药品生产质量管理规范麻醉药品精神药品和药品类易制毒化学品附录.docx

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药品生产质量管理规范麻醉药品精神药品和药品类易制毒化学品附录

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附件1

药品生产质量管理规范麻醉药品精神药品和

药品类易制毒化学品附录

（征求意见稿201805）

第一章范围

第一条（定义）本附录所指麻醉药品、精神药品和药品类易制毒化学品（以下统称特殊管理药品）是依据《麻醉药品和精神药品管理条例》《易制毒化学品管理条例》列入麻醉药品、精神药品以及药品类易制毒化学品品种目录的药品，包括罂粟浓缩物、吗啡碱和蒂巴因。

第二条（适用范围）特殊管理药品的人工合成、植物提取、制剂制备以及罂粟壳的生产应当符合本附录要求和国家相关规定。

第三条（扩展范围）以特殊管理药品为原料生产普通药品原料药和复方制剂的，其中特殊管理药品的采购、储存、生产管理、质量控制和不合格品销毁及特殊活性物质处理等环节的管理要求参照本附录执行。

第二章原则

第四条（基本原则）企业应当建立特殊管理药品安全管理体系。

依据风险管理原则，结合所生产特殊管理药品的特点和管理级别，采取适宜的人员、设施、程序和技术等综合措施，加强特殊管理药品的原料采购、生产管理、质量控制、储存、销售、运输、召回和不合格品销毁及特殊活性物质处理等全过程的安全管理，以防止特殊管理药品和特殊活性物质丢失或流入非法渠道。

第五条（基本要求）安全管理的基本要求：

（一）设置与特殊管理药品安全风险相适应的安全管理机构，配备足够的、有适当资质的安全管理人员，并明确规定安全管理机构和人员的职责；

（二）厂房、设施和设备应当符合特殊管理药品安全管理要求，能够最大限度地降低安全风险以及产品污染和交叉污染风险；

（三）建立与特殊管理药品安全风险相适应的安全管理制度，同时建立完整的文件体系，以保证风险防控措施和方法有效运行；

（四）定期回顾特殊管理药品安全管理数据，并评估预防纠正措施的有效性。

第三章机构与人员

第六条（企业法定代表人职责）企业法定代表人是特殊管理药品安全管理第一责任人。

企业法定代表人或者其授权的企业负责人负责建立特殊管理药品安全管理体系，层层落实责任制，以确保实现既定的安全管理目标。

第七条（安全管理机构设置和职责）企业应当设置与特殊管理药品安全风险相适应的安全管理机构。

安全管理机构应当负责组织和协调所有与特殊管理药品安全管理有关的活动，其主要职责包括：

（一）组织制订特殊管理药品安全管理文件，并指导、监督文件的执行；

（二）负责指导并监督特殊管理药品的原料采购、生产管理、质量控制、储存、销售、运输、召回和不合格品销毁及特殊活性物质处理等全过程的安全管理工作；

（三）负责对特殊管理药品供应商和购买方的合法性、购进特殊管理药品的合法性以及供应商销售人员、购买方采购人员的合法资格进行审核；

（四）对安全管理人员进行审核，签订安全管理责任书；

（五）组织开展特殊管理药品安全管理教育和培训；

（六）负责对承运单位运输特殊管理药品的资质和安全管理能力进行审查；

（七）负责管理监控系统和报警装置，定期组织检查，保证正常运行；

（八）负责指导设定计算机化系统安全管理功能，审核计算机化系统操作权限；

（九）负责对特殊管理药品安全管理数据进行回顾分析；

（十）负责特殊管理药品安全事件的调查、处理及报告；

（十一）组织实施特殊管理药品安全管理体系的自检和风险评估。

第八条（安全管理负责人设置、资质和主要职责）企业应当在高层管理人员中指定专人作为安全管理负责人。

安全管理负责人至少应当具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），至少有三年特殊管理药品安全管理经验，从事过药品生产或质量管理工作，接受过与所生产特殊管理药品相关的专业知识培训，熟悉特殊管理药品和禁毒有关法律法规及管理要求。

安全管理负责人主要职责包括：

（一）参与建立特殊管理药品安全管理体系，审核、批准涉及特殊管理药品安全管理的文件；

（二）确保特殊管理药品厂房、设施和设备的设计建造、使用维护符合安全管理要求；

（三）确保所有相关人员都经过特殊管理药品和禁毒有关法律法规及相关知识上岗前培训和继续教育培训，并根据实际需要调整培训内容；

（四）确保在产品放行前完成安全审核，每批已放行产品的生产、检验均符合本附录要求和国家相关规定；

（五）确保完成特殊管理药品安全管理数据回顾分析，对特殊管理药品安全事件及时开展调查和处理；

（六）定期组织本企业特殊管理药品安全管理体系自检，监督本附录执行情况。

第九条（安全管理有关机构人员配备要求）安全管理机构应当配备足够的、有适当资质的安全管理人员。

安全管理机构负责人可以由安全管理负责人兼任。

负责特殊管理药品的原料采购、生产管理、质量控制、储存、销售、运输、召回和不合格品销毁及特殊活性物质处理等的部门也应当有足够的、具备适当资质的人员承担安全管理职责。

第十条（安全管理人员和直接接触特殊管理药品人员资质要求）企业所有承担安全管理职责和直接接触特殊管理药品和特殊活性物质的人员应当是企业的全职人员，与所在企业有稳定的劳动雇佣关系，具有与所生产特殊管理药品相关的安全管理知识和专业知识，熟悉特殊管理药品和禁毒有关法律法规，并不得有违反特殊管理药品和禁毒有关法律法规及药物滥用的行为。

第十一条（安全管理人员和直接接触特殊管理药品人员职责）安全管理机构和其他相关部门负责人，应当承担本部门安全管理职责，确保各项安全管理文件得到严格执行。

企业所有承担安全管理职责和直接接触特殊管理药品、特殊活性物质的人员，应当按规定履行本岗位安全管理职责。

第十二条（人员档案）企业应当为所有承担安全管理职责和直接接触特殊管理药品、特殊活性物质的人员建立安全管理档案，每年应对档案内容进行复核。

人员安全管理档案至少应当包括以下内容：

（一）人员基本情况、固定住所和家庭详细地址、两种以上的通讯方式（电话、邮件等）及身份证复印件；

（二）与本企业签订的劳动雇佣合同；

（三）因健康原因长期使用特殊管理药品人员的主动报告或处理记录；

（四）特殊管理药品和禁毒有关法律法规及相关知识培训记录；

（五）未经审查或批准擅自进入特殊管理药品库房、生产车间等关键区域的处理记录；

（六）两年内没有违反特殊管理药品和禁毒有关法律法规的情况说明。

第十三条（培训要求）特殊管理药品安全管理培训应当符合以下要求：

（一）培训方案或计划应当由安全管理负责人审核或批准；

（二）培训内容应当与岗位的要求相适应，涵盖特殊管理药品和禁毒有关法律法规、与所生产特殊管理药品相关的安全管理知识和专业知识、禁毒知识。

直接接触特殊管理药品、特殊活性物质的人员还应当接受专门的职业健康防护知识培训；

（三）应当定期评估培训效果并保存培训记录。

第四章厂房设施与设备

第十四条（基本要求）特殊管理药品的生产厂房、仓库、质量控制实验室及其设施和设备，应当符合安全管理要求，能够最大限度地降低生产过程中产生污染、交叉污染的风险以及非受控的损耗，防止特殊管理药品和特殊活性物质丢失或流入非法渠道。

第十五条（共用生产设施和设备风险控制要求）生产特殊管理药品应当尽可能使用专用生产设施和设备；如采取适当的风险控制措施并经过必要的验证，可通过阶段性生产方式与其他药品共用生产设施和设备。

对共用生产设施和设备的可行性应当进行评估，并有相应的评估报告。

企业应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途，特殊管理药品安全管理风险，以及清洗后残留物对共线生产的其他特殊管理药品或普通药品质量可能产生的不利影响等因素，评估风险控制措施的有效性，确定共用生产设施和设备的可行性。

第十六条（安全防护要求）特殊管理药品生产过程中产尘大和具有较强活性的生产暴露工序，应当采用适当的设施、设备，确保生产操作区域符合环境控制要求，并有适宜的人员防护措施。

第十七条（储运设施设备配置和管理要求）企业应当根据特殊管理药品的特性和安全风险，采用适当的储存设施、设备和安全管理措施。

（一）属于特殊管理药品的原料和制剂,及其取样样品、留样样品、稳定性考察样品等应当在专库或专柜储存。

专库应当设有防盗设施并安装报警装置，有紧急照明系统，必要时内设永久照明系统。

专柜应当使用保险柜，如药品贮存条件要求使用冰箱等特殊设备的，应当有防盗措施。

专柜位置应当经过确认，确保置于监控之下。

专库或专柜的设置还应当符合国家有关要求。

（二）属于特殊管理药品的原料和中间产品，生产过程中需要在车间暂存的，应当设立专用暂存库（柜），并有适当的安全管理措施。

（三）特殊活性物质应当使用密闭容器储存，并有适当的安全管理措施。

（四）专库和专柜应当实行双人双锁管理，钥匙应当有领取记录，密码应当定期更新，相关管理要求应当有明确规定。

第十八条（安全监控设施设置要求）企业应当根据特殊管理药品安全风险配备相应的监控系统和报警装置，对涉及特殊管理药品的操作工序和转运环节实施监控：

（一）生产麻醉药品、第一类精神药品、药品类易制毒化学品以及使用麻醉药品、第一类精神药品生产普通药品的企业，应当配备监控系统和报警装置，并建有监控中心。

监控应当覆盖生产区四周、生产场地、特殊管理药品和特殊活性物质储存场所等区域。

关键生产岗位、仓库和样品储存场所内部及其出入口等关键区域不得有监控死角。

仓库应当安装自动报警装置并与所在地公安部门报警系统联网。

（二）生产第二类精神药品以及使用第二类精神药品、药品类易制毒化学品生产普通药品的企业，应当在关键生产岗位、仓库和样品储存场所内部及其出入口等关键区域安装监控，仓库还应当安装自动报警装置。

第十九条（安全监控设施管理要求）企业应当确保监控设施和报警装置能够正常运行。

依据不同监控点的安全风险等级对监控探头和报警装置进行分级管理，建立监控管理的操作规程，并有记录。

记录内容至少包括：

（一）监控探头和报警设施的编号及安装部位、检查起止时间、检查内容、检查人；

（二）监控探头和报警设施的维护、更新及确认情况；

（三）监控数据和记录的保存方式和时限。

第五章生产管理和质量控制

第二十条（基本要求）企业应当按照国家相关规定，制定生产计划并安排生产。

生产过程中应当对属于特殊管理药品的原料、中间产品、待包装产品和成品及其特殊活性物质进行严格管理。

按需发料，并尽可能缩短上述物料和产品在不同生产工序间的等待时间。

剩余原料应当及时退回仓库，成品应当及时入库。

需要在车间暂存的，应当按规定存于专库（柜）中并严格管理。

生产结束后，特殊管理药品和特殊活性物质均不得在车间暂存。

第二十一条（操作过程监管）必须同时两人以上方可进入特殊管理药品或特殊活性物质直接暴露的操作区域，不允许一人单独上岗操作。

称量、投料等关键工序以及生产工序交接应当由安全管理人员独立进行复核，并有复核记录。

第二十二条（物料平衡检查要求）企业应当基于特殊管理药品的生产工艺和管理风险，合理设定最终产量限度，不同工序所得产量限度，以及待包装产品、印刷包装材料的物料平衡限度，并明确计算方法。

每批产品应当检查产量和物料平衡，确保符合设定的限度。

如有差异，应当进行调查，确认无潜在的质量和安全风险后，方可放行。

第二十三条（批记录管理要求）企业应当建立能反应安全管理和质量管理要求的批记录。

批记录应当包括不同生产工序实际产量和物料平衡的详细记录，以及物料平衡检查情况、偏差调查和采取的预防和纠正措施等。

第二十四条（检验用样品的管理）企业应当建立特殊管理药品的取样、留样、退样管理制度，配备安全管理人员负责样品（包括留样、稳定性考察样品、标准品和对照品）管理工作。

样品管理应当符合以下要求：

（一）检验部门要严格履行领取登记手续，按需取样，精确称重计数，做好记录，并由检验部门和被取样部门双方签字。

（二）检验部门应当及时检验，一般要求在取样或领取样品的当日完成检验。

当天不能完成检验或者检验完成后有剩余样品的，应当退回。

退回的样品要称重计数，并登记退回的数量，由交接双方签字。

（三）检验结果超标或检验失误需要再次检验，应当经质量管理负责人和安全管理负责人共同批准，并有相应记录。

重新取样或领取样品应当在专用账册中记录，并注明理由。

（四）建立样品管理专用账册，专用账册记录内容至少应当包括：

样品名称、规格、数量、来源，取样日期（标准品或对照品购进日期）、检验用数量及领用日期、退回的样品数量及退回日期、交接双方签字等。

第二十五条（清洁验证）应当综合考虑特殊管理药品的药理毒理研究数据，明确特殊管理药品残留限度可接受标准，并对清洁方法进行验证，证实其清洁效果。

第二十六条（溶剂回收管理）企业应当对回收使用特殊管理药品生产所用溶剂对产品质量和安全产生的影响进行评估。

一般情况下，回收溶剂不得用于其他产品的生产。

经评估可以回收使用的，企业应当建立回收溶剂质量标准，制定溶剂回收和使用管理规程。

溶剂回收和使用应当有记录。

第六章采购、储存与销售

第二十七条（供应商审计）以特殊管理药品为原料生产药品的企业，应当建立特殊管理药品供应商评估和批准操作规程，明确规定供应商的资质、选择的原则、评估方式和标准、批准和撤销的程序。

企业应当对特殊管理药品供应商进行评估，对其质量体系和安全管理体系进行现场审计，并建立质量档案。

档案内容至少应当包括：

（一）供应商的合法资质证明文件；

（二）特殊管理药品生产或者进口的批准证明文件，未实施批准文号管理的其他特殊管理药品及特殊活性物质合法来源的证明文件；

（三）供应商法定代表人、企业负责人、销售人员及其联系方式，销售人员身份证明及法定代表人委托书；

（四）相关印章、随货同行单（票）样式；

（五）供应商开户户名、开户银行及账号；

（六）与供应商签订的质量保证协议，明确双方在特殊管理药品采购、销售和运输环节的质量责任和安全管理责任；

（七）《药品生产质量管理规范》要求的其他文件和记录。

第二十八条（采购管理）企业采购特殊管理药品用于药品生产，应当按照药品监督管理部门批准的需用计划，向具备资质的供应商购买。

企业应当建立特殊管理药品的接收操作规程。

核实运输方式是否符合要求，是否按照国家有关规定取得运输或邮寄证明等行政许可证件，检查包装的完整性和密封性，并对照随货同行单（票）和采购记录核对特殊管理药品品种、数量，做到票、账、货相符。

第二十九条（储存管理）企业应当建立特殊管理药品或特殊活性物质储存管理规程，配备安全管理人员负责储存安全管理工作。

出入库应当由交接双方当场检查验收，并由安全管理人员独立进行复核，建立专用账册，做到账物相符。

专用账册记录内容至少应当包括：

特殊管理药品或特殊活性物质名称、批号、规格、数量、出入库日期、来源去向、交接双方和安全管理人员签字等。

第三十条（购买方审核）企业应当建立特殊管理药品购买方资格审核操作规程，明确规定购买方的资质、选择的原则、评估方式和标准、批准和撤销程序。

企业应当对特殊管理药品购买方资格进行审核，对其安全管理体系进行评估，必要时进行实地考察，并建立购买方资质档案。

档案内容至少应当包括：

（一）购买方的合法资质证明文件；

（二）购买方法定代表人、企业负责人、采购人员、收货人员及其联系方式，采购人员和收货人员的身份证明及法定代表人委托书；

（三）对购买方及其采购人员、收货人员合法资格进行核实的记录和凭证；

（四）相关印章、收货人员签字样式；

（五）购买方开户户名、开户银行及账号；

（六）与购买方签订的质量保证协议，明确双方在特殊管理药品采购、销售和运输环节的质量责任和安全管理责任。

第三十一条（销售管理）企业在每次销售时，至少应当核实以下内容：

（一）确定购买方及其采购人员已经审核；

（二）审核、留存购买合同或协议；

（三）对实行购买许可管理的，应当核查购用证明（或需用计划），依照规定在批准的计划内销售；

（四）首次销售、采购人员变更、购买数量异常增长等情形，企业应当采取适当的方式对购买方采购活动进行核实，保证特殊管理药品销售流向真实、合法。

第三十二条（发运管理）企业销售特殊管理药品不得由本企业或购买方负责采购和销售的个人自行提货，可以由本企业或购买方的物流部门负责运输，也可以由第三方承运特殊管理药品。

发运活动应当符合以下要求：

（一）确保特殊管理药品送达购买方许可证核定的仓库地址。

交货双方应当现场核对，确保特殊管理药品准确交付；

（二）由第三方承运特殊管理药品的，应当对承运单位运输条件以及质量和安全管理体系进行评估，签订运输协议，明确运输质量责任和安全管理要求；

（三）建立特殊管理药品发运记录，记录内容至少应当包括：

药品信息（生产企业、品名、规格、批号、数量）、客户信息（名称、地址、联系方式）、承运单位、运输方式（包括航班号、车次或车牌号等）、发货日期、交货日期、购买方盖章或收货人员签字的送达回执等。

第三十三条（采购、销售和发运管理）企业应当建立特殊管理药品采购、销售和发运管理规程，指定专人开具购销票据，并采用计算机化系统对供应商、购买方和供应商销售人员、购买方采购人员，以及药品采购、销售和发运进行管理，严格规定计算机化系统操作权限，相关数据的录入、修改、保存等操作应当符合授权范围和管理规程的要求，保证数据真实、准确和可追溯。

第七章退回、召回与销毁

第三十四条（退回和召回管理）企业应当制定特殊管理药品退回和召回操作规程，经原销售渠道退回或召回特殊管理药品，并采取适当的安全管理措施，防止特殊管理药品丢失或流入非法渠道。

第三十五条（不合格品和废弃物处理）企业应当对不合格的特殊管理药品（包括因质量原因退回或召回的产品）以及废弃特殊活性物质实行严格管理。

不合格的特殊管理药品，经安全管理负责人审核批准后，向所在地县级以上药品监督管理部门提出申请并在其监督下销毁。

废弃特殊活性物质，经安全管理负责人审核批准后，按照国家有关规定及时处理或销毁。

处理或销毁应当有记录并可追溯。

处理或销毁方法的可行性应当进行确认，避免流入非法渠道或造成污染。

第八章数据管理

第三十六条（数据管理基本要求）数据管理是特殊管理药品安全管理体系的一部分，企业应当采取适当的管理措施确保数据准确并可追溯。

第三十七条（数据的收集和记录）企业对特殊管理药品的原料采购、生产管理、质量控制、储存、销售、运输、召回和不合格品销毁及特殊活性物质处理等过程和结果应当予以记录，并尽可能采用计算机化系统记录、存储或处理数据。

麻醉药品、精神药品批记录和专用账册保存至药品有效期后至少5年，药品类易制毒化学品批记录和专用账册保存至药品有效期后至少2年，特殊活性物质专用账册保存至少2年。

第三十八条（计算机化系统管理要求）计算机化系统代替人工操作时，应当确保不增加特殊管理药品安全管理风险，并根据风险评估结果设置计算机化系统的审计追踪功能，用于记录对数据和系统所进行的操作，还应当采取适当的安全保障措施确保数据的安全。

第三十九条（安全管理数据回顾分析）企业应当建立特殊管理药品安全管理数据回顾分析操作规程，每年对特殊管理药品的原料采购、生产管理、质量控制、储存、销售、运输、召回和不合格品销毁及特殊活性物质处理等全过程的安全管理数据进行回顾分析，并应当有报告。

企业至少应当对下列情形进行回顾分析：

（一）安全管理人员资质审核及变更情况，特别是违反特殊管理药品和禁毒有关法律法规以及药物滥用情况；

（二）特殊管理药品厂房、设施和设备，特别是监控探头和报警装置维护、更新及确认情况；

（三）监控发现问题或报警的处理情况；

（四）特殊管理药品和特殊活性物质的产量和物料平衡偏离设定限度的调查情况；

（五）特殊管理药品安全事件的调查情况，及其所采取的控制措施和预防措施的有效性评估情况。

第四十条（追溯管理要求）企业应当建立特殊管理药品追溯制度，并按照特殊管理药品法律法规要求及时报告特殊管理药品原料药和制剂的采购、生产、销售、库存的数量和流向。

第九章安全保卫

第四十一条（安全检查制度）企业应当建立安全检查制度，对出入特殊管理药品相关生产区、仓储区和质量控制区的人员、物品和车辆进行管理，并有记录。

外来人员和车辆出入应当事先取得安全管理机构的书面批准。

第四十二条（应急管理）企业应当制定特殊管理药品安全事件处置预案。

发现特殊管理药品或特殊活性物质被盗、被抢、丢失或者其他流入非法渠道的情形，企业应当立即开展调查并采取必要的控制措施，同时按照国家有关规定报告当地药品监督管理部门和公安机关。

第十章术语

第四十三条（术语解释）下列术语含义是：

特殊活性物质

指生产或检验过程中使用或产生的列入麻醉药品、精神药品以及药品类易制毒化学品品种目录的特殊管理药品之外的物质，以及含有上述物质或特殊管理药品的残渣残液等。