

防护措施

呼吸系统防护:

空气中浓度超标时，必须佩戴自吸过滤式防毒面具（全面罩）或隔离式呼吸器。

紧急事态抢救或撤离时，佩戴自给式呼吸器。

眼睛防护:

呼吸系统防护中已作防护。

防护服:

穿橡胶耐酸碱服。

手防护:

戴橡胶耐酸碱手套。

其它:

工作现场禁止吸烟、进食和饮水。

工作毕，淋浴更衣。

急救与治疗

皮肤接触:

立即脱去被污染的衣着，用大量流动清水冲洗，至少15分钟。

就医。

眼睛接触:

立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。

就医。

吸入:

迅速脱离现场至空气新鲜处。

保持呼吸道通畅。

如呼吸困难，给输氧。

如呼吸停止，立即进行人工呼吸。

就医。

食入:

误服者用水漱口，给饮牛奶或蛋清。

就医。

名称

DMF

危害性

（1）对眼、皮肤和呼吸道有刺激作用。

（2）侵入机体后，主要由肝内代谢，排泄较快，主要靶器官为肝脏，肾脏也有一定损害，属中等毒性。

防护措施

呼吸系统防护：

空气中浓度超标时，佩戴过滤式防毒面具（半面罩）。

眼睛防护：

戴化学安全防护眼镜。

身体防护：

穿化学防护服。

手防护：

戴橡胶手套。

其它：

工作现场严禁吸烟。

工作毕，淋浴更衣。

急救与治疗

予以补液、补充维生素B6和维生素C，予以阿托品1~2mg解痉,予雷尼替丁针0.2g制酸等治疗。

名称

苯

危害性

健康危害：

高浓度苯对中枢神经系统有麻醉作用，引起急性中毒；长期接触苯对造血系统有损害，引起慢性中毒。

防护措施

呼吸系统防护：

空气中浓度超标时，应该佩戴自吸过滤式防毒面罩（半面罩）。

紧急事态抢救或撤离时，应该佩戴空气呼吸器或氧气呼吸器。

眼睛防护：

戴化学安全防护眼镜。

身体防护：

穿防毒渗透工作服。

手防护：

戴橡胶手套。

其它：

工作现场禁止吸烟、进食和饮水。

工作毕，淋浴更衣。

实行就业前和定期的体检。

急救与治疗

皮肤接触：

脱去被污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。

眼睛接触：

提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。

就医。

吸入：

迅速脱离现场至空气新鲜处。

保持呼吸道通畅。

如呼吸困难，给输氧。

如呼吸停止，立即进行人工呼吸。

就医。

食入：

饮足量温水，催吐，就医。

名称

2,3,4-三甲氧基苯甲醛

危害性

 本品对水稍微危害，避免未稀释或大量的产品接触地下水、水道或污水系统。

若无政府许可，勿将材料排入周围环境。

对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用。

防护措施

穿戴合适的防护服装。

急救与治疗

万一接触眼睛，立即使用大量清水冲洗并送医诊治。

名称

甲酸

危害性

健康危害：

主要引起皮肤、粘膜有刺激症状。

其表现有结膜充血、鼻炎、支气管炎；皮肤接触可引起炎症和溃疡。

误服甲酸可至死（致死量约30克）。

除消化道症状外，常因急性肾功衰竭或呼吸功能衰竭而死亡。

防护措施

呼吸系统防护：

空气中浓度超标时，应该佩带防毒面具。

紧急事态抢救或逃生时，建议佩带自给式呼吸器。

眼睛防护：

戴化学安全防护眼镜。

防护服：

穿工作服（防腐材料制作）。

手防护：

戴橡皮手套。

急救与治疗

皮肤接触：

脱去污染的衣着，立即用水冲洗至少15分钟。

若有灼伤，就医治疗。

眼睛接触：

立即提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗至少15分钟。

就医。

吸入：

迅速脱离现场至空气新鲜处。

保持呼吸道通畅。

呼吸困难时给输氧。

给予2-4%碳酸氢钠溶液雾化吸入。

就医。

食入：

误服者立即漱口，给饮牛奶或蛋清。

立即就医。

名称

哌嗪

危害性

健康危害：

大量接触该品，吸入或经皮吸收，能引起虚弱、视力模糊、共济失调、震颤、癫痫样抽搐。

此外，该品能引起高铁血红蛋白血症，影响血液携氧能力，出现头痛、头晕、恶心、紫绀。

眼接触引起严重刺激和灼伤。

对皮肤有刺激性，可致灼伤。

慢性影响：

该品粉尘或液体，对皮肤和肺有致敏性，引起皮肤刺痒、皮疹和哮喘。

燃爆危险：

该品可燃，具腐蚀性、刺激性，

防护措施

有害燃烧产物：

一氧化碳、二氧化碳、氧化氮。

灭火方法：

消防人员须佩戴防毒面具、穿全身消防服，在上风向灭火。

灭火剂：

雾状水、泡沫、干粉、二氧化碳、砂土。

急救与治疗

皮肤接触：

立即脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗至少15分钟。

就医。

眼睛接触：

立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。

就医。

吸入：

迅速脱离现场至空气新鲜处。

保持呼吸道通畅。

如呼吸困难，给输氧。

如呼吸停止，立即进行人工呼吸。

就医。

食入：

饮足量温水，催吐。

就医。

名称

氢氧化钠

危害性

本品有强烈刺激和腐蚀性。

粉尘或烟雾刺激眼和呼吸道，腐蚀鼻中隔；皮肤和眼直接接触可引起灼伤；误服可造成消化道灼伤，粘膜糜烂、出血和休克。

防护措施

呼吸系统防护：

必要时佩带防毒口罩。

眼睛防护：

戴化学安全防护眼镜。

防护服：

穿工作服（防腐材料制作）。

手防护：

戴橡皮手套。

其它：

工作后，淋浴更衣。

注意个人清洁卫生。

急救与治疗

皮肤接触：

立即用水冲洗至少15分钟。

若有灼伤，就医治疗。

眼睛接触：

立即提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗至少15分钟。

或用3%硼酸溶液冲洗。

就医。

吸入：

迅速脱离现场至空气新鲜处。

必要时进行人工呼吸。

就医。

食入：

患者清醒时立即漱口，口服稀释的醋或柠檬汁，就医。

七、综合利用与三废处理

1.综合利用

名称

日产出量

含量

回收处理方法

回收率

SOCl2

1000Kg

〈60%

化学综合法

50~60%

苯

400Kg

〈70%

离子交换树脂处理法

70~80%

2.三废处理

名称

SOP编号

处理方法

SOCl2

SOP-QA-305-00

在塑料容器中加碎冰，然后慢慢把SOCl2倒入，然后用Na2CO3中和，废液倒入废液桶中。

苯

SOP-QA-305-00

离子交换树脂处理。

比如：

大孔吸附树脂。

氢氧化钠废液

SOP-QA-305-00

加入盐酸使其成盐或经浓缩结晶法处理

洗涤废水

SOP-QA-305-00

进行精制，经过废液处理后，通过国家废水排放标准排放

酸性废水

SOP-QA-305-00

浓度高时精制，低时经中和处理后排放

废弃的包装物

SOP-QA-305-00

按《标识性材料的退库与销毁管理规程》处理

八、操作工时与生产周期

1.操作工时

工段

工序

工时/min

（二—4—氟苯基）甲醇的制备

配料

20

升温

20

反应

240

减压抽滤

20

1—（二—4—氟苯基）甲基哌嗪的制备

配料

20

升温

20

反应

300

分层

20

水洗

30

干燥

30

蒸馏

20

重结晶

20

盐酸洛美利嗪的制备

配料

20

搅拌

50

升温

20

反应

30

冷却

30

水洗

30

干燥

20

蒸馏

10

搅拌浓缩

40

冷却

20

静置

50

2.生产周期

合计约18小时。

九、劳动组织和岗位定员

岗位

人员数量

工作制度

车间主任

1

白班

技术员

1

白班

统计员

1

白班

领料员

1

3班倒

班长

1

3班倒

操作工

6

3班倒

QA

1

白班

QC

1

白班

质量检验人员

1

白班

十、设备一览表及主要设备生产能力

设备编号

设备名称

规格型号、材质

数量

用途

装料系数

单批作业时间/h

001

溶解罐

内316L不锈钢，厚5mm，外304

1个

溶解

1

4

002

钛棒过滤器

0.5µm

2套

过滤

1

0.5

003

结晶罐

内316L不锈钢，厚5mm，外304，带搅拌

1个

结晶

1

1,5

004

高位槽

316L不锈钢

1个

配料

1

1

005

离心机

SS-800不锈钢

1台

甩滤

1

1

006

真空干燥器

FZG-15

1组

烘药

1

3

007

溶解罐

316L，不锈钢

200L带搅拌

1个

溶解

1

4

008

蒸馏釜

316L，不锈钢

1个

蒸馏

1

十一、原辅材料、动力消耗定额和技术经济指标

原料

理论定额（t）

额定定额（t）

（二—4—氟苯基）甲醇

0.92

0.92

SOCl2

0.56

0.56

TEBA

0.24

0.22

20%NaOH溶液

5.04

5.54

苯

3.64

4

哌嗪

0.31

0.34

乙醇

4.38

5.09

2,3,4-三甲氧基苯甲醛

0.38

0.44

甲酸

0.10

0.12

乙酸乙酯

5.00

5.82

浓盐酸

0.49

0.57

水

2.77

3.23

DMF

0.04

0.04

十二、物料平衡

投入物料名称

投入量

合计

物料平衡

平衡限度（70%

投入

（二—4—氟苯基）甲醇

a

a+b+c

Y=d/（a+b+c）×100%

SOCl2

b

DMF

c

产出

（二—4—氟苯基）氯甲烷

d

d

投入物料名称

投入量

合计

物料平衡

平衡限度（70%

投入

（二—4—氟苯基）氯甲烷

a

a+b+c+d+e+f+g+h

Y=（i+j）/（a+b+c+d+e+f+g+h）×100%

TEBA

b

20%NaOH溶液

c

苯

d

哌嗪

e

水

f

无水硫酸钠

g

乙醇

h

产出

苯

i

i+j

1—（二—4—氟苯基）甲基哌嗪

j

投入物料名称

投入量

合计

物料平衡

平衡限度（70%

投入

1—（二—4—氟苯基）甲基哌嗪

a

a+b+c+d+e+f+g+h

Y=（i+j）/（a+b+c+d+e+f+g+h）×100%

2,3,4-三甲氧基苯甲醛

b

甲酸

c

乙酸乙酯

d

水

e

无水硫酸钠

f

无水乙醇

g

浓盐酸

h

产出

洛美利嗪

i

i+j

盐酸洛美利嗪

j

十三、附录

计算公式：

Y=产出+损耗/投入量*100%90%≤Y≤100%

原料利用率：

=（产品产量+回收产品量+副产品量）/原料投入量*100%

转化率：

XA=反应消耗A组分的量/投入反应A组分的量*100%

收率：

Y=产物实际得量/按某一主要原料计算的理论产量*100%

安全防护：

A工作前：

1、穿好工作服

2、特殊区域内穿安全鞋

3、了解安全通道

4、如有疑问，询问主管

5、靠近转动的设备部件时必须将衣服的下摆折进裤子里

6、禁止戴首饰

7、将长头发扎进束入工作帽

B工作中：

1、遵守标识和告示

2、使用安全帽、耳塞、安全眼镜、手套等安全防护品

3、确保现场的安全措施

4、集中精神工作

5、遵循设备的操作程序

6、向主管反映不安全状态和行为

7、参与主管安排的安全检查

C工作后：

1、把工具放回合适的位置

2、按照清洁SOP清理机器

3、清理工作区

十四、附页

修订日期

修订内容

原编号

新编号

2012-5-1